✖


Jump to content

Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, носовой тип

Add links
(Перенаправлен от NK/T-клеточной лимфомы )
Экстранодальная NK-T-клеточная лимфома
Другие имена Ангиоцентрическая лимфома, НК-лимфома назального типа, лимфома NK/Т-клеток, полиморфная/злокачественная ретикулез средней линии
Гистопатология экстранодальной клеточной лимфомы NK-T, носового типа (H & E Pine). [ 1 ] Эти клетки лимфомы, как правило, являются монотонными, со сложенными ядрами, нечеткими ядрышками и умеренным количеством цитоплазмы. [ 2 ]
Специальность Гематология и онкология
Причины Эпштейн -Барр вирус

Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, носовой тип ( ENKTCL-NT ) (также называемая ангиоцентрической лимфомой , лимфома NK-типа, лимфома NK /T-клеток , полиморфная/злокачественная средняя ретикулеза, NK/T-клеточная лимфома , полиморфная/злокачественная ретикулеза среднего уровня , NK/T-клеточный [ 3 ] и смертельная средняя гранулема [ 4 ] ) - это редкий тип лимфомы , который обычно включает в себя средние области полости носа, полости рта и/или глотки [ 5 ] На этих участках болезнь часто принимает форму массивных, некротических и чрезвычайно уродливых поражений. Тем не менее, enktcl-nt также может включать в себя глаз, гортань , легкие, желудочно-кишечный тракт , кожу и различные другие ткани. [ 6 ] Enktcl-nt в основном затрагивает взрослых; Он относительно распространен в Азии и в меньшей степени в Мексике, Центральной Америке и Южной Америке, но редко встречается в Европе и Северной Америке. [ 7 ] В Корее enktcl-nt часто включает в себя кожу и, как сообщается, является наиболее распространенной формой кожной лимфомы после грибов микоза . [ 8 ]

ENKTCL-NT классифицируется как лимфопролиферативное заболевание, ассоциированное с вирусом Эпштейна-Барра . [ 9 ] Это связано со злокачественной трансформацией любого из двух типов лимфоцитов , NK -клеток или вариантов Т -клеток , называемых цитотоксическими Т -клетками , которые инфицированы вирусом Эпштейна -Барра (EBV). Как правило, вирусная инфекция, которая поражает> 90% населения мира, происходит за годы до доказательства ENKTCL-NT, переносится в клетках в скрытой , бессимптомной форме, и по неясным причинам становится активным при выборе заболевания. После активации вируса инфицированные клетки приобретают многочисленные генетические нарушения, которые могут играть важную роль в развитии и/или прогрессировании Enktcl-NT. [ 10 ]

Вирус-позитивная вирусная лимфома NK/T-клеток Epstein-BARR (EBV+ Nodal NKTCL) считалась одной из форм ENKTCL-NT, поскольку это злокачественная опухоль NK или T-клеток, инфицированных EBV. Тем не менее, EBV+ Nodal NKTCL проявляется в первую очередь благодаря участию в лимфатических узлах ; Он также имеет клинические, патологические, патофизиологические и генетические особенности, которые значительно отличаются от таковых enktcl-nt. Всемирная организация здравоохранения , 2016 год, поэтому реклассифицировала эту лимфому как вариант заболевания, к которому ее особенности более похожи на периферическую Т-клеточную лимфому, не указанной иначе . [ 9 ]

В то время как редкое заболевание, особенно в Северной Америке, Enktcl-NT недавно приобрела большой интерес. Клинические исследования показали, что новые химиотерапевтические схемы значительно улучшили выживаемость в случаях раннего заболевания. В то время как выживание в передовых случаях все еще чрезвычайно плохое, как правило, всего несколько месяцев, [ 11 ] Недавние исследования показывают, что новые схемы, направленные на мутацию генов и аномалии экспрессии, могут улучшить выживаемость. [ 11 ] [ 12 ] Дальнейшее изучение этих новых схем имеет важные последствия не только для ENKTCL-NT, но и для других злокачественных новообразований NK/T-клеток.

Презентация

[ редактировать ]

Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, носовой тип встречается в основном у азиатов и южноамериканцев; Это сравнительно редко в других областях. Пострадавшие пациенты (средний возраст 50–60 лет; мужчины преобладают) чаще всего (~ 80% случаев), присутствующие с носовым кровотечением, обструкцией верхних дыхательных путей, перфорацией твердого неба и/или уродливыми некротическими поражениями носовой полости, носоглотка (в том числе минсиллярный кольцо Вальдейера ), параназальные пазухи , небо, [ 13 ] и/или гнезда . [ 14 ] Реже, пациенты присутствуют с этими данными, плюс признаки и симптомы, включающие экстраназальные сайты, такие как кожа, верхние дыхательные пути, желудочно -кишечный тракт , матку, яички и/или в других местах. [ 15 ] Редко люди присутствуют с доказательствами участия в более поздних участках без людей с участием области головы/шеи. При дальнейшем исследовании можно обнаружить, что эти люди имеют оккультное участие в голове и шее или для развития такого участия. Тем не менее, ~ 10 присутствуют пациенты с только поражениями кожи, таких как одиночные или множественные подкожные массы (которые могут быть изъяты) в руках или ногах [ 7 ] в то время как еще ~ 10% присутствует с массами в нижнем желудочно -кишечном тракте (что может сопровождаться кровотечением или обструкцией), слюнные железы, яички, мышцы или другие органы без признаков поражений в областях головы/шеи. В этих случаях существует относительно небольшое участие лимфатических узлов, за исключением того, что в результате прямой инвазии со стороны недальных участков. [ 14 ] Тридцать пять до от сорока пяти процентов пациентов с недомоганием , лихорадкой , ночными потами и/или потерей веса . У большинства (70–75%) пациентов диагностируется болезнь ранней стадии I или II, в то время как у остальных гораздо более серьезное заболевание III или IV стадии. Редко, пациенты с заболеванием III или IV стадии имеют признаки опасного для жизни осложнения, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза . [ 16 ] Также в редких случаях пациенты свидетельствуют о широко распространенном заболевании, которое включает в себя инфильтрацию злокачественных клеток в печени, селезенке, лимфатических узлах, костном мозге и/или крови. Эти случаи являются или вскоре перейти к связанным, но потенциально смертельным заболеваниям, агрессивным НК-клеточным лейкозам . [ 14 ]

Около 45% пациентов имеют повышенные уровни сывороточной лактатдегидрогеназы ; Повышение в этом сывороточном ферменте является плохим прогностическим индикатором. [ 16 ] Пациенты с ENKTCL-NT также имеют повышенные уровни ДНК EBV в плазме . Количественная оценка этих уровней при диагностике коррелирует с степенью их опухолевой нагрузки, а также последовательно анализировать эти уровни во время лечения, свидетельствует о реакции опухолей на лечение и остаточное заболевание. [ 14 ] Редко пациенты демонстрируют лабораторные доказательства гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, такие как: снижение циркулирующих эритроцитов , лейкоцитов и/или тромбоцитов ; повышение уровня сыворотки ферментов, полученных из печени , ферритина и/или триглицеридов ; снижение уровня фибриногена в сыворотке ; и/или гемофагоцитоз, т.е. охват клеток крови гистиоцитами в печени, селезенке, кости и/или других тканях. [ 17 ] или агрессивная NK-клеточная лейкоза (например, уменьшала циркулирующие эритроциты, лейкоциты и/или тромбоциты, увеличивали циркулирующие крупные, содержащие гранул, злокачественные NK-клетки и инфильтрации последних клеток в костном мозге и других тканях). [ 14 ]

Патогенез

[ редактировать ]

Расположение болезней

[ редактировать ]

Enktcl-nt-это заболевание злокачественных NK или, гораздо реже, цитотоксических Т-клеток . В отличие от большинства других лимфом , которые обычно развиваются в и включают лимфатические ткани (особенно лимфатические узлы и селезенку ), enktcl-nt обычно развивается в нелимфатических тканях. Это различие в распределении, вероятно, отражает занятость Т-клеток и предшественников В-клеток в большинстве лимфом в лимфатических тканях по сравнению с частой занятостью предшественников NK и цитотоксических Т-клеток для ENTCL-NT в нелимфатических тканях. [ 14 ]

Гены

[ редактировать ]

Считается, что enktcl-nt возникает в результате экспрессии генов EBV в инфицированных NK или цитотоксических Т-клетках и способности этих генов вызывать клетки, которые они инфрациируют сверхэкспрессией и приобретают мутации в ключевых генах, которые регулируют рост клеток, иммортизацию, инвазивность, и способность уклоняться от нормальных механизмов контроля, особенно иммунного наблюдения . Поскольку эти аномалии, связанные с геном, многочисленны и различаются между пациентами, неясно, что способствует развитию и/или прогрессированию enktcl-nt. Таким образом, клинические исследования изучают таргетированную тактику терапии, чтобы определить, какие аномалии генов способствуют, и какие препараты, нацеленные на эти аномалии, полезны при лечении, enktcl-nt. [ 18 ]

Ebv genes

[ редактировать ]

Инфицированные клетки несут ~ 10 цитозольных эпизодов EBV , т.е., несущие генные частицы вирусной ДНК . вируса, В предшественниках предшественника NK и цитотоксических Т-клеток Enktcl-NT эти эпизоды экспрессируют только некоторые из их многочисленных генов латентности, IE генов, которые способствуют латентности а не литической фазой инфекции. EBV имеет три разные фазы латентности, I, II и III, в каждом из которых экспрессируются различные наборы генов латентности для установления различных контролей на клетках, которые они заражают. В предраковых клетках ENKTCL-NT EBV экспрессируют гены LATENCY II, такие как EBNA-1, LMP-1, LMP-2A и LMP-2B-продуцирующие гены; Eber-1 и eber-2 некодирующие РНК -продукты гены (см. РНК некодирующих EBV ); и определенные Bart Microrna гены -продукции (см. Micrornas EBV ). Белок LMP1 индуцирует инфицированные клетки для сверхэкспрессии генов, которые продуцируют CMYC , [ 12 ] Белки NF-κB и BCL2, которые при сверхэкспрессии блокируют ответ этих клеток (IE Cell Deate) на повреждение или иммунную систему хозяина и способствуют их выживанию и пролиферации; [ 9 ] Белки LMP2A и LMP2B индуцируют инфицированные клетки сверхэкспрессировать гены, которые производят AKT и белки рецептора B-клеток , и активировать путь NF-κ [ 11 ] который, когда чрезмерно активируется, блокирует ответ этих клеток и способствует их выживанию и пролиферации; Некодирующие РНК Eber 1 и 2 инфицировали инфицированные клетки сверхэкспрессировать ген, который делает белок интерлейкина 10 , который при сверхэкспрессии может способствовать его родительским клеткам, чтобы пролиферировать и избегать иммунной системы хозяина; [ 9 ] и некоторые микроРНК BART могут помочь инфицированным клеткам избежать атаки иммунной системы хозяев [ 10 ] и изменить их сигнальный путь, способствуя их пролиферации. [ 19 ] хозяев В результате гены EBV LATENCY II заставляют инфицированные клетки, чтобы стать бессмертными, пролиферировать чрезмерно, вторгаться в ткани и избегать атаки иммунной системы . По крайней мере, отчасти от этих наложенных факторов, инфицированные клетки могут приобретать другие генетические аномалии, которые дополнительно способствуют их злокачественному поведению. [ 14 ] [ 18 ]

Зараженные клеточные гены

[ редактировать ]

Быстро пролиферирующие и имортализованные EBV-инфицированные NK/T-клетки накапливают многочисленные изменения в экспрессии или активности их генов путем сбора делеций хромосом, мутаций генов и изменений в экспрессии генов. [ Цитация необходима ]

Хромосомы
[ редактировать ]

Удаление в длинной (то есть «Q») руке в положении 21–25 (отмечено как 6q21-25) из одной из двух хромосомы 6 -х с, были ранним обнаружением в случайных случаях enktcl-nt. из двух копий нескольких генов -супрессоров опухолей (т.е. гены, которые защищают клетки от злокачественных), таких как HACE1 , PRDM1 , FOXO3 и Эта делеция удаляет одну PTPRK . Последующие исследования показали, что заболевание также иногда связано с потерями в коротком руке хромосомы 8 в положении 11.23 (8p11.23), что по неясным причинам связано с плохим прогнозом, и случайные потери в положении 11L.2 в руке Q хромосомы 14 (14q11.2), которая коррелирует с злокачественностью enktcl-nt, являющейся цитотоксическим происхождением Т-клеток. [ 12 ] Инфицированные EBV NK и T-клетки также могут иногда развивать сегрегации хромосом ошибки во время митоза и, следовательно, делиться на дочерние клетки, которые обладают слишком мало или слишком много хромосом и, следовательно, демонстрируют хаотические потери или увеличивают экспрессию генов, расположенных на этих хромосомах. [ 12 ]

Мутированные гены
[ редактировать ]

Методы секвенирования второго поколения обнаружили многочисленные гены, которые мутируют в злокачественных клетках enktcl-nt. Эти мутированные гены и их продукты белки имеют следующие скорости мутации а) в enktcl-nt; б) нормальные функции; в) прибыль или потери деятельности; г) прозловочное воздействие на EN/T и E) Клиническое воздействие на ход ENKTCL-NT:

Ген Продукт Скорость мутации Функция Тип мутации Влияние на функцию ячейки Клиническое влияние на enktcl-nt
TP53 P53 13–62% Опухолевой супрессор прирост способствует пролиферации клеток, выживанию, миграции, инвазивности и метастазированию коррелирует с продвинутой стадией и плохим прогнозом [ 18 ]
DDX3X DDX3X 12–20% Опухолевой супрессор потеря Потерянная способность подавлять пролиферацию коррелирует с продвинутой стадией и плохим прогнозом [ 18 ]
Стат Стат 8–26% JAK-STAT signaling pathway component прирост способствует пролиферации и выживанию клеток неизвестный [ 18 ]
Stat5b Stat5b ~2–6% JAK-STAT signaling pathway component прирост способствует пролиферации и выживанию клеток неизвестный [ 18 ]
Jak3 Jak3 0–35% JAK-STAT signaling pathway component прирост способствует пролиферации и выживанию клеток неизвестный [ 18 ]
MGA Максимальный димеризация белка ~8% Опухолевой супрессор потеря неизвестный неизвестный [ 18 ]
ML2 ML2 7–80% гистонметилтрансфераза , супрессор опухоли потеря уменьшает клеточную дифференцировку , возможно, способствуя пролиферации и выживанию клеток неизвестный [ 18 ]
BCOR BCL-6 CORPRORSOR 21–32% ингибирует BCL-5, может регулировать апоптоз потеря может увеличить выживание клеток неизвестный [ 18 ]
Ecsit Ecsit 19% Элемент в TGF-β /BMP / пути прирост активирует NF-κB, чтобы способствовать выживанию клеток и пролифарации коррелирует с продвинутой стадией и плохим прогнозом [ 12 ]
Arid1a Arid1a 4–8% белок SWI/SNF , который регулирует экспрессию других белков потеря неизвестный неизвестный [ 18 ]
MCL1 MCL1 большинство случаев белок SWI/SNF , который регулирует экспрессию других белков потеря неизвестный неизвестный [ 18 ]

В приведенной выше таблице белок ARID1A обозначает богатый AT-интерактивный домен, содержащий белок 1A и белок ECSIT, предназначены для эволюционно консервативного передачи сигналов в промежуточном пути; митохондриальный. Усиление функциональной мутации в гене ECSIT, которая изменяет аминокислоту в 140-м положении в его продукте-белке от валина в аланин (IE V140A), связана с высокой частотой ENKTCL-NT, осложненной развитием гемофагоцитарных гемофагоцитарных жизненных лимфогистиоцитоз и, следовательно, относительно высокий уровень смертности. [ 5 ] Многочисленные другие гены редко (то есть ≤2% случаев) мутированы в enktcl-nt. К ним относятся JAK1 , MLL3 , ARID1A , EP300 , ASXL3 , MSN , FAT4 , NARS , IL6R , MGAM , CHPF2 (см. [ 20 ] ) и miR17hg ((см. [ 21 ] ). [ 18 ]

Сверхэкспрессированные гены
[ редактировать ]

Злокачественные клетки ENKTCL-NT сверхэкспрессируют NF-κB , клеточный сигнальный транскрипционный фактор , который при повышении способствует пролиферации и выживанию этих клеток. Они также сверхэкспрессируют: 1) Авроракиназа А , серин/треонин-специфическая протеинкиназа , которая при повышении в условиях рака способствует инвазивности этих клеток и развивает сегрегации хромосом ошибки во время митоза , которые приводят к тому, что дочерние клетки слишком мало или тоже тоже много хромосомы ; 2) Члены ингибитора апоптоза семейства белков , включая выжившего , [ 12 ] Bcl-xl и mcl1 [ 22 ] что при повышении подавления запрограммировала гибель клеток , чтобы способствовать выживанию этих клеток и устойчивость к атаке иммунной системой хозяина; [ 23 ] [ 24 ] 3) белок 1-резистентности с множественной лекарственной устойчивостью 1 , поверхностный мембранный белок, который при повышении заставляет эти клетки значительно увеличивает экспорт антрациклинов, таких как адриамицин и даномицин, что делает их устойчивыми к этому классу химиотерапевтических препаратов; 4) EZH2, гистонметилтрансфераза , которая при повышении косвенно способствует росту этих клеток; 5) связанный с RUNT транскрипционным фактором 3 , который при повышении регулируемой косвенно способствует выживанию и пролиферации этих клеток; [ 12 ] и 6) запрограммированная лиганда смерти 1 (PD-L1), что при повышении увеличивает способность этих клеток избегать атаки иммунной системой хозяина. [ 25 ]

Сигнальные пути

[ редактировать ]

В результате или дополнения к цитируемым генетическим аномалиям, злокачественные клетки enktcl-nt имеют чрезмерно активные; Сигнальный путь JAK-STAT, который в условиях рака способствует пролиферации, выживанию и другими прозвученными поведением в клетках; [ 14 ] Сигнальный путь фактора роста, полученный из тромбоцитов , который в условиях рака способствует выживанию и пролиферации клеток; Сигнальный путь Notch , который в условиях рака способствует клеточной дифференцировке и пролиферации; и передача сигналов NF-κB, что в условиях рака способствует выживанию и пролиферации клеток. Исследования показывают, что гиперактивные рецептор VEGF и сигнальные пути протеинкиназы B также могут играть роль в патогенезе ENKTCL-NT. [ 12 ] )

Эпигенетические аномалии

[ редактировать ]

Исследования культивируемых злокачественных NK -клеток и/или образцов тканей пациентов показывают, что многочисленные гены гиперметилизируются в их промоторных участках и, следовательно, замолчают , то есть делают меньше или ни один из их белковых продуктов. Это молчание было обнаружено в многочисленных белках, экспрессируемых культивируемыми NK -клетками (например, BCL2L11 , DAPK1 , PTPN6 , TET2 , SOCS6 , PRDM1 , AIM1 , HACE , P15 , P16 , P73 , MLH1 , RARB и ASNS ) и ген miR146A для его его MIR-146A МикроРНА ПРОДУКТ. Исследования, проведенные по экспрессии микроРНК в культивируемых злокачественных NK-клетках, также показали, что многие из них либо чрезмерно, либо недостаточно экспрессированы по сравнению с незлокачественными культивируемыми NK-клетками. Эта дисрегуляция этих генов микроРНК может отражать действие продуктов, экспрессируемых определенными генами EBV и/или сверхэкспрессией гена MYC инфицированных клеток . Во всех случаях эпигенетическая дисрегуляция этих генов требует дальнейшего изучения, чтобы определить его значимость для развития и прогрессирования enktcl-nt. [ 12 ]

Гистология

[ редактировать ]

При микроскопическом исследовании вовлеченные ткани обычно показывают области некроза и клеточных инфильтратов, которые центрируются вокруг и часто повреждают или разрушают мелкие кровеносные сосуды. Инфильтраты содержат большие гранулсодержащие лимфоциты, которые экспрессируют CD2- CD2 , цитоплазматическую CD3ε и клеточную поверхность CD56, а также цитоплазматические внутриклеточные белки, перфорин , гранзим B и внутриклеточный антиген-1 (TIA-1). Эти клетки демонстрируют признаки инфекции EBV, что определено с помощью анализов гибридизации in situ для обнаружения одного из скрытых продуктов вируса, как правило, eber-1/2 переилок. [ 14 ] Идентификация генетических аномалий, упомянутых выше в клетках, может помочь в установлении диагнозов и полезны для выбора новых терапевтических подходов к отдельным пациентам. [ 12 ] Незлокачественные воспалительные лейкоциты , включая эозинофилы , также обычно встречаются в этих инфильтратах. [ 14 ]

Диагноз

[ редактировать ]

Диагноз ENKTCL-NT зависит от гистологических результатов того, что инфильтраты биопсии ткани содержат лимфоциты, которые экспрессируют CD3ε, цитотоксические молекулы (гранзим B, перфорин, TIA1) и EBV. [ 12 ] Исследование костного мозга рекомендуется для определения его участия в этом расстройстве. всего тела Сканирования PET-CT рекомендуются для определения степени заболевания при представлении, а также для последствий терапевтических вмешательств. Опухолевая нагрузка заболевания каждого человека, а также реакция на терапию также оценивалась путем анализа уровней ДНК EBV в плазме. [ 14 ] заболеваниями, которые включают чрезмерную пролиферацию незлокачественных NK-клеток в желудочно-кишечных Enktcl-nt может быть имитирован двумя доброкачественными тракта /или пищевод и лимфоматоидная гастропатия , заболевание, при котором эти клетки инфильтративные поражения ограничены желудком. [ 26 ] Другое лимфопролиферативное расстройство желудочно-кишечного тракта, индолентное Т-клеточное лимфопролиферативное расстройство желудочно-кишечного тракта также может имитировать enktcl-nt. Это хроническое расстройство включает в себя пролиферацию CD+4, CD8+, CD4-/CD8- или CD4+/CD8+T-клеток в слоях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, чтобы получить различные симптомы желудочно-кишечного тракта. В то время как, как правило, постоянное и доброкачественное расстройство, небольшой, но значительный процент случаев прогрессировал до агрессивных лимфом . [ 27 ] [ 28 ] Болезнь может быть диагностирована по гистопатологическому содержанию синуса ОС, удаленного от хирургии синусита . [ 29 ]

Курс enktcl-nt

[ редактировать ]

Курс необработанного заболевания сильно зависит от его клинической стадии при диагностике. Пациенты с высоко локализованным заболеванием носа I, как правило, имеют носовые, но нет других симптомов; Эти люди обычно не демонстрируют прогрессирования своей болезни в течение длительных периодов времени. Другие пациенты с ограниченным (т. Е. Стадия I или II) заболевания с участием других участков в области головы с большей вероятностью имеют относительно медленный прогрессирование заболевания, в то время как пациенты с заболеванием III или IV стадии или IV имеют более быстро прогрессирующее заболевание с плохим прогнозом. Пациенты с enktcl-nt, которая не включает в себя область головы, обычно имеют диссеминированное и агрессивно-прогрессирующее заболевание с очень плохим прогнозом. [ 13 ] Пациенты с локализованным заболеванием I или II стадии, которые получали недавно определенные химиотерапевтические протоколы, имеют 5 -летние выживания ~ 70–89% [ 11 ] В то время как у тех, у кого есть распространенные диссеминированные заболевания III или IV стадии или IV, обработанные этими протоколами, имеют 5 -летние выживания на 50%. [ 25 ] Пациенты, которые рецидивируют или устойчивы к этим протоколам, имели общее выживание всего несколько месяцев. [ 11 ]

Три прогностических моделя, NK-Pi, Pink (т.е. прогностический индекс естественных лимфом-убийств) и Pink-E) для Enktcl-NT развивались за последние 12 лет. Последняя модель, Pink-E, которая применяется к пациентам, получавшим недавно определенные схемы, перечисляет 5 факторов риска (возраст> 60, заболевание состояния III или IV, отсутствие вовлечения носа, отдаленное вовлечение лимфатических узлов и обнаруживаемые уровни ДНК в крови в ДНК EBV) Определить пациентов как низкий, промежуточный и высокий риск, основанный на том, что они имеют 0–1, 2 или 3–5 факторов риска соответственно. Общая 3 -летняя выживаемость в этих 3 соответствующих группах составила 81, 55 и 28%. [ 25 ] У пациентов, особенно у пациентов, находящихся в группах плохих рисков, могут развиться гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или иметь их заболевание до агрессивной НК-клеточной лейкозы. Оба состояния опасны для жизни и гораздо менее реагируют на лечение. [ 14 ]

Уход

[ редактировать ]

В лечении enktcl-nt используется химиотерапия плюс, где указано, лучевая терапия . Ранняя химиотерапия основывалась на COP (IE циклофосфамид , антрациклин (в первую очередь адриамицин ), винкристин и преднизолон ) или схемы COP. Они были лишь незначительно успешными, потому что, как это было позже обнаружено, злокачественные NK-клетки в белках 1 многокресс-устойчивости ENKTCL-NT . Этот белок экспортирует различные молекулы, включая антрациклины и винкристин , из его родительских клеток и тем самым делает эти клетки устойчивыми к адриамицину [ 14 ] и Винкристин [ 30 ] и, следовательно, чтобы отрезать и похожие на рубку режимы. [ 14 ] Последующие исследования показали, что L-аспарагиназа [ 14 ] (NK-клетки не экспрессируют L-агананазу [ 11 ] ) и, в меньшей степени, противоопухолевые препараты на основе платины (эгкарбоплатин) [ 16 ] были активны на клетках. Соответственно, было протестировано несколько химиотерапевтических схем, и было обнаружено, что они дают гораздо лучшие результаты, чем предыдущие схемы. Однако в этих схемах бот проходил клинические испытания фазы 3 , которые изучают их эффективность относительно других схем. Следующие схемы рекомендуются во многих исследованиях и Европейского общества медицинской онкологии Руководствах по клинической практике [ 16 ] или национальная комплексная сеть рака : [ 31 ]

  • Локализованные заболевания стадии I и 2 обрабатываются комбинацией локального излучения, за которым следует девич ( дексаметазон , этопоксид , ифосфамид и карбоплатин ). Пятилетняя плата за прогрессирование и общая выживаемость с этим режимом составляет 70–72% и 61–63% соответственно. Альтернативный режим, называемый CCRT-VIDL, объединяет цисплатин плюс радиацию, за которым следует этопоксид, ifosfamide, цисплатин и дексаметазон, чтобы дать полный ответ и 5 общих показателей выживаемости 87 и 73%соответственно. [ 16 ]
    • Пациенты, которые имеют частичный ответ или рецидив на этом режиме, лечатся с режимом улыбки (см. Ниже). [ 16 ]
  • Дисеминированное заболевание стадии III и IV лечится улыбкой, то есть дексаметазон, метотрексат , ифосфамид, L-аспарагиназа и этопозид. Режим получает полный ответ и 5 -летнюю общую выживаемость 45 и 47%соответственно. В Соединенных Штатах Pegaspartase используется вместо L-аспарагиназы. [ 16 ]

Экспериментальные препараты

[ редактировать ]

Существуют многочисленные схемы, которые используют не Chhemotherapeic Agants для нацеливания на конкретные элементы, которые, как известно, участвуют в выживании злокачественных клеток в значительном проценте случаев ENKTCL-NT. Цели должны быть определены как сверхэкспрессированные или присутствовать в злокачественных тканях каждого случая перед лечением. [ 16 ] Цели, терапевтические агенты и некоторые клинические испытания фазы 1 (тестирование на соответствующие дозировки, безопасность и побочные эффекты) и/или клинические испытания фазы 2 (тестирование на эффективность и безопасность) включают::

  • PD1 : программа Death-Ligand 1 (PD-L1) обычно сверхэкспрессируется в ENKTCL-NT в качестве очевидного результата инфекции EBV. Пембролизумаб и ниволумаб представляют собой препараты моноклональных антител , которые связываются с запрограммированной гибелью клеток 1 рецептора на лимфоцитах, тем самым блокируя действие PD-L1 в подавлении противоракового действия этих клеток. Семь пациентов с рефрактерным или рецидивируемым ENKTCL-NT имели либо полные (5 пациентов), либо частичные (2 пациента) на пембролизумаб, а у трех пациентов с рецидивом ENKTCL-NT имели либо полные (2 пациента), либо частичные (1 пациент). Полем [ 25 ] Клиническое исследование, спонсируемое Мемориальным онкологическим центром Слоан Кеттеринг в Нью-Йорке, набирает людей для изучения последствий пембролизумаба у пациентов с Enktcl-NT на ранней стадии; [ 32 ] Клиническое исследование фазы I/II, спонсируемое Центром онкологического района Абрамсона Университета Пенсильвании в Филадельфии, набирает людей для изучения последствий пембролизумаба у людей с рецидивом или рефрактерным enktcl-na; [ 33 ] А клиническое исследование фазы 2, спонсируемое Университетом Гонконга, набирает людей для изучения влияния PembroLizmab на enktcl-nt. [ 34 ]
  • CD30 : Злокачественные клетки в ~ 40% случаев ENKTCL-NT экспрессируют поверхностный мембранный белок, CD30 . Два сообщения о случаях показали, что моноклональное антитело, нацеленное на CD30, которое конъюгировано с цитоксическим /противоопухолевым агентом Auristatan E , Brentuximab Vedotin , было полезно при лечении рецидивирующего Enktcl-NT. [ 25 ] Необще говоря, что исследование, которое, по оценкам, будет завершено до сентября 2018 года, исследует влияние Brentuxixmab Vedotin на EBV-позитивные, CD30-позитивные лимфомы. [ 35 ]
  • CD38 : CD38 почти всегда экспрессируется в злокачественных клетках enktcl-nt. Один пациент с этим заболеванием, после рецидива после каждого из двух курсов химиотерапии, имел полную ремиссию при лечении цитотоксическим антителом, направленным на CD38, даратумумаб . [ 11 ] Фаза 2 Клиническое исследование о влиянии даратумумаба на ENTCL-NT, спонсируемый Janssen Research & Development, LLC, рекрутирует пациентов в Китае, Южной Корее и Тайване. [ 36 ]
  • Антигены EBV : EBV-инфицированные клетки экспрессируют вирусные белки LMP1 и LMP2 на их поверхностных мембранах и, следовательно, являются потенциальными мишенями для атаки цитотоксическими Т-клетками (CTL). Исследования использовали CTL, которые были разработаны для атаки и убийства клеток, экспрессирующих LMP1 и/или LMP2. Одиннадцать пациентов с рефрактерным или рецидивирующим ENKTCL-NT лечили собственным CTL, который был разработан для убийства клеток LMP1/2. У девяти пациентов были прочные (> 4 года) ремиссию, у 1 пациента была полная ремиссия, которая длилась всего 9 месяцев, а у 2 пациента не было ответа на лечение. Во втором исследовании 8 пациентам с локализованным и двумя с прогрессирующим заболеванием, которые были полной ремиссии после химиотерапии (с или без радиационного лечения), получили свой собственный CTL, который был разработан для убийства клеток LMP1/2. Один пациент рецидивил через 32 месяца, в то время как у оставшихся 7 пациентов были без прогрессирования, а общие выживания-100 и 90%соответственно. [ 25 ] Фаза I Клиническое исследование, спонсируемое Медицинским колледжем Бэйлора, Центр клеточной и генной терапии, Медицинский колледж Бэйлора, Детская больница Техаса, и методистская больничная система набирает людей для проверки последствий донора CTL, разработанного для убийства клеток, несущих LMP1 /2, ARF и/или вирусные антигены EBNA-1. [ 37 ] Фаза 2 Клиническое исследование, спонсируемое Vigencell Inc. для повторяющегося заболевания. Пациенты получат CTL или плацебо (т.е. мононуклеарные клетки периферической крови). Исследование, которое начинается в конце февраля 2019 года, стремится определить, продлевает ли лечение CTL. [ 38 ]
  • Белки Bcl-2: белки Bcl-2 -это семейство белков, которые регулируют клеточный апоптоз . Venetoclax (также называемый ABT-199) представляет собой лекарство с мелкомолекулярным препаратом , который косвенно способствует активации двух белков, индуцирующих апоптоз, BCL-2-ассоциированный белок и гомологичный антагоночный убийца BCL-2, тем самым способствуя гибели клеток. Он одобрен для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза . [ 24 ] Венетоклакс в настоящее время набирает пациентов для клинического испытания фазы 2, спонсируемого Медицинским центром города Хоуп и Национальным институтом рака для оценки его влияния на рефрактерный и рецидивирующий ENKTCL-NT. [ 39 ]

Небольшие молекулы ингибиторы JAK3 (например, тофацитиниб ), JAK1 / JAK2 (EG AZD1480), STAT3 (например, WP1066) и DDX3X (EG RK-33) изучаются в преклинических in vitro Experiments как потенциальные ингибиторы злокачественных NK / TK TK T Пролиферация клеток и выживание. Они находятся в дальнейших исследованиях, чтобы проверить их как потенциальные терапевтические агенты у пациентов с ENKTCL-NT, которые имеют активирующие мутации или сверхэкспрессию цитируемых мишеней. [ 18 ]

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Такахара М., Кумай Т., Кишибе К, Хай Т, Харбучи Ю (2021). «Эксентальная лимфома NK/T-клеток, носовой тип: генетический, биолог и клинические аспекты с центральным вниманием к отношению вируса Эпштейна-Барра » Микроорганизмы 9 (7): 1381. doi : 10.3390/ microorganisms9 PMC   8304202 . PMID   34202088 {{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
    - «Эта статья представляет собой статью с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) ( https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )».
  2. ^ Mario L. Marques-Piubelli, MD, Carlos A. Torres-Cabala, MD, Roberto N. Miranda, MD «Экстранодальная NK / T-клеточная лимфома, тип носа» . Патология . {{cite web}}: CS1 Maint: Несколько имен: Список авторов ссылка ) (
  3. ^ Рапини, Рональд П.; Болонья, Жан Л.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Дерматология: 2-публичный набор . Св. Луи: Мосби. ISBN  978-1-4160-2999-1 .
  4. ^ Li DM, LUN LD (декабрь 2012 г.). «Инфекция Mucor errecularis и смертельная гранулема: отчет о случаях и обзор опубликованной литературы». Микопатология . 174 (5–6): 429–39. doi : 10.1007/s11046-012-9559-2 . PMID   22744721 . S2CID   14415645 .
  5. ^ Jump up to: а беременный Yamaguchi M, Oguchi M, Suzuki R (сентябрь 2018 г.). «Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома: обновления в области биологии и стратегий управления». Лучшая практика и исследования. Клиническая гематология . 31 (3): 315–321. doi : 10.1016/j.beha.2018.07.002 . PMID   30213402 . S2CID   52272644 .
  6. ^ Park S, Ko YH (январь 2014 г.). «Связанные с вирусом Эпштейна-Барра Т/природные лимфопролиферативные расстройства». Журнал дерматологии . 41 (1): 29–39. doi : 10.1111/1346-8138.12322 . PMID   24438142 . S2CID   42534926 .
  7. ^ Jump up to: а беременный Гудлад младший (июнь 2017 г.). «Лимфопролиферативные расстройства в коже, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра». Хирургические патологические клиники . 10 (2): 429–453. doi : 10.1016/j.path.2017.01.001 . PMID   28477890 .
  8. ^ Джеймс, Уильям Д.; Бергер, Тимоти Г.; и др. (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. ISBN  978-0-7216-2921-6 .
  9. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Rezk SA, Zhao X, Weiss LM (июнь 2018 г.). «Эпштейн - вирус Барра - ассоциированные лимфоидные пролиферации, обновление 2018 года». Человеческая патология . 79 : 18–41. doi : 10.1016/j.humpath.2018.05.020 . PMID   29885408 . S2CID   47010934 .
  10. ^ Jump up to: а беременный Фаррелл П.Дж. (август 2018 г.). «Вирус и рак Эпштейн-Барра». Ежегодный обзор патологии . 14 : 29–53. doi : 10.1146/annurev-pathmechdis-012418-013023 . PMID   30125149 . S2CID   52051261 .
  11. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Hu B, Oki Y (2018). «Новые варианты иммунотерапии для экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы» . Границы в онкологии . 8 : 139. doi : 10.3389/fonc.2018.00139 . PMC   5937056 . PMID   29761078 .
  12. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k De Mel S, скоро GS, Mok Y, Chung TH, Jeyasekharan AD, Chng WJ, NG SB (июнь 2018 г.). «Геномика и молекулярная биология естественной лимфомы убийцы/Т-клеток: возможности для трансляции» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (7): 1931. doi : 10.3390/ijms19071931 . PMC   6073933 . PMID   29966370 .
  13. ^ Jump up to: а беременный Kwong YL (2011). «Диагноз и лечение экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы, носового типа и агрессивной NK-клеточной лейкозы» . Журнал клинической и экспериментальной гематопатологии . 51 (1): 21–8. doi : 10.3960/jslrt.51.21 . PMID   21628857 .
  14. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а TSE E, Kwong YL (апрель 2017 г.). «Диагноз и лечение NK/T-клеточных лимфом» . Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 85. doi : 10.1186/s13045-017-0452-9 . PMC   5391564 . PMID   28410601 .
  15. ^ Shannon-Lowe C, Rickinson AB, Bell AI (октябрь 2017 г.). «Лимфомы, связанные с вирусом Эпштейна-Барра» . Философские транзакции Королевского общества Лондона. Серия B, биологические науки . 372 (1732): 20160271. DOI : 10.1098/rstb.2016.0271 . PMC   5597738 . PMID   28893938 .
  16. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Ямагучи М., Миядзаки К (декабрь 2017 г.). «Современные подходы к лечению для NK/T-клеточной лимфомы» . Журнал клинической и экспериментальной гематопатологии . 57 (3): 98–108. doi : 10.3960/jslrt.17018 . PMC   6144191 . PMID   28679966 .
  17. ^ Jin Z, Wang Y, Wang J, Wu L, Pei R, Lai W, Wang Z (май 2018). «Многофакторный анализ прогноза для пациентов с природными убийцами/Т-клетками, ассоциированными с лимфомой гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом» . Гематология (Амстердам, Нидерланды) . 23 (4): 228–234. doi : 10.1080/10245332.2017.1385191 . PMID   28982299 .
  18. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не Zhang Y, Li C, Xue W, Zhang M, Li Z (2018). «Частые мутации при естественной лимфоме -убийце/Т -клетках» . Клеточная физиология и биохимия . 49 (1): 1–16. doi : 10.1159/000492835 . PMID   30134235 .
  19. ^ Dojcinov SD, Fend F, Quintanilla-Martinez L (март 2018 г.). «EBV-позитивные лимфопролиферации вывода B-T- и NK-клеток у неиммунокомплексированных хозяев» . Патогены (Базель, Швейцария) . 7 (1): 28. doi : 10.3390/pathogens7010028 . PMC   5874754 . PMID   29518976 .
  20. ^ «CHPF2 Чондроитин -полимеризующий фактор 2 [Homo Sapiens (Human)] - ген - NCBI» .
  21. ^ «MIR17HG MIR-17-92A-1 кластер-кластерный ген [Homo Sapiens (Human)]-Gene-NCBI» .
  22. ^ Yasuda H, Sugimoto K, Imai H, Isabe Y, Sasaki M, Kojima Y, Nakura S, Oshi K (январь 2009 г.). «Уровни экспрессии белков, связанных с ампозом, и Ki-67 при носовой NK / Т-клеточной лимфоме » Европейский журнал гематологии 82 (1): 39–4 Doi : 10.1111/j.1600-0609.2008.01152.x . PMID   18778369
  23. ^ Peery RC, Liu JY, Zhang JT (октябрь 2017 г.). «Нацеливание выжившего на терапевтическое открытие: прошлые, настоящие и будущие обещания». Drug Discovery сегодня . 22 (10): 1466–1477. doi : 10.1016/j.drudis.2017.05.009 . HDL : 1805/15547 . PMID   28577912 .
  24. ^ Jump up to: а беременный Кейл Дж., Остерлунд Э.Дж., Эндрюс Д.В. (январь 2018 г.). «Белки семейства BCL-2: изменение партнеров в танцах к смерти» . Гибель клеток и дифференциация . 25 (1): 65–80. doi : 10.1038/cdd.2017.186 . PMC   5729540 . PMID   29149100 .
  25. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Suzuki R (февраль 2018 г.). «НК/Т -клеточная лимфома: обновления в терапии». Современные отчеты о гематологической злокачественной опухоле . 13 (1): 7–12. doi : 10.1007/s11899-018-0430-5 . PMID   29368155 . S2CID   3805195 .
  26. ^ Xia D, Morgan EA, Berger D, Pinkus GS , Ferry JA, Zukerberg LR (январь 2019 г.). «NK-клеточная энтеропатия и подобные индолентные лимфопролиферативные расстройства: серия случаев с обзором литературы» . Американский журнал клинической патологии . 151 (1): 75–85. doi : 10.1093/ajcp/aqy108 . PMID   30212873 .
  27. ^ Matnani R, Ganapathi Ka, Lewis SK, Green PH, Alobeid B, Bhagat G (март 2017 г.). «Индолентные лимфопролиферативные расстройства Т- и NK-клеток желудочно-кишечного тракта: обзор и обновление» . Гематологическая онкология . 35 (1): 3–16. doi : 10.1002/hon.2317 . PMID   27353398 . S2CID   21364706 .
  28. ^ Sharma A, Oishi N, Boddicker RL, Hu G, Benson HK, Ketterling RP, Greipp PT, Knutson DL, Kloft-Nelson SM, HE R, Eckloff BW, Jen J, Nair AA, Davila Ji, Dasari S, Lazaridis Kn,, Nair AA, Davila Ji, Dasari S, Lazaridis Kn, Kn, Kn, Kn, Kn, Kn, Nair Aa, Dasari S, Lazaridis Kn, Kn, Kn, Kn, Kn, Kn, Dasari S, Dasari S, Lazaridis Kn, Kn, Kn, Bennani NN, Wu TT, Nowakowski GS, Murray JA, Feldman AL (май 2018 г.). «Рецидивирующие слияния STAT3-JAK2 при индолентном Т-клеточном лимфопролиферативном расстройстве желудочно-кишечного тракта» . Кровь . 131 (20): 2262–2266. doi : 10.1182/blood-2018-01-830968 . PMC   5958657 . PMID   29592893 .
  29. ^ Althoff A, Bibliowicz M (2017). «Экстранодальная природная лимфома-убийца/Т-клеточная лимфома: случайное открытие» . Cureus . 9 (5): E1260. doi : 10.7759/cureus.1260 . PMC   5476476 . PMID   28652944 .
  30. ^ Он С.М., Ли Р., Канвар младший, Чжоу С.Ф. (2011). «Структурные и функциональные свойства белка 1 с резистентностью человека человека (MRP1/ABCC1)». Текущая лекарственная химия . 18 (3): 439–81. doi : 10.2174/092986711794839197 . PMID   21143116 .
  31. ^ добавить nccn ref
  32. ^ «Пилотное исследование пембролизумаба в необработанной экстранодальной лимфоме NK/T -клеток, носовым типом» . 12 Там 2021.
  33. ^ «Исследование фазы I/II пембролизумаба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой (ENKTL), носовым типом и диффузными диффузными B-клеточными лимфомами (EBV-DLBCL), ассоциированной с EBV (EBV-DLBCL)» . 5 мая 2021 года.
  34. ^ «Блокада PD-1 с пембролизумабом в рецидиве/рефрактерных зрелых Т-клетках и NK-клеточных лимфомах» . 15 апреля 2019 года.
  35. ^ «Фаза II исследование Brentuximab Vedotin у пациентов с рецидивными или рефрактерными EBV и CD30-позитивными лимфомами» . 31 октября 2019 года.
  36. ^ «Открытая этикетка, исследование фазы 2 для оценки клинической эффективности и безопасности даратумумаба у пациентов с рецидивом или рефрактерным природным убийцей/Т-клеточной лимфомой, носовым типом» . 18 декабря 2020 года.
  37. ^ Руси, Рейн (8 января 2021 года). «Введение наиболее близко подходящих сторонних, быстро сгенерированных LMP, специфических цитотоксич-лимфоцитов BARF1 и EBNA1 для пациентов с EBV-позитивной лимфомой и другими EBV-позитивными злокачественными новообразованиями» .
  38. ^ «Исследование фазы 2 для оценки эффективности и безопасности терапии postrisission с использованием VT-EBV-N у пациентов с лимфомой, положительной, EBV-положительной,» . 5 ноября 2019 года.
  39. ^ «Исследование фазы 2 венетоклакс и ромидепсин с предоставлением безопасности для лечения рецидивирующих/рефрактерных зрелых Т-клеточных лимфом» . 7 апреля 2021 года.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Extranodal_NK/T-cell_lymphoma,_nasal_type&oldid=1229095150"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 564b4b590883dc2f8901d770959a571b__1718387220
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/56/1b/564b4b590883dc2f8901d770959a571b.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)