✖


Jump to content

Ингибитор ренина

(Перенаправлено с ингибиторов ренина )
Ингибитор ренина
Класс препарата
Алискирен
Алискирен , [1] первый ингибитор ренина, поступивший на рынок
Идентификаторы классов
Использовать Гипертония
код АТС C09XA
Биологическая цель Ренин
Клинические данные
Drugs.com Классы наркотиков
Юридический статус
В Викиданных

Ингибиторы ренина — фармацевтические препараты, ингибирующие активность ренина , ответственного за гидролиз ангиотензиногена до ангиотензина I. [2] [3] [4] что, в свою очередь, снижает образование ангиотензина II , который способствует повышению кровяного давления . [5] [6]

Ингибитору ренина часто предшествует прямой ингибитор ренина , называемый прямым ингибитором ренина , чтобы отличить его механизм от других препаратов, влияющих на систему ренин-ангиотензин-альдостерон , таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и антагонисты рецепторов альдостерона . [6]

Эти препараты ингибируют первый и лимитирующий этап ренин -ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а именно превращение ангиотензиногена в ангиотензин I. Это приводит к полному отсутствию ангиотензина II на том основании, что ренин только ингибирует этот этап, в отличие от ангиотензинпревращающего фермента, который также участвует в других биохимических реакциях. С 1970-х годов ученые пытались разработать мощные ингибиторы с приемлемой биодоступностью при пероральном приеме . [7] [8] Процесс был трудным и занял около трёх десятилетий. Первое и второе поколения столкнулись с такими проблемами, как плохая биодоступность и недостаточная эффективность. Наконец, было обнаружено третье поколение. Эти соединения были непептидными ингибиторами ренина, имели приемлемую биодоступность при пероральном приеме и были достаточно эффективными для клинического применения. Первым препаратом этого класса был алискирен , получивший одобрение на продажу в 2007 году. [7] По состоянию на июнь 2020 г. , это единственный ингибитор ренина на рынке.

История

[ редактировать ]

В 1896 году финский физиолог Роберт Тигерстедт и шведский врач Пер Бергман провели эксперимент на почках и системе кровообращения кроликов. Они заметили, что кровяное давление у кроликов повышалось, когда экстракты почек вводили им в яремные вены . [9] [10] Они также обнаружили, что это вещество, отвечающее за повышенное кровяное давление, вырабатывается в коре почек и назвали его ренином . [10] Хотя этот эксперимент заложил основу для будущих исследований пути РААС, он мало повлиял на научное сообщество того времени. [9] [11] В 1934 году, когда Голдблатт опубликовал свою работу по ишемии почек , ренин снова оказался в центре внимания. Однако важность ренина в патогенезе не сердечно-сосудистых заболеваний была полностью понята до 1970-х годов, а 20 лет спустя первые ингибиторы ренина прошли клинические испытания . [7]

Пепстатин , описанный в 1972 году, был первым синтетическим ингибитором ренина, но плохие фармакокинетические свойства не позволили ему войти в исследования in vivo . [8] [12] Ингибиторы ренина первого поколения, такие как Н-142, представляли собой пептидные аналоги ангиотензиногена . [13] Однако эти ингибиторы также имели ограниченные лекарственные свойства. [7] [12] Надежды на прорыв появились в 1982 году, когда началась разработка ингибиторов ренина второго поколения. [7] Это поколение состояло из пептидоподобных соединений, таких как ремикирен , эналькирен и заникирен. [11] Они обладали скорее лекарственными, а не субстратными свойствами, и в 1990 году они прошли клинические испытания. Второе поколение имело свои ограничения и так и не завершило клинические испытания. [7]

Алискирен, единственный ингибитор ренина, прошедший III фазу клинических испытаний, структурно не связан с пептидами, что делает его ингибитором ренина третьего поколения. [7] [14] Первое клиническое исследование было проведено в 2000 году на здоровых добровольцах. [15] одобрили алискирен В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейское агентство по лекарственным средствам в качестве средства для лечения гипертонии . [7] Систематический обзор, проведенный Кокрейновской группой по гипертонии, показал, что максимальная рекомендуемая доза алискирена вызывает заметное снижение артериального давления по сравнению с плацебо. [16]

Хронология: Открытие и разработка ингибиторов ренина

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

[ редактировать ]
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и возможные этапы ее блокировки

Ренин -ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ключевую роль в патологии сердечно -сосудистых заболеваний , артериальной гипертензии , диабетической болезни почек и сердечной недостаточности . [17] В нормальных условиях стимуляция РААС происходит в ответ на угрозы, нарушающие стабильность артериального давления , такие как гипотония , кровопотеря и чрезмерная потеря натрия и воды. Артериальное давление зависит от общего периферического сопротивления и сердечного выброса .

Высокоселективная аспарагиновая протеаза ренин секретируется из юкстагломерулярного аппарата , который является единственным источником активного ренина. [18] хотя его предшественник, проренин , может секретироваться другими тканями , такими как слюнные железы, мозг, сердце и кровеносные сосуды. [18] [19] [20] Ренин — это циркулирующий фермент , который действует на циркулирующий пептид ангиотензиноген. [21] Ренин расщепляет пептид по связи Leu10–Val11, и эта реакция является определяющей стадией РААС. [22] Это приводит к образованию ангиотензина I (Ang I), который представляет собой декапептид . Ang I расщепляется ( ангиотензинпревращающим ферментом АПФ) до активного октапептида ангиотензина II (Ang II), который является основным эффектором РААС. [21] Ang II стимулирует задержку натрия в почках; способствует секреции альдостерона ; вызывает вазоконстрикцию и повышает симпатической нервной системы . активность [20] [23] Ang II также обеспечивает отрицательную обратную связь с системой, ингибируя высвобождение ренина юкстагломерулярным аппаратом. [23] Ang II взаимодействует по крайней мере с двумя классами рецепторов Ang II , AT1 и AT2 . [20] Этот механизм, который действует от ренина через Анг II и к альдостерону, а также отрицательная обратная связь, которую Анг II оказывает на секрецию ренина, известен как РААС. [23] Конечным эффектом является повышение артериального давления, которое в нормальной физиологии необходимо для поддержания гомеостаза .

Предполагается, что эссенциальная гипертензия, гетерогенное заболевание, долгосрочными последствиями которого могут быть повреждения органов-мишеней , может, по крайней мере, в некоторых случаях, включать гиперактивность этой системы, которой пытаются противостоять несколько типов лекарств. [21] ренина Концентрация в плазме крови имеет тенденцию быть выше у молодых людей с гипертонией, когда вазоконстрикция может быть основной причиной высокого артериального давления. И наоборот, уровень ренина ниже у пожилых людей или у людей афроамериканского или африканского карибского происхождения, когда задержка соли может в большей степени способствовать повышению артериального давления. [21] Однако роль уровня ренина в плазме в этиологии и лечении гипертонии оспаривается. [24]

Механизм действия

[ редактировать ]

Ингибиторы ренина связываются с активным центром ренина и ингибируют связывание ренина с ангиотензиногеном, что является определяющим этапом каскада РААС. [21] Следовательно, ингибиторы ренина предотвращают образование Ang I и Ang II. Ингибиторы ренина также могут предотвращать образование Ang-(1-7), Ang-(1-9) и Ang-(1-5). [25] хотя неизвестно, имеет ли это клиническое значение. Ренин высокоселективен в отношении своего единственного природного субстрата , которым является ангиотензиноген, и случаи нежелательных побочных эффектов при приеме ингибиторов ренина нечасты. [26] и аналогичны антагонистам рецепторов ангиотензина II . [27] Ang II также действует в РААС как отрицательная обратная связь, подавляя дальнейшее высвобождение ренина. Снижение уровня Ang II или блокада рецепторов ангиотензина подавляет петлю обратной связи и приводит к повышению концентрации ренина в плазме (PRC) и активности ренина в плазме (PRA). Это может быть проблематичным при терапии ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II , поскольку увеличение PRA может частично преодолеть фармакологическое ингибирование каскада РААС. Поскольку ингибиторы ренина напрямую влияют на активность ренина, снижение PRA, несмотря на увеличение PRC (из-за потери отрицательной обратной связи), может быть клинически выгодным. [28]

Открытие и разработка лекарств

[ редактировать ]

Пепстатин – первый ингибитор ренина

[ редактировать ]

Пепстатин был первым синтетическим ингибитором ренина. Он имеет микробное происхождение и представляет собой N-ацил-пентапептид, точнее: изовалерил-L-валил-L-валил-статил-L-аланил-статин. [8] [29] Было обнаружено, что пепстатин является мощным конкурентным ингибитором большинства аспарагиновых протеаз, но слабым ингибитором ренина. [30] Первоначально считалось, что он эффективен при лечении двенадцатиперстной кишки язв , и прошел клинические испытания, но безуспешно. [31] [32] Считается, что статин , аминокислота , отвечает за ингибирующую активность пепстатина, поскольку он имитирует тетраэдрическое переходное состояние пептидного катализа . [33] Из-за гидрофобных свойств статина пепстатин очень плохо растворяется в физиологических средах. [34] Поскольку он имел низкую активность и плохую растворимость, он не участвовал in vivo в исследованиях .

Первое поколение: аналоги пептидов

[ редактировать ]
Н-142 [ нужны разъяснения ]

Это поколение состоит из двух групп соединений, представляющих собой пептидные аналоги просегмента ренина. [35] или пептидные аналоги аминоконцевой части субстрата ангиотензиногена. [13] [36] [37] Препараты последней группы оказались эффективными в ингибировании активности ренина и снижении артериального давления как у животных, так и у людей. [38] К сожалению, их пришлось вводить парентерально из-за плохой биодоступности. Также оказалось, что они имеют короткую продолжительность действия, низкую эффективность и неадекватную способность снижать кровяное давление. Ни один из этих препаратов не прошел клинических исследований. [28]

Второе поколение: пептидные миметики

[ редактировать ]
Ремикирен — ингибитор ренина второго поколения.

Соединения этого поколения были более мощными, более стабильными и имели более длительную продолжительность действия. Один из них, CGP2928 , пептидомиметик , был первым ингибитором ренина, эффективным при пероральном приеме. Протестировано на игрунках , оно оказалось активным только в высоких дозах. [12] Разработка новых препаратов второго поколения продолжала улучшать фармакокинетические свойства. Затем были открыты Ремикирен, эналкарен и занкирен. Это были пептидомиметические ингибиторы с улучшенной структурой, которая делала их более специфичными, мощными и стабильными. К сожалению, клиническая разработка была прекращена, поскольку препараты имели плохую биодоступность при пероральном приеме (плохо всасывались и быстро метаболизировались), а активность, снижающая артериальное давление, все еще оставалась низкой. [7] [22] [28]

Третье поколение: непептиды

[ редактировать ]
Алискирен – ингибитор ренина третьего поколения.

Алискирен , перорально активный непептидный ингибитор ренина, был первым препаратом своего класса на рынке. Применяется для лечения артериальной гипертензии в виде монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными средствами. [7] [39] Ключом к открытию алискирена стали методы кристаллографии и молекулярного моделирования . Теперь найдено решение проблемы, которая препятствовала разработке ингибиторов ренина предыдущих поколений. Известно, что непептидные вещества способны решить проблемы плохих фармакокинетических свойств и низкой специфичности. Это привело к созданию небольших молекул, непептидных ингибиторов, которые были очень мощными и специфичными в отношении ренина человека. [22] [40]

Однако из-за своей химической структуры даже ингибиторы ренина третьего поколения трудно резорбируются организмом человека, и их пероральная биодоступность часто составляет менее 2%.

Взаимосвязь связывания и структурной активности ингибиторов ренина

[ редактировать ]

Молекула ренина представляет собой моноспецифический фермент, принадлежащий к семейству аспарагиновых протеаз. [41] Его структура сложна и состоит из двух гомологичных долей, которые складываются преимущественно в конформацию β-листа . [22] Между двумя долями, глубоко внутри фермента, находится активный центр , и его каталитическая активность обусловлена ​​двумя остатками аспарагиновой кислоты (Asp32 и Asp 215, по одному от каждой доли в молекуле ренина). [42] Гибкий лоскут из аминокислот, образованный в β-шпильке, закрывает активный сайт, закрывая расщелину. [43] Молекула ренина содержит как гидрофобные, так и гидрофильные аминокислоты. Гидрофильные, как правило, располагаются снаружи молекулы, тогда как гидрофобные, как правило, находятся внутри и образуют активный центр, большую гидрофобную полость. [44] который может вместить лиганд по крайней мере с семью остатками. Основная связь между лигандом и ферментом осуществляется посредством водородной связи . Остатки названы в соответствии с их местами в лиганде, остатки, ближайшие к сайту расщепления, называются P1 и P1', и они связываются с карманами S1 и S1' соответственно. Имеется четыре S-кармана и три S'-кармана (таблица 1). Карманы чередуются по обе стороны основной цепи лиганда. Это чередование влияет на ориентацию карманов, в результате чего карманы S3 и S1 располагаются вместе, а карман S2 находится рядом с карманами S4 и S1'. [43] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что близко расположенные карманы S1 и S3 сливаются, образуя просторный суперкарман. [45] Лиганды, которые заполняют суперкарман, обладают большей активностью, чем те, которые этого не делают, и их активность увеличивается в 200 раз. Эти лиганды могут быть разнообразными по структуре и образовывать ван-дер-ваальсовые связи с поверхностью суперкармана. [11] От кармана S3 тянется участок связывания, отличный от ренина, S3. сп подкарман. [41] S3 сп подкарман может вмещать как гидрофобные, так и полярные остатки, карман вмещает три молекулы воды, но имеет также липофильную природу. S3 сп Подкарман не является конформационно гибким, поэтому остатки, занимающие карман, должны обладать определенными характеристиками. Они не могут быть стерически требовательными и должны иметь достаточно большое количество вращающихся связей и быть способными соединяться с помощью водородных связей. Карман S2 большой, двудольный и гидрофобный, но может вмещать как гидрофобные, так и полярные лиганды. Это разнообразие возможных полярностей дает остатку P2 возможность варьировать его соединение с ферментом. S3-S1 и S3 сп субкарманы были основной целью разработки лекарств, но недавние открытия указали на другие интересные места. Было доказано, что взаимодействие с карманами на сайте S' имеет решающее значение для аффинности , особенно с S1' и S2', а тесты in vitro показали, что взаимодействие с областью лоскута может быть важным для аффинности. [11]

Переплетные карманы, с которыми соединяется алискирен.
Характеристики каждого кармана и важность каждого остатка в лиганде для связывания.
Карман Характеристики [11] Дочерний сайт Важность для связывания [11] [46]
С4 гидрофобный П4 Относительно важен для связывания
S3 гидрофобный П3 Очень важно для связывания
S3 сп В равной степени гидрофобный/-фильный Боковая цепь P3 Значительно повышает аффинность связывания
С2 Большой и гидрофобный П2 Важно для привязки
С1 Большой и гидрофобный П1 ЧТО
S1' В первую очередь гидрофобный Р1' Критично для плотного связывания
S2' Полярный Р2' Критично для плотного связывания
S3' ЧТО Р3' Структура и присутствие не так важны

Взаимодействие с обеими аспарагиновыми кислотами в активном центре приводит к более высокому сродству. Более высокое сродство также приводит к занятию более активных карманов сайта. Однако некоторые карманы способствуют сближению больше, чем другие. Гидрофобное взаимодействие с S3 сп subpocket, S1 и S3 способствуют более высокой эффективности и сродству. [47] Наличие большого ароматического остатка в P3 увеличивает ингибирующую активность. [48] Оккупация S3 сп subpocket может увеличить эффективность в 50 раз и приводит к плотному связыванию. [11]

Пример связывания с ингибитором ренина: Алискирен является пептидоподобным ингибитором ренина и, в отличие от большинства, достаточно гидрофильен. Он блокирует каталитическую функцию фермента, занимая карманы от S3 до S2', за исключением кармана S2. Алискирен также связывается с S3. сп подкармане и поскольку этот карман отличен от ренина, алискирен не ингибирует другие аспарагиновые протеазы, такие как катепсин D и пепсин . [46] Боковая цепь алискирена связывает S3. сп в идеале подкарман, что приводит к его качеству как ингибитора ренина человека. [11] Гидроксильная группа алискирена образует водородную связь с обоими атомами кислорода Asp 32. Аминная группа образует водородную связь с карбоновой кислоты группой Gly 217 и атомом кислорода Asp32. Метоксигруппа Tyr ароматического кольца заполняет карман S3 и, возможно, может образовывать водородную связь с вторичной аминогруппой 14. Амидная группа образует водородную связь с вторичной аминогруппой Ser 76. [47] Карманы S1 и S1' заняты двумя пропильными группами в положениях P1 и P1'. [45] Концевой амид в положении P2' закрепляет амидный хвост в активном центре, образуя водородную связь с Arg 74 в кармане S2'. [49]

Текущий статус

[ редактировать ]

Алискирен эффективен для снижения артериального давления, [7] [28] но по состоянию на 20 апреля 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение о возможных рисках при использовании алискирена или лекарств от артериального давления, содержащих алискирен, с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) у пациентов с диабетом или почечной недостаточностью. . Они посоветовали не использовать такие комбинации препаратов у пациентов с диабетом из-за риска нарушения функции почек, гипотонии и гиперкалиемии , а также не следует использовать алискирен с БРА или ингибиторами АПФ у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (т. е. где скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 60 мл/мин). Тем не менее, они также рекомендуют пациентам не прекращать прием алискирена без консультации с медицинским работником. [50]

Алискирен в сочетании с гидрохлоротиазидом был одобрен FDA в 2008 году под торговым названием Tekturna HCT. [51] [52]

В 2007 году компании Actelion/Merck и Speedel объявили, что проводят клинические исследования следующего поколения ингибиторов ренина. Ведущее соединение от Actelion/Merck вступило во II фазу испытаний. Одно соединение от Speedel, SPP635, завершило фазу IIa. Результаты показали, что он безопасен и хорошо переносится в течение четырехнедельного периода, а также снижает артериальное давление на 9,8–17,9 мм рт. ст. В 2008 году SPP635 продолжал разработку II фазы лечения гипертонии у пациентов с диабетом . Еще больше ингибиторов ренина от Speedel проходят клинические испытания. Два из них, SPP1148 и SPP676, вступили в фазу I. Остальные находятся на доклинических стадиях — соединение SPP1234 и соединения серии SPP800. [51]

Следующее поколение ингибиторов ренина продемонстрировало потенциальные улучшения по сравнению с предыдущими поколениями: биодоступность у людей увеличилась до 30%, и они лучше распределяются в тканях . [51] [ ненадежный источник ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Градман А.Х., Шмидер Р.Э., Линс Р.Л., Нуссбергер Дж., Чианг Й., Бедигян, член парламента (март 2005 г.). «Алискирен, новый пероральный эффективный ингибитор ренина, обеспечивает дозозависимую антигипертензивную эффективность и плацебо-подобную переносимость у пациентов с артериальной гипертензией» . Тираж . 111 (8): 1012–8. doi : 10.1161/01.CIR.0000156466.02908.ED . ПМИД   15723979 .
  2. ^ «Ингибиторы ренина» . CV Фармакология . Проверено 22 июля 2020 г.
  3. ^ Накано, Стефани Дж.; Эверитт, Мелани Д. (2018). «Нейрогормональная ось и натрийуретические пептиды при сердечной недостаточности». Сердечная недостаточность у детей и молодых людей . Эльзевир. стр. 75–86. дои : 10.1016/b978-0-12-802393-8.00006-5 . ISBN  978-0-12-802393-8 .
  4. ^ «Система ренин-ангиотензин-альдостерон» . Научите меня физиологии . 28 апреля 2020 г. Проверено 22 июля 2020 г.
  5. ^ Нуссбергер, Юрг (2005). «Ингибиторы ренина». Гипертония . Эльзевир. стр. 754–764. дои : 10.1016/b978-0-7216-0258-5.50162-9 . ISBN  978-0-7216-0258-5 .
  6. ^ Перейти обратно: а б Ламберс Хирспинк, Хиддо Дж.; Фиоретто, Паола; де Зеув, Дик (2014). «Патогенез, патофизиология и лечение диабетической нефропатии». Учебник Национального фонда почек по заболеваниям почек . Эльзевир. стр. 222–234. дои : 10.1016/b978-1-4557-4617-0.00025-x . ISBN  978-1-4557-4617-0 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Дженсен, К.; Герольд, П.; Бруннер, HR (2008). «Алискирен: первый ингибитор ренина для клинического лечения». Nature Reviews Открытие лекарств . 7 (5): 399–410. дои : 10.1038/nrd2550 . ПМИД   18340340 . S2CID   19633316 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с Гросс, Ф.; Лазар, Дж.; Орт, Х. (1972). «Ингибирование реакции ренин-ангиотензиноген пепстатином». Наука . 175 (22): 656. Бибкод : 1972Sci...175..656G . дои : 10.1126/science.175.4022.656 . ПМИД   4109853 . S2CID   8348522 .
  9. ^ Перейти обратно: а б Феррарио, СМ; Айер, С.Н. (1998). «ангиотензин-(1-7): биоактивный фрагмент ренин-ангиотензиновой системы». Регуляторные пептиды . 78 (1–3): 13–18. дои : 10.1016/s0167-0115(98)00134-7 . ПМИД   9879742 . S2CID   739207 .
  10. ^ Перейти обратно: а б Филлипс, Мичиган; Шмидт-Отт, К.М. (1999). «Открытие ренина 100 лет назад». Новости физиологических наук . 14 (6): 271–274. doi : 10.1152/физиологияонлайн.1999.14.6.271 . ПМИД   11390864 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Уэбб, РЛ; Ширинг, Н.; Седрани, Р.; Майбаум, младший (2010). «Прямые ингибиторы ренина как новый метод лечения гипертонии». Журнал медицинской химии . 53 (21): 7490–7520. дои : 10.1021/jm901885s . ПМИД   20731374 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с Вуд, Дж. М.; Гулати, Н.; Форджарини, П.; Фюрер, В.; Хофбауэр, КГ (1985). «Эффекты специфического и длительного действия ингибитора ренина у мартышек» . Гипертония . 7 (5): 797–803. дои : 10.1161/01.hyp.7.5.797 . ПМИД   3928488 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Селке, М.; Леки, Б.; Халлетт, А.; Джонс, DM; Суэйрас, Дж.; Атраш, Б.; Левер, А.Ф. (1982). «Новые мощные ингибиторы ренина человека». Природа . 299 (5883): 555–557. Бибкод : 1982Natur.299..555S . дои : 10.1038/299555a0 . ПМИД   6750410 . S2CID   4306900 .
  14. ^ Сигалл, Л.; Чович, А.; Голдсмит, DJA (2007). «Прямые ингибиторы ренина: рассвет новой эры или просто вариация на тему?» . Нефрология Диализная трансплантация . 22 (9): 2435–2439. дои : 10.1093/ndt/gfm363 . ПМИД   17556409 .
  15. ^ Нуссбергер, Дж.; Вюрцнер, Г.; Дженсен, К.; Бруннер, HR (2002). «Подавление ангиотензина II у людей перорально активным ингибитором ренина алискиреном (SPP100): сравнение с эналаприлом» . Гипертония . 39 (1): Е1–Е8. дои : 10.1161/hy0102.102293 . ПМИД   11799102 .
  16. ^ Мусини, В.М.; Фортин, премьер-министр; Бассетт, К; Райт, Дж. М. (2008). «Эффективность ингибиторов ренина в снижении артериального давления при первичной гипертонии». Кокрейновская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD007066. дои : 10.1002/14651858.CD007066.pub2 . ПМИД   18843743 .
  17. ^ Вейр М.Р. (сентябрь 2007 г.). «Влияние ингибирования ренин-ангиотензиновой системы на защиту органов-мишеней: можем ли мы добиться большего?». Клин Тер . 29 (9): 1803–24. doi : 10.1016/j.clinthera.2007.09.019 . ПМИД   18035185 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Кастроп Х, Хехерль К, Курц А, Шведа Ф, Тодоров В, Вагнер С (апрель 2010 г.). «Физиология ренина почек». Физиол. Преподобный . 90 (2): 607–73. CiteSeerX   10.1.1.455.1972 . doi : 10.1152/physrev.00011.2009 . ПМИД   20393195 .
  19. ^ Тайс, СМ; Сюй, З.; Юань, Дж.; Симпсон, РД; Какатян, СТ; Флаэрти, ПТ; Чжао, В.; Го, Дж.; Ищенко А.; Сингх, С.Б.; Ву, З.; Скотт, BB; Бухтияров Ю.; Бербаум, Дж.; Мейсон, Дж.; Панемангалор, Р.; Каппиелло, МГ; Мюллер, Д.; Харрисон, РК; МакГихан, генеральный менеджер; Диллард, LW; Болдуин, Джей-Джей; Клеремон, Д.А. (2009). «Разработка и оптимизация ингибиторов ренина: биодоступные алкиламины при пероральном приеме». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (13): 3541–3545. дои : 10.1016/j.bmcl.2009.04.140 . ПМИД   19457666 .
  20. ^ Перейти обратно: а б с Феррарио, CM (2006). «Роль ангиотензина II в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, результаты более чем столетних исследований» . Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 7 (1): 3–14. дои : 10.3317/jraas.2006.003 . ПМИД   17083068 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с д и Браун, MJ (2006). «Прямое ингибирование ренина — новый способ воздействия на рениновую систему» . Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 7 (2 доп): S7–S11. дои : 10.3317/jraas.2006.035 . S2CID   73232791 .
  22. ^ Перейти обратно: а б с д Рауэль, Дж.; Разетти, В.; Майбаум, Дж.; Рюгер, Х.; Гёшке, Р.; Коэн, Северная Каролина; Штутц, С.; Кумин, Ф.; Фюрер, В.; Вуд, Дж. М.; Грюттер, МГ (2000). «Разработка лекарств на основе структуры: открытие новых непептидных перорально активных ингибиторов ренина человека» . Химия и биология . 7 (7): 493–504. дои : 10.1016/S1074-5521(00)00134-4 . ПМИД   10903938 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с Сюэ, Вашингтон; Уайн, К. (2011). «Система Ренин-ангиотензин-альдостерон при диабете и гипертонии» . Журнал клинической гипертонии . 13 (4): 224–237. дои : 10.1111/j.1751-7176.2011.00449.x . ПМЦ   8673350 . ПМИД   21466617 . S2CID   23032701 .
  24. ^ Мозер М., Иззо Дж.Л. (2003). «Измерение уровня ренина в плазме при лечении гипертонии: гипотеза V и R» . Журнал клинической гипертонии . 5 (6): 373–6. дои : 10.1111/j.1524-6175.2003.02870.x . ПМК   8099254 . ПМИД   14688491 . S2CID   221263755 .
  25. ^ Мюллер, Д.Н.; Дерер, В.; Деченд, Р. (2008). «Алискирен – способ действия и доклинические данные». Журнал молекулярной медицины . 86 (6): 659–662. дои : 10.1007/s00109-008-0330-6 . ПМИД   18443751 . S2CID   23697321 .
  26. ^ Вейр, М.; Буш, К.; Андерсон, Д.; Чжан, Дж.; Киф, Д.; Сатлин, А. (2007). «Антигипертензивная эффективность, безопасность и переносимость перорального прямого ингибитора ренина алискирена у пациентов с гипертонией: объединенный анализ». Журнал Американского общества гипертонии . 1 (4): 264–277. дои : 10.1016/j.jash.2007.04.004 . ПМИД   20409858 .
  27. ^ Гао Д., Нин Н., Ню Икс, Вэй Дж., Сунь П., Хао Г. (май 2011 г.). «Алискирен против блокаторов рецепторов ангиотензина при гипертонии: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . Являюсь. Дж. Гипертенс . 24 (5): 613–21. дои : 10.1038/ajh.2011.3 . ПМИД   21293386 .
  28. ^ Перейти обратно: а б с д Стассен, Дж. А.; Ли, Ю.; Ричарт, Т. (2006). «Оральные ингибиторы ренина». Ланцет . 368 (9545): 1449–1456. дои : 10.1016/S0140-6736(06)69442-7 . ПМИД   17055947 . S2CID   20729350 .
  29. ^ Умедзава, Х.; Аояги, Т.; Моришима, Х.; Мацузаки, М.; Хамада, М.; Такеучи, Т. (1970). «Пепстатин, новый ингибитор пепсина, продуцируемый актиномицетами» . Журнал антибиотиков . 23 (5): 259–262. дои : 10.7164/антибиотики.23.259 . ПМИД   4912600 .
  30. ^ Фишер, НДЛ; Холленберг, Северная Каролина (2005). «Ингибирование ренина: каковы терапевтические возможности?» . Журнал Американского общества нефрологов . 16 (3): 592–599. дои : 10.1681/ASN.2004100874 . ПМИД   15703270 .
  31. ^ Бонневи, О.; Свендсен, Л.Б.; Хольст-Кристенсен, Дж.; Йохансен, Т.С.; Сёльтофт, Дж.; Кристиансен, премьер-министр (1979). «Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование пентапептида, ингибирующего пепсин (пепстатин), при лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки» . Гут . 20 (7): 624–628. дои : 10.1136/gut.20.7.624 . ПМЦ   1412504 . ПМИД   385457 .
  32. ^ Свендсен, Л.Б.; Кристиансен, премьер-министр; Бонневи, О. (1979). «Терапия язвы желудка пептидом, инактивирующим пепсин, пепстатином: двойное слепое рандомизированное клиническое исследование». Скандинавский журнал гастроэнтерологии . 14 (8): 929–932. ПМИД   394302 .
  33. ^ Марцинишин-младший, Дж.; Харцук, Дж.А.; Тан, Дж. (1976). «Способ ингибирования кислых протеаз пепстатином» . Журнал биологической химии . 251 (22): 7088–7094. дои : 10.1016/S0021-9258(17)32945-9 . ПМИД   993206 .
  34. ^ Ид, М.; Эвин, Г.; Кастро, Б.; Менар, Дж.; Корвол, П. (1981). «Новые ингибиторы ренина, гомологичные пепстатину» . Биохимический журнал . 197 (2): 465–471. дои : 10.1042/bj1970465 . ПМЦ   1163147 . ПМИД   7034718 .
  35. ^ Кумин, Ф.; Эвин, Г.; Ференц, Дж. А.; Сейер, Р.; Кастро, Б.; Менар, Дж.; и др. (1985). «Ингибирование ренина человека синтетическими пептидами, полученными из его просегмента» . J Биол Хим . 260 (16): 9154–9157. дои : 10.1016/S0021-9258(17)39344-4 . ПМИД   3894354 .
  36. ^ Селке, М.; Леки, Би Джей; Дерево, М.; Браун, А.; Грант, Дж.; Халлетт, А.; и др. (1982). «H-77: новый мощный ингибитор ренина. Исследования in vitro и in vivo» . Гипертония . 4 (3, часть 2): 59–69. дои : 10.1161/01.HYP.4.3_Pt_2.59 . ПМИД   7040240 .
  37. ^ Дерево, М.; Атраш, Б.; Донован, Б.; Гэмбл, Дж.; Халлетт, А.; Хьюз, М.; Джонс, DM; Леки, Б.; Левер, А.Ф.; Мортон, Джей-Джей; Селке, М. (1983). «Новые ингибиторы ренина человека протестированы in vitro и in vivo на анестезированных бабуинах». Журнал гипертонии . 1 (4): 399–403. дои : 10.1097/00004872-198312000-00013 . ПМИД   6398331 .
  38. ^ Уэбб, диджей; Манхем, ПиДжей; Болл, С.Г.; Инглис, Г.; Леки, Би Джей; Левер, А.Ф.; Мортон, Джей-Джей; Робертсон, Дж.И.; Мюррей, Джорджия; Менар, Ж.; Халлетт, А.; Джонс, DM; Селке, М. (1985). «Исследование ингибитора ренина H142 у человека». Журнал гипертонии . 3 (6): 653–658. дои : 10.1097/00004872-198512000-00013 . ПМИД   3910726 .
  39. ^ Риччони, Грациано (14 июня 2013 г.). «Роль прямых ингибиторов ренина в лечении больных диабетом с гипертонической болезнью» . Терапевтические достижения в эндокринологии и обмене веществ . 4 (5). Публикации SAGE: 139–145. дои : 10.1177/2042018813490779 . ISSN   2042-0188 . ПМЦ   3799297 . ПМИД   24143271 .
  40. ^ Клод Коэн, Н. (2007). «Разработка лекарств на основе структуры и открытие алискирена (Тектурны): настойчивость и творческий подход для преодоления проблем, связанных с исследованиями и разработками». Химическая биология и дизайн лекарств . 70 (6): 557–565. дои : 10.1111/j.1747-0285.2007.00599.x . ПМИД   17999663 . S2CID   221550002 .
  41. ^ Перейти обратно: а б Винецка, И.; Дудкевич-Вильчиньска, Ю.; Роман, И.; Парушевский, Р. (2010). «Новые потенциальные ингибиторы ренина с дипептидными заменами в молекуле». Акта Полония Фармацевтика . 67 (4): 367–374. ПМИД   20635532 .
  42. ^ Грэдман, А.Х.; Кад, Р. (2008). «Ингибирование ренина при гипертонической болезни. [Обзор]» . Дж Ам Колл Кардиол . 51 (5): 519–528. дои : 10.1016/j.jacc.2007.10.027 . ПМИД   18237679 .
  43. ^ Перейти обратно: а б Ланни, Э.А.; Гамильтон, HW; Ходжес, Джей Си; Кальтенбронн, Дж.С.; Репин, Дж. Т.; Бадассо, М.; Купер, Дж.Б.; Дилвис, К.; Уоллес, бакалавр; Лоутер, WT (1993). «Анализ связывания лигандов в пяти кристаллических комплексах эндотиапепсина и их использование при разработке и оценке новых ингибиторов ренина». Журнал медицинской химии . 36 (24): 3809–3820. дои : 10.1021/jm00076a008 . ПМИД   8254610 .
  44. ^ Материя, Х.; Шайпер, Б.; Штайнхаген, Х.; Бёккей, З.; Флери, VR; МакКорт, Г. (2011). «Структурный дизайн и оптимизация мощных ингибиторов ренина на каркасах из 5- или 7-азаиндола». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (18): 5487–5492. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.06.112 . ПМИД   21840215 .
  45. ^ Перейти обратно: а б Юань, Дж.; Симпсон, РД; Чжао, В.; Тайс, СМ; Сюй, З.; Какатян, С.; Цзя, Л.; Флаэрти, штат Пенсильвания; Го, Дж.; Ищенко А.; Ву, З.; Маккивер, Б.М.; Скотт, BB; Бухтияров Ю.; Бербаум, Дж.; Панемангалор, Р.; Бентли, Р.; Доу, КП; Харрисон, РК; МакГихан, генеральный менеджер; Сингх, С.Б.; Диллард, LW; Болдуин, Джей-Джей; Клеремон, Д.А. (2011). «Ингибиторы ренина бифенил / дифениловый эфир: заполнение кармана ренина S1 через карман S3». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (16): 4836–4843. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.06.043 . ПМИД   21741239 .
  46. ^ Перейти обратно: а б Вуд, Дж. М.; Майбаум, Дж.; Рауэль, Дж.; Грюттер, МГ; Коэн, Северная Каролина; Разетти, В.; Рюгер, Х.; Гёшке, Р.; Штутц, С.; Фюрер, В.; Шиллинг, В.; Риголье, П.; Ямагути, Ю.; Кумин, Ф.; Баум, HP; Шнелл, ЧР; Герольд, П.; Мах, Р.; Дженсен, К.; О'Брайен, Э.; Стэнтон, А.; Бедигян, депутат (2003). «Структурная конструкция алискирена, нового эффективного перорального ингибитора ренина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 308 (4): 698–705. дои : 10.1016/S0006-291X(03)01451-7 . ПМИД   12927775 .
  47. ^ Перейти обратно: а б Полити, А.; Дурдаги, С.; Мутевелис-Минакакис, П.; Кокотос, Г.; Мавромустакос, Т. (2010). «Разработка точных прогнозов аффинности связывания новых ингибиторов ренина посредством исследований молекулярного стыковки». Журнал молекулярной графики и моделирования . 29 (3): 425–435. дои : 10.1016/j.jmgm.2010.08.003 . ПМИД   20855222 .
  48. ^ Акахане, К.; Умеяма, Х.; Накагава, С.; Моригучи, И.; Хиросе, С.; Иизука, К.; Мураками, К. (1985). «Трёхмерная структура ренина человека» . Гипертония . 7 (1): 3–12. дои : 10.1161/01.hyp.7.1.3 . ПМИД   3884499 .
  49. ^ Ву, Ю.; Ши, К.; Солнце, Х.; Ву, Х.; Сан, Х. (2011). «Синтез, биологическая оценка и исследования стыковки ингибиторов ренина на основе октан-карбоксамида с расширенными сегментами к участку S3' ренина». Биоорганическая и медицинская химия . 19 (14): 4238–4249. дои : 10.1016/j.bmc.2011.05.059 . ПМИД   21708467 .
  50. ^ «Алискирен-содержащие лекарства: информация о безопасности лекарств [sic] - новое предупреждение и противопоказание» . www.fda.gov . Архивировано из оригинала 22 апреля 2012 г.
  51. ^ Перейти обратно: а б с Speedel Приобретение дополнительных 51,7% акций и объявление о планах проведения обязательного публичного тендера. ОБЗОР СДЕЛКИ. (2008). От Novartis: http://www.novartis.com/downloads/investors/presentations-events/other-events/2008/2008-07_speedel-backgrounder.pdf
  52. ^ Таблетки Tekturna HCT (алискирен; гидрохлоротиазид). (2011). От Управления по контролю за продуктами и лекарствами США: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022107s009lbl.pdf.
[ редактировать ]
На Wikimedia Commons есть СМИ, посвященные ингибиторам ренина .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Renin_inhibitor&oldid=1197769306"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c1519bd29b98fdde2b9f602d59020b91__1705862700
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c1/91/c1519bd29b98fdde2b9f602d59020b91.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Renin inhibitor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)