RecQ-геликаза
| Синдром Блума | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | БЛМ | ||
| ген NCBI | 641 | ||
| HGNC | 1058 | ||
| МОЙ БОГ | 604610 | ||
| RefSeq | НМ_000057 | ||
| ЮниПрот | P54132 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 15 [1] | ||
| |||
| Белок-подобный RecQ 4 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | РЕККЛ4 | ||
| ген NCBI | 9401 | ||
| HGNC | 9949 | ||
| МОЙ БОГ | 603780 | ||
| RefSeq | НМ_004260 | ||
| ЮниПрот | О94761 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 8 q24.3 | ||
| |||
| Белок-подобный RecQ 5 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | РЕККЛ5 | ||
| ген NCBI | 9400 | ||
| HGNC | 9950 | ||
| МОЙ БОГ | 603781 | ||
| RefSeq | НМ_004259 | ||
| ЮниПрот | О94762 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 17 q25 | ||
| |||
| RMI1, нестабильность генома, опосредованная RecQ 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | РМИ1 | ||
| Альт. символы | C9orf76 | ||
| ген NCBI | 80010 | ||
| HGNC | 25764 | ||
| МОЙ БОГ | 610404 | ||
| RefSeq | НМ_024945 | ||
| ЮниПрот | Q9H9A7 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 9 q22.1 | ||
| |||
| синдром Вернера | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | WRN | ||
| ген NCBI | 7486 | ||
| HGNC | 12791 | ||
| МОЙ БОГ | 604611 | ||
| RefSeq | НМ_000553 | ||
| ЮниПрот | Q14191 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 8 р. | ||
| |||
Геликаза RecQ — это семейство геликаз ферментов , первоначально обнаруженных в Escherichia coli. [ 1 ] Было доказано, что это важно для поддержания генома. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Они функционируют, катализируя реакцию АТФ + H 2 O → АДФ + Ф и, таким образом, управляя раскручиванием парной ДНК и перемещением в направлении от 3’ к 5’. Эти ферменты также могут запускать реакцию NTP + H 2 O → NDP + P, приводящую к раскручиванию ДНК или РНК .
Функция
[ редактировать ]У прокариот RecQ необходим для рекомбинации плазмид и восстановления ДНК под действием УФ-света, свободных радикалов и алкилирующих агентов. Этот белок также может обратить вспять повреждения, вызванные ошибками репликации. У эукариот репликация не протекает нормально в отсутствие белков RecQ, которые также участвуют в старении, молчании, рекомбинации и репарации ДНК.
Структура
[ редактировать ]Члены семейства RecQ имеют три области консервативной белковой последовательности, называемые:
- N-концевой – Хеликаза
- средний – RecQ-консервативный (RecQ-Ct) и
- С-концевой – С-концевые домены геликазы и РНКазы-D (HRDC).
Удаление N-концевых остатков (домены Helicase и RecQ-Ct) ухудшает активность как геликазы, так и АТФазы, но не влияет на связывающую способность RecQ, подразумевая, что N-конец действует как каталитический конец. Укорочение С-конца (домен HRDC) ставит под угрозу связывающую способность RecQ, но не каталитическую функцию. Важность RecQ для клеточных функций иллюстрируется заболеваниями человека, которые приводят к нестабильности генома и предрасположенности к раку.
Клиническое значение
[ редактировать ]Существует как минимум пять человеческих генов RecQ; а мутации в трех человеческих генах RecQ участвуют в наследственных заболеваниях человека: гене WRN при синдроме Вернера (WS), BLM гене при синдроме Блума (BS) и RECQL4 при синдроме Ротмунда-Томсона . [ 5 ] Эти синдромы характеризуются преждевременным старением и могут привести к таким заболеваниям, как рак 2 типа , диабет , остеопороз и атеросклероз , которые обычно встречаются в пожилом возрасте. Эти заболевания связаны с высокой частотой хромосомных аномалий, включая разрывы хромосом, сложные перестройки, делеции и транслокации, сайт-специфические мутации и, в частности, обмены сестринских хроматид (чаще встречаются при СБ), которые, как полагают, вызваны высоким уровнем соматических нарушений. рекомбинация.
Механизм
[ редактировать ]Правильная функция хеликаз RecQ требует специфического взаимодействия с топоизомеразой III (Топ-3). Топ-3 изменяет топологический статус ДНК путем связывания и расщепления одноцепочечной ДНК и пропускания одноцепочечного или двухцепочечного сегмента ДНК через временный разрыв и, наконец, повторного лигирования разрыва. Взаимодействие RecQ-хеликазы с топоизомеразой III в N-концевой области участвует в подавлении спонтанной и индуцированной повреждением рекомбинации, а отсутствие этого взаимодействия приводит к летальному или очень тяжелому фенотипу. Сложившаяся картина ясно показывает, что хеликазы RecQ совместно с Top 3 участвуют в поддержании стабильности и целостности генома, контролируя события рекомбинации и восстанавливая повреждения ДНК в G2-фазе клеточного цикла. Важность RecQ для целостности генома иллюстрируется заболеваниями, возникающими вследствие мутаций или нарушений в геликазах RecQ; поэтому крайне важно, чтобы RecQ присутствовал и функционировал для обеспечения надлежащего роста и развития человека.
WRN-геликаза
[ редактировать ]синдрома Вернера АТФ-зависимая хеликаза (WRN-хеликаза) необычна среди геликаз семейства ДНК RecQ, поскольку обладает дополнительной экзонуклеазной активностью. WRN взаимодействует с ДНК-PKcs и белковым комплексом Ku . Это наблюдение в сочетании с данными о том, что клетки с дефицитом WRN производят обширные делеции в местах соединения негомологичных концов ДНК, предполагает роль белка WRN в процессе репарации ДНК негомологичного соединения концов (NHEJ). [ 6 ] WRN также физически взаимодействует с основным фактором NHEJ X4L4 ( комплекс XRCC4 - ДНК-лигаза 4 ). [ 7 ] X4L4 стимулирует активность экзонуклеазы WRN, что, вероятно, облегчает процессинг концов ДНК перед окончательным лигированием с помощью X4L4. [ 7 ]
WRN также, по-видимому, играет роль в разрешении промежуточных структур рекомбинации во время гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) двухцепочечных разрывов ДНК. [ 6 ]
WRN участвует в комплексе с белками RAD51 , RAD54, RAD54B и ATR межцепочечной в выполнении стадии рекомбинации во время восстановления поперечных связей ДНК . [ 8 ]
Были представлены доказательства того, что WRN играет прямую роль в восстановлении метилированием вызванных повреждений ДНК, . Этот процесс, вероятно, включает в себя геликазную и экзонуклеазную активности WRN, которые действуют вместе с ДНК-полимеразой бета при эксцизионной репарации длинных участков основания . [ 9 ]
Было обнаружено, что WRN играет особую роль в предотвращении или восстановлении повреждений ДНК, вызванных хроническим окислительным стрессом , особенно в медленно реплицирующихся клетках. [ 10 ] Это открытие предполагает, что WRN может играть важную роль в борьбе с окислительными повреждениями ДНК, которые лежат в основе нормального старения. [ 10 ] (см. теорию старения, связанную с повреждением ДНК ).
BLM-геликаза
[ редактировать ]Клетки людей с синдромом Блума чувствительны к агентам, повреждающим ДНК, таким как УФ и метилметансульфонат. [ 11 ] что указывает на недостаточную способность репарации ДНК .
Почкующиеся дрожжи Saccharomyces cerevisiae кодируют ортолог белка синдрома Блума (BLM), который обозначается Sgs1 (малый супрессор роста 1). Sgs1(BLM) представляет собой хеликазу, которая участвует в гомологичной рекомбинационной репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Геликаза Sgs1(BLM), по-видимому, является центральным регулятором большинства событий рекомбинации, которые происходят во время S. cerevisiae мейоза . [ 12 ] Во время нормального мейоза Sgs1(BLM) отвечает за направление рекомбинации в сторону попеременного образования либо ранних некроссоверных молекул, либо молекул соединения Холлидея , причем последние впоследствии расщепляются как кроссоверы . [ 12 ]
У растения Arabidopsis thaliana гомологи хеликазы Sgs1(BLM) действуют как основные барьеры для образования мейотического кроссовера. [ 13 ] Считается, что эти хеликазы смещают вторгающуюся цепь, обеспечивая ее отжиг с другим 3'-выступающим концом двухцепочечного разрыва, что приводит к образованию некроссоверного рекомбинанта посредством процесса, называемого синтез-зависимым отжигом цепи (SDSA) (см. статью в Википедии « Генетическая рекомбинация »). Подсчитано, что только около 5% двухцепочечных разрывов восстанавливаются путем кроссоверной рекомбинации. Секела-Арно и др. [ 13 ] предположил, что число кроссинговеров ограничено из-за долгосрочных издержек кроссинговерной рекомбинации, то есть разрушения благоприятных генетических комбинаций аллелей, созданных в результате прошлого естественного отбора .
Хеликаза RECQL4
[ редактировать ]У людей люди с синдромом Ротмунда-Томсона и носителями RECQL4 зародышевой линии мутации имеют несколько клинических признаков ускоренного старения . Эти особенности включают атрофические изменения кожи и пигментации, алопецию , остеопению , катаракту и повышенную заболеваемость раком . [ 14 ] Мыши с мутацией RECQL4 также демонстрируют признаки ускоренного старения. [ 15 ]
RECQL4 играет решающую роль в резекции концов ДНК , которая является начальным шагом, необходимым для зависимой от гомологичной рекомбинации (HR) репарации двухцепочечных разрывов. [ 16 ] Когда RECQL4 истощается, HR-опосредованная репарация и резекция 5'-конца значительно снижаются in vivo . RECQL4 также, по-видимому, необходим для других форм репарации ДНК , включая негомологическое соединение концов , репарацию с вырезанием нуклеотидов и репарацию с вырезанием оснований . [ 14 ] Связь недостаточной репарации ДНК, опосредованной RECQL4, с ускоренным старением согласуется с теорией старения, связанной с повреждением ДНК .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бернштейн Д.А., Кек Дж.Л. (июнь 2003 г.). «Картирование доменов RecQ Escherichia coli определяет роль консервативных N- и C-концевых областей в семействе RecQ» . Нуклеиновые кислоты Рез . 31 (11): 2778–85. дои : 10.1093/нар/gkg376 . ПМК 156711 . ПМИД 12771204 .
- ^ Кобб Дж. А., Бьергбек Л., Гассер С. М. (октябрь 2002 г.). «Геликазы RecQ: в основе генетической стабильности» . ФЭБС Летт . 529 (1): 43–8. дои : 10.1016/S0014-5793(02)03269-6 . ПМИД 12354611 . S2CID 19451131 .
- ^ Канеко Х., Фукао Т., Кондо Н. (2004). «Функция семейства генов геликаз RecQ (особенно BLM) в рекомбинации и соединении ДНК». Адв. Биофиз . 38 : 45–64. дои : 10.1016/S0065-227X(04)80061-3 . ПМИД 15493327 .
- ^ Оуян К.Дж., Ву Л.Л., Эллис Н.А. (2008). «Гомологичная рекомбинация и поддержание целостности генома: рак и старение через призму геликаз RecQ человека». Мех. Стареющий Дев . 129 (7–8): 425–40. дои : 10.1016/j.mad.2008.03.003 . ПМИД 18430459 . S2CID 6804631 .
- ^ Ханада К., Хиксон ID (сентябрь 2007 г.). «Молекулярная генетика нарушений геликазы RecQ» . Клетка. Мол. Наука о жизни . 64 (17): 2306–22. дои : 10.1007/s00018-007-7121-z . ПМЦ 11136437 . ПМИД 17571213 . S2CID 29287970 .
- ^ Перейти обратно: а б Томпсон Л.Х., Шильд Д. (2002). «Рекомбинационная репарация ДНК и болезни человека» . Мутат. Рез . 509 (1–2): 49–78. дои : 10.1016/s0027-5107(02)00224-5 . ПМИД 12427531 .
- ^ Перейти обратно: а б Кусумото Р., Давут Л., Маркетти С., Ван Ли Дж., Виндигни А., Рамсден Д., Бор В.А. (2008). «Белок Вернера взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV при конечном процессинге» . Биохимия . 47 (28): 7548–56. дои : 10.1021/bi702325t . ПМК 2572716 . ПМИД 18558713 .
- ^ Оттерлей М., Брюхейм П., Ан Б., Буссен В., Кармакар П., Бэйнтон К., Бор В.А. (2006). «Белок синдрома Вернера участвует в комплексе с RAD51, RAD54, RAD54B и ATR в ответ на остановку репликации, вызванную ICL» . Дж. Клеточная наука . 119 (Часть 24): 5137–46. дои : 10.1242/jcs.03291 . ПМИД 17118963 .
- ^ Харриган Дж.А., Уилсон Д.М., Прасад Р., Опреско П.Л., Бек Г., Мэй А., Уилсон Ш., Бор В.А. (2006). «Белок синдрома Вернера участвует в эксцизионном восстановлении оснований и взаимодействует с бета-полимеразой ДНК» . Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (2): 745–54. дои : 10.1093/nar/gkj475 . ПМЦ 1356534 . ПМИД 16449207 .
- ^ Перейти обратно: а б Секели А.М., Блейхерт Ф., Нюманн А., Ван Комен С., Манасанч Э., Бен Наср А., Ханаан А., Вайсман С.М. (2005). «Белок Вернера защищает непролиферирующие клетки от окислительного повреждения ДНК» . Мол. Клетка. Биол . 25 (23): 10492–506. дои : 10.1128/MCB.25.23.10492-10506.2005 . ПМК 1291253 . ПМИД 16287861 .
- ^ Итак С., Адачи Н., Либер М.Р., Кояма Х. (2004). «Генетические взаимодействия между BLM и ДНК-лигазой IV в клетках человека» . Ж. Биол. Хим . 279 (53): 55433–42. дои : 10.1074/jbc.M409827200 . ПМИД 15509577 .
- ^ Перейти обратно: а б Де Муйт А., Джессоп Л., Колар Э., Сурираджан А., Чен Дж., Даяни Ю., Лихтен М. (2012). «Ортолог геликазы BLM Sgs1 является центральным регулятором промежуточного метаболизма мейотической рекомбинации» . Мол. Клетка . 46 (1): 43–53. doi : 10.1016/j.molcel.2012.02.020 . ПМЦ 3328772 . ПМИД 22500736 .
- ^ Перейти обратно: а б Сегела-Арно М., Крисмани В., Архиепископ С., Мазель Дж., Фрогер Н., Шойнар С., Лемхемди А., Макейн Н., Ван Лин Дж., Геварт К., Де Джагер Г., Челышева Л., Мерсье Р. (2015). «Множественные механизмы ограничивают мейотические кроссоверы: TOP3α и два гомолога BLM противодействуют кроссинговерам параллельно с FANCM» . Учеб. Натл. акад. наук. США 112 (15): 4713–8. Бибкод : 2015PNAS..112.4713S . дои : 10.1073/pnas.1423107112 . ПМК 4403193 . ПМИД 25825745 .
- ^ Перейти обратно: а б Лу Л, Джин В, Ван ЛЛ (2017). «Старение при синдроме Ротмунда-Томсона и связанных с ним генетических нарушениях RECQL4». Старение Рез. Преподобный . 33 : 30–35. дои : 10.1016/J.arr.2016.06.002 . ПМИД 27287744 . S2CID 28321025 .
- ^ Лу Х, Фанг Э.Ф., Сикора П., Куликович Т., Чжан Ю., Беккер К.Г., Крото Д.Л., Бор В.А. (2014). «Старение, вызванное дисфункцией RECQL4, способствует проявлениям синдрома Ротмунда-Томсона у мышей» . Смерть клетки Дис . 5 (5): e1226. дои : 10.1038/cddis.2014.168 . ПМК 4047874 . ПМИД 24832598 .
- ^ Лу Х, Шаманна Р.А., Кейзерс Г., Ананд Р., Расмуссен Л.Дж., Цейка П., Крото Д.Л., Бор В.А. (2016). «RECQL4 способствует резекции концов ДНК при восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК» . Представитель ячейки . 16 (1): 161–73. дои : 10.1016/j.celrep.2016.05.079 . ПМК 5576896 . ПМИД 27320928 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Скубо С., Бьергбек Л., Андерсен А.Х. (2005). «Нестабильность генома как причина старения и рака: последствия геликаз RecQ». Преобразование сигнала . 5 (3): 142–151. дои : 10.1002/sita.200400052 .
- Лаурсен Л.В., Бьергбек Л., Мюррей Дж.М., Андерсен А.Х. (2003). «Геликазы RecQ и топоизомераза III при раке и старении». Биогеронтология . 4 (5): 275–87. дои : 10.1023/А:1026218513772 . ПМИД 14618025 . S2CID 6242136 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Геликазы RecQ. Архивировано 2 ноября 2004 г. в Wayback Machine , представлено в UNC . лаборатории Секельски
- Ген BLM кодирует геликазу RecQ , описание гена
