✖


Jump to content

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром
Другие имена Гемолитико-уремический синдром
Шистоциты у человека с гемолитико-уремическим синдромом
Специальность Педиатрия , нефрология
Симптомы Ранние: кровавый понос , рвота , лихорадка. Позже: Низкий уровень тромбоцитов , низкий уровень эритроцитов , почечная недостаточность. [1]
Осложнения Неврологические проблемы , сердечная недостаточность. [1]
Типы HUS , продуцирующая шига-токсин E. coli (STEC HUS),
S. pneumoniae -ассоциированный ГУС (SP-HUS),
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС),
Кобаламин C HUS [1]
Причины Заражение кишечной палочкой O157:H7 , шигеллами , сальмонеллами. [2]
Факторы риска Младший возраст, женщина, ослабленный иммунитет или имеющиеся заболевания почек, мочевыводящих путей или нижних отделов желудочно-кишечного тракта (поскольку именно эти системы участвуют в заболевании) [1]
Метод диагностики Анализы крови (для контроля уровня тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов), анализы кала (особенно для проверки микроскопических или макроскопических уровней свежей или старой крови), анализ мочи (для контроля функции почек, например, содержания азота мочевины в крови, или АМК, уровень pH, а также наличие крови в моче — гематурия) [3]
Дифференциальный диагноз Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), некоторые проблемы с искусственным сердечным клапаном [4]
Уход Поддерживающая терапия , диализ , стероиды , переливание крови , плазмаферез. [2] [1]
Прогноз <25% долгосрочных проблем с почками, которые для некоторых из них могут включать хроническую дисфункцию или даже недостаточность почек (для лечения которых в конечном итоге может потребоваться диализ или трансплантация); [1] 5% риск смерти во время болезни в развитых странах при лечении
Частота 1,5 на 100 000 в год [5]
Летальные исходы <5% риск смерти [1]

Гемолитико-уремический синдром ( ГУС ) — это группа заболеваний крови, характеризующихся низким содержанием эритроцитов , острым повреждением почек (ранее называемым острой почечной недостаточностью) и низким содержанием тромбоцитов . [1] [3] Первоначальные симптомы обычно включают кровавый понос , лихорадку , рвоту и слабость. [1] [2] По мере прогрессирования диареи возникают проблемы с почками и низкий уровень тромбоцитов. [1] Дети болеют чаще, но большинство детей выздоравливают без необратимого ущерба для здоровья, хотя у некоторых детей могут возникнуть серьезные, а иногда и опасные для жизни осложнения. [6] Взрослые, особенно пожилые, могут представить более сложную картину. [2] [6] Осложнения могут включать неврологические проблемы и сердечную недостаточность . [1]

Большинство случаев возникает после инфекционной диареи, вызванной определенным типом кишечной палочки, называемым O157:H7 . [2] Другие причины включают S. pneumoniae , Shigella , Salmonella и некоторые лекарства. [1] [2] [3] Основной механизм обычно включает выработку токсина Шига . бактериями [1] [2] Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) часто обусловлен генетической мутацией и проявляется по-разному. [1] [2] Однако оба могут привести к обширному воспалению и множественным тромбам в мелких кровеносных сосудах — состоянию, известному как тромботическая микроангиопатия . [7]

Лечение включает поддерживающую терапию и может включать диализ , стероиды , переливание крови или плазмаферез . [1] [2] Ежегодно заболевают около 1,5 на 100 000 человек. [5] [1] Менее 5% людей с этим заболеванием умирают. [1] Из остальных до 25% имеют постоянные проблемы с почками. [1] ГУС впервые был определен как синдром в 1955 году. [1] [8]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

После употребления зараженной пищи первые симптомы инфекции могут появиться через 1–10 дней, но обычно через 3–4 дня. [9] Эти ранние симптомы могут включать диарею (часто кровавую), спазмы желудка, легкую лихорадку, [10] или рвота, которая приводит к обезвоживанию и уменьшению количества мочи. [9] ГУС обычно развивается примерно через 5–10 дней после появления первых симптомов, но для проявления может потребоваться до 3 недель, и он возникает в то время, когда диарея улучшается. [10] Сопутствующие симптомы и признаки включают летаргию, снижение диуреза , кровь в моче , почечную недостаточность , низкий уровень тромбоцитов (которые необходимы для свертывания крови) и разрушение эритроцитов ( микроангиопатическая гемолитическая анемия ). Также могут возникнуть высокое кровяное давление , желтуха (желтый оттенок кожи и белков глаз), судороги и кожные кровотечения. [10] В некоторых случаях наблюдаются выраженные неврологические изменения. [11] [12] [13]

У людей с ГУС обычно проявляются симптомы тромботической микроангиопатии (ТМА), которые могут включать боль в животе, [14] низкое количество тромбоцитов, [15] повышенный уровень лактатдегидрогеназы ЛДГ (фермент, высвобождаемый из поврежденных клеток и, следовательно, являющийся маркером клеточного повреждения) [16] снижение гаптоглобина (свидетельствует о распаде эритроцитов) [16] анемия (низкое количество эритроцитов), шистоциты (поврежденные эритроциты), [15] [16] повышенный креатинин (продукт белковых отходов, образующийся в результате мышечного метаболизма и выводимый почками), [17] протеинурия (свидетельствует о поражении почек), [18] путаница, [14] усталость, [19] припухлость , [20] тошнота/рвота, [21] и диарея. [22] Кроме того, у пациентов с аГУС обычно наблюдаются внезапные системные признаки и симптомы, такие как острая почечная недостаточность, [15] гипертония (высокое кровяное давление), [19] инфаркт миокарда (сердечный приступ), [23] гладить, [14] легочные осложнения, [23] панкреатит (воспаление поджелудочной железы), [21] некроз печени (гибель клеток или тканей печени), [15] [19] энцефалопатия (дисфункция головного мозга), [19] захват, [24] и кома. [25] Отказ неврологических, сердечных, почечных и желудочно-кишечных органов, а также смерть могут произойти непредсказуемо в любое время, либо очень быстро, либо после длительного симптоматического или бессимптомного прогрессирования заболевания. [5] [7] [15] [18] [26]

Причина

[ редактировать ]

Типичный ЖКХ

[ редактировать ]

HUS , продуцирующая шига-токсин E. coli (STEC), возникает после приема внутрь штамма бактерий, экспрессирующих шига-токсин, например, энтерогеморрагической Escherichia coli (EHEC), из которых является E. coli O157:H7 наиболее распространенным серотипом . [27]

Атипичный ГУС

[ редактировать ]
Основная статья: Атипичный гемолитико-уремический синдром

Атипичный ГУС (аГУС) составляет 5–10% случаев ГУС. [5] и во многом обусловлен одной или несколькими генетическими мутациями, которые вызывают хроническую, неконтролируемую и чрезмерную активацию системы комплемента . [5] Это группа иммунных сигнальных факторов, которые способствуют воспалению, повышают способность антител и фагоцитирующих клеток выводить микробы и поврежденные клетки из организма и напрямую атаковать клеточную мембрану патогена. Это приводит к активации тромбоцитов , повреждению эндотелиальных клеток и активации лейкоцитов, что приводит к системному ТМА, которое проявляется снижением количества тромбоцитов, гемолизом (распадом эритроцитов), повреждением нескольких органов и, в конечном итоге, смертью. [7] [18] [28] Ранние признаки системной ТМА, опосредованной комплементом, включают тромбоцитопению (количество тромбоцитов ниже 150 000 или снижение от исходного уровня не менее чем на 25%). [16] и признаки микроангиопатического гемолиза, который характеризуется повышенным уровнем ЛДГ, снижением гаптоглобина, снижением гемоглобина (кислородсодержащего компонента крови) и/или наличием шистоцитов. [7] [29] [16] Несмотря на использование поддерживающей терапии, примерно 33–40% пациентов умрут или у них будет терминальная стадия заболевания почек (ТПН) с первыми клиническими проявлениями аГУС. [22] [23] и 65% пациентов умрут, потребуют диализа или получат необратимое повреждение почек в течение первого года после постановки диагноза, несмотря на плазмообменную или инфузионную терапию плазмы (ПЭ/ИП). [22] Пациенты, у которых наблюдаются признаки и симптомы аГУС, переносят хроническое тромботическое и воспалительное состояние, что подвергает их повышенному риску внезапного свертывания крови, почечной недостаточности, других тяжелых осложнений и преждевременной смерти на протяжении всей жизни. [29] [20]

Исторически варианты лечения аГУС были ограничены плазмообменной или инфузионной терапией плазмы (ПЭ/ПИ), что сопряжено со значительными рисками. [30] [31] и не была доказана эффективность в каких-либо контролируемых исследованиях. Людям с аГУС и ТПН также приходилось проходить пожизненный диализ, 5-летняя выживаемость которого составляет 34–38%. [32] [33]

Патогенез

[ редактировать ]

ГУС вызывается проглатыванием бактерий, продуцирующих шига-токсины , причем наиболее распространенным типом является кишечная палочка, продуцирующая шига-токсин (STEC). [34] E. coli может продуцировать шигатоксин-1, шигатоксин-2 или оба; при этом организмы, продуцирующие шигатоксин-2, более вирулентны и с гораздо большей вероятностью вызывают ГУС. [34] После проглатывания бактерии перемещаются в кишечник, где производят токсины шига. Бактерии и токсины повреждают слизистую оболочку кишечника и, таким образом, могут попасть в кровоток. [34] Шига-токсин проникает в мезентериальную микроциркуляторную сеть, выстилающую кишечник, где высвобождает воспалительные цитокины, включая IL-6 , IL-8 , TNFα и IL-1β . [34] Эти медиаторы воспаления приводят к воспалению и повреждению сосудов с микротромбами, которые наблюдаются при ГУС. Это также дополнительно повреждает кишечный барьер, что приводит к диарее (обычно кровавой) и дальнейшему попаданию токсина Шига из кишечника в кровоток, поскольку кишечный барьер нарушен. [34]

Как только шига-токсин попадает в кровоток, он может распространяться по всему организму и вызывать широкий спектр поражений органов-мишеней и множество симптомов, наблюдаемых при ГУС. Шига-токсин проникает в клетки путем связывания с глоботриаозилцерамидом (Gb3), который представляет собой глобозид, обнаруженный на клеточных мембранах. Он обнаруживается по всему организму, включая поверхность эндотелия клубочков почек. [35] Шига-токсин проникает в клетку посредством Gb3 и эндоцитоза , затем транспортируется в аппарат Гольджи , где фурин расщепляет субъединицу А шига-токсина. [34] Затем он транспортируется в эндоплазматический ретикулум , где далее расщепляется, оставляя субъединицу А1 шига-токсина свободной. Субъединица А1 шига-токсина ингибирует субъединицу 28s рибосомальной рРНК , это приводит к ингибированию выработки белка рибосомами. [34] Поскольку синтез белка в клетке ингибируется токсином Шига, клетка разрушается. [34] Это приводит к повреждению сосудов (в том числе и в почках, где сконцентрирован Gb3). Сосудистое повреждение способствует образованию сосудистых микротромбов, характерных для ТТП. [34] ТТП приводит к захвату тромбоцитов (и тромбоцитопении), разрушению эритроцитов (и анемии) и повреждению органов-мишеней, что характерно для ГУС и ТТП. [34]

ГУС — одна из тромботических микроангиопатий , категория заболеваний, в которую входят STEC-ГУС, аГУС и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Высвобождение цитокинов и хемокинов (IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1β), которые обычно высвобождаются шига-токсином, участвует в активации тромбоцитов и ТТП. [36] Наличие шистоцитов является ключевым признаком, помогающим диагностировать ГУС.

Шига-токсин непосредственно активирует альтернативный путь комплемента, а также препятствует регуляции комплемента, связываясь с фактором комплемента H, ингибитором каскада комплемента. Шига-токсин вызывает опосредованную комплементом активацию тромбоцитов, лейкоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к системному гемолизу, воспалению и тромбозу. [37] [38] [39] Тяжелые клинические осложнения ТМА были зарегистрированы у пациентов в период от 2 недель до более чем 44 дней после появления STEC-HUS, причем улучшение клинического состояния вышло за пределы этого периода времени, что позволяет предположить, что активация комплемента сохраняется после острой клинической картины и, по крайней мере, в течение 4 месяца. [40]

Потребление тромбоцитов, когда они прилипают к тромбам, находящимся в мелких сосудах, обычно приводит к легкой или умеренной тромбоцитопении с количеством тромбоцитов менее 60 000 на микролитр. [41] Как и при родственном состоянии ТТП, снижение кровотока через суженные кровеносные сосуды микроциркуляторного русла приводит к снижению притока крови к жизненно важным органам и может развиться ишемия . [11] Почки (головной и спинной мозг и центральная нервная система ) являются частями тела, наиболее сильно зависящими от высокого кровотока, и, следовательно, являются наиболее вероятными органами, которые могут пострадать. Однако по сравнению с ТТП при ГУС почки, как правило, поражаются сильнее, а центральная нервная система поражается реже. [42]

В отличие от типичного синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, наблюдаемого при других причинах сепсиса , а иногда и при запущенном раке, факторы свертывания крови не расходуются при ГУС (или ТТП), а также при скрининге коагуляции , уровне фибриногена и анализах продуктов распада фибрина, таких как «D-димеры». «, как правило, нормальны, несмотря на низкое количество тромбоцитов (тромбоцитопения). [42]

ГУС возникает в 3–7% всех спорадических инфекций, вызванных E. coli O157:H7, и примерно в 20% и более случаев эпидемических инфекций. [43] Обычно страдают дети и подростки. [44] Одной из причин может быть то, что у детей больше рецепторов Gb3, чем у взрослых, что может быть причиной того, что дети более восприимчивы к ГУС. Крупный рогатый скот, свиньи, олени и другие млекопитающие не имеют рецепторов GB3, но могут быть бессимптомными носителями бактерий, продуцирующих шига-токсин. Некоторые люди также могут быть бессимптомными носителями. После колонизации бактерий обычно следует диарея, за которой следует кровавый понос , геморрагический колит. Другие серотипы STEC также вызывают заболевание, в том числе HUS, как это произошло с E. coli O104:H4, которая спровоцировала эпидемию STEC-HUS в Германии в 2011 году . [45]

В целом, в почках может наблюдаться очаговый или диффузный почечный кортикальный некроз . Гистологически утолщены капиллярные стенки клубочков , а иногда и расщеплены, главным образом из-за набухания эндотелия. большие отложения фибрин-связанных материалов в просветах капилляров, субэндотелиально и в мезангии Наряду с мезангиолизом также обнаруживаются . Междольковые и афферентные артериолы обнаруживают фибриноидный некроз и гиперплазию интимы и часто закупориваются тромбами. [12]

STEC-HUS чаще всего поражает младенцев и детей раннего возраста, но встречается и у взрослых. Наиболее распространенной формой передачи является употребление в пищу недоваренного мяса, непастеризованных фруктов и соков, зараженных продуктов, контакт с нехлорированной водой и передача от человека к человеку в детских садах или учреждениях длительного ухода. [25]

В отличие от типичного ГУС, аГУС не возникает после инфекции STEC и считается результатом одной или нескольких генетических мутаций, которые вызывают хроническую, неконтролируемую и чрезмерную активацию комплемента. [5] Это приводит к активации тромбоцитов , повреждению эндотелиальных клеток и активации лейкоцитов, что приводит к системному ТМА, которое проявляется снижением количества тромбоцитов, гемолизом , повреждением нескольких органов и, в конечном итоге, смертью. [7] [18] [28] Ранние признаки системной ТМА, опосредованной комплементом, включают тромбоцитопению (количество тромбоцитов ниже 150 000 или снижение от исходного уровня не менее чем на 25%). [16] и признаки микроангиопатического гемолиза, который характеризуется повышенным уровнем ЛДГ, снижением гаптоглобина, снижением гемоглобина и/или наличием шистоцитов. [7] [29] [16]

Диагностика

[ редактировать ]

Сходство между ГУС, аГУС и ТТП делает необходимой дифференциальную диагностику. [7] [29] Все три системных заболевания, вызывающих ТМА, характеризуются тромбоцитопенией. [16] и микроангиопатический гемолиз, [5] [16] плюс один или несколько из следующих симптомов: неврологические симптомы (например, спутанность сознания, [5] [24] мозговые судороги, [24] припадки [21] ); почечная недостаточность [16] (например, повышенный уровень креатинина, [17] снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации [рСКФ], [17] аномальный анализ мочи [46] ); и желудочно-кишечные (ЖКТ) симптомы (например, диарея, [19] [22] тошнота/рвота, [21] боль в животе, [21] гастроэнтерит [16] [19] ).Наличие диареи не исключает аГУС как причину ТМА, поскольку у 28% пациентов с аГУС наблюдается диарея и/или гастроэнтерит. [18] [19] Первый диагноз аГУС часто ставится в контексте начальной инфекции, запускающей комплемент, и шига-токсин также считается триггером, который идентифицирует пациентов с аГУС. [40] Кроме того, в одном исследовании мутации генов, кодирующих несколько регуляторных белков комплемента, были обнаружены у 8 из 36 (22%) пациентов с диагнозом STEC-HUS. [47] Однако отсутствие выявленной мутации гена-регулятора комплемента не исключает аГУС как причины ТМА, поскольку примерно у 50% пациентов с аГУС отсутствует идентифицируемая мутация в генах-регуляторах комплемента. [19]

Диагностическое обследование способствует дифференциальной диагностике заболеваний, вызывающих ТМА. Положительный тест на шига-токсин/EHEC подтверждает причину STEC-HUS. [25] [27] и тяжелый дефицит ADAMTS13 (т.е. ≤5% от нормального уровня ADAMTS13) подтверждает диагноз ТТП. [48]

Профилактика

[ редактировать ]

Влияние антибиотиков на кишечную палочку, продуцирующую шигатоксин , неясно. [1] Хотя некоторые ранние исследования вызывали обеспокоенность, более поздние исследования показывают либо отсутствие эффекта, либо пользу. [1]

Уход

[ редактировать ]

Лечение включает поддерживающую терапию и может включать диализ , стероиды , переливание крови и плазмаферез . [1] [2] Ранняя внутривенная гидратация жидкости связана с лучшими результатами, включая более короткое пребывание в больнице и снижение риска диализа. [34]

Эмпирические антибиотики не показаны лицам с иммунокомпетентным состоянием и могут ухудшить ГУС. [34] Противодиарейные средства и наркотические препараты, замедляющие работу кишечника, не рекомендуются, поскольку они связаны с ухудшением симптомов, повышенным риском ГУС у пациентов с инфекцией STEC и неблагоприятными неврологическими реакциями. [34] Не следует использовать переливание тромбоцитов, поскольку это может спровоцировать процесс микроангиопатии, приводящий к ухудшению ТТП. [34]

Хотя экулизумаб используется для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома, по состоянию на 2018 год нет доказательств, подтверждающих его использование при основных формах ГУС. [1] Ученые пытаются понять, насколько полезной была бы иммунизация людей или крупного рогатого скота. [49]

Прогноз

[ редактировать ]

Острая почечная недостаточность возникает у 55–70% людей с STEC-ГУС, хотя до 70–85% восстанавливают функцию почек. [50] При агрессивном лечении более 90% пациентов переживают острую фазу ГУС и только у 9% может развиться ТПН. Примерно у трети людей с ГУС спустя много лет наблюдается нарушение функции почек, а некоторым требуется длительный диализ. Еще у 8% людей с ГУС наблюдаются другие пожизненные осложнения, такие как высокое кровяное давление, судороги, слепота, паралич и последствия удаления части толстой кишки. STEC-HUS связан с уровнем смертности 3% среди детей младшего возраста и уровнем смертности 20% среди людей среднего и старшего возраста. [34] У 15-20% детей, инфицированных STEC, развивается ГУС, при этом самый высокий риск наблюдается у детей младше 5 лет. [34]

Пациенты с аГУС обычно имеют плохие исходы: до 50% случаев прогрессируют до терминальной стадии заболевания почек (ТПН) или необратимого повреждения головного мозга; до 25% умирают во время острой фазы. [50]

История

[ редактировать ]

ГУС в настоящее время рассматривается как часть более широкой группы тромботических микроангиопатий (ТМА). Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), ТМА, была впервые описана американским патологом и врачом венгерского происхождения Эли Мошковицем (1879–1964). В 1924 году [51] Мошковиц впервые описал ТТП как отдельное клинико-патологическое состояние, которое может имитировать клинические характеристики гемолитико-уремического синдрома (ГУС). Это было у 16-летней девочки, которая умерла через 2 недели после внезапного начала и прогрессирования петехиального кровотечения, бледности, лихорадки, паралича, гематурии и комы; и получил название «болезнь Мошковица». [52] [53] Более того, Мошковиц был одним из первых, кто работал в области психосоматической медицины, и в 1935 году он представил статью о психологических истоках соматических заболеваний. ГУС был впервые описан Конрадом Гассером в 1955 году, и впоследствии был определен системный характер ГУС. [54] Бернард Каплан выделил несколько различных состояний, которые могут проявляться как ГУС, и подчеркнул, что ГУС представляет собой синдром с общим патологическим исходом. Каплан — канадский профессор и директор отделения детской нефрологии. Он имеет международную репутацию благодаря своим исследованиям гемолитико-уремических синдромов, проводившимся в течение последних 34 лет. [55] Открытие того, что повреждение эндотелиальных клеток лежит в основе этого широкого спектра нарушений ТМА, стало предметом внимания в течение последних двух десятилетий. В 1980-х годах Мохамед Кармали (1945–2016) первым установил связь между Stx, диарейной инфекцией E. coli и идиопатическим гемолитико-уремическим синдромом младенчества и детства. Работа Кармали показала, что гемолитико-уремический синдром у детей в Канаде был вызван именно этой бактерией. Кармали также разработал систему классификации штаммов кишечной палочки и определения того, какие из них вызывают заболевания у человека. Он определил наличие микрососудистого повреждения при ГУС, связанном с диареей, и критическую роль веротоксина, продуцируемого специфическими штаммами Escherichia coli. [56] Впоследствии было обнаружено, что этот веротоксин является членом семейства токсинов, впервые идентифицированных с шигеллами и известных как шига-токсин (Stx). [57] Эта взаимосвязь и возможная связь ТТП с аномально высокими уровнями сверхбольших мультимеров фактора фон Виллебранда (vWF), вызванными врожденным или приобретенным снижением активности ADAMTS13, были установлены примерно в одно и то же время. В 1924 году финский врач Эрик Адольф фон Виллебранд (1870–1949) обратился за консультацией по поводу молодой девушки с нарушением свертываемости крови. Фон Виллебранд описал это заболевание в 1926 году, отличив его от гемофилии. Заболевание было названо в его честь и стало известно как болезнь фон Виллебранда. Позже выяснилось, что причиной заболевания является дефицит белка, известного теперь как фактор фон Виллебранда, который обеспечивает гемостаз. Пол Уорвикер — английский нефролог. В середине 1990-х годов в Ньюкасле его исследования в области молекулярной генетики с профессорами Тимом и Джудит Гудшип привели к генетическому картированию семейной формы атипичного ГУС и описаниям первых мутаций и полиморфизмов, связанных с ГУС. в гене фактора H как при семейном, так и при спорадическом ГУС. В 2000 году он получил степень доктора медицинских наук в области молекулярной генетики и в том же году был избран членом Королевского колледжа врачей. [58] Пол Уорвикер подтвердил связь атипичного ГУС (аГУС) с дефектами участка хромосомы 1, который содержит гены нескольких регуляторных белков комплемента. [59] Позже было обнаружено, что мутации в факторе комплемента H, факторе комплемента I, белке-кофакторе мембраны, факторе B, C3 и тромбомодулине вызывают многие семейные случаи аГУС. Эти открытия позволили более полно понять патогенез, оценку и лечение всего спектра нарушений ТМА и обеспечить более рациональный и эффективный подход к лечению этих детей с осложненным заболеванием. До использования моноклональных антител прогноз у пациентов с аГУС был крайне плохим. Экулизумаб (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals, Inc., Бостон, Массачусетс, США) представляет собой гуманизированный моноклональный ингибитор комплемента, который является первым и единственным препаратом для лечения пациентов с аГУС, одобренным FDA в сентябре 2011 года. Экулизумаб с высоким сродством связывается с C5, ингибируя Расщепление C5 до C5a и C5b и предотвращение образования концевого комплекса комплемента C5b-9, тем самым ингибируя опосредованный комплементом ТМА. Было доказано, что экулизумаб эффективен у пациентов с аГУС, у которых он разрешается и предотвращает опосредованную комплементом ТМА, улучшая функцию почек и гематологические исходы. [60] Руководитель отдела исследований и разработок Alexion Джон Орлофф, доктор медицинских наук. «Результаты соответствовали высокой планке полного ответа ТМА, определяемой гематологической нормализацией и улучшением функции почек», - сказал руководитель отдела исследований и разработок Alexion Джон Орлофф, доктор медицинских наук, который считает, что препарат может стать «новым стандартом». ухода за пациентами с аГУС». «Мы готовим нормативные документы для Ultomiris в aHUS в США, Европейском Союзе и Японии как можно быстрее», — добавил он. [61]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Страной с самой высокой заболеваемостью ГУС является Аргентина. [62] [63] [64] [65] и он играет ключевую роль в исследовании этого состояния.

В Соединенных Штатах общая заболеваемость ГУС оценивается в 2,1 случая на 100 000 человек в год с пиком заболеваемости в возрасте от шести месяцев до четырех лет. [66]

HUS и вызывающие его инфекции E. coli стали источником негативной рекламы для FDA, мясной промышленности и ресторанов быстрого питания с 1990-х годов, особенно в отношении заражения, связанного с ресторанами Jack in the Box. эпидемия вредоносной кишечной палочки В 2006 году в США из-за зараженного шпината возникла . В июне 2009 года тесто для печенья Nestlé Toll House было связано со вспышкой кишечной палочки O157:H7 в Соединенных Штатах, от которой заболели 70 человек в 30 штатах. [66]

В мае 2011 года в Германии разразилась эпидемия кровавой диареи, вызванная зараженными E. coli O104:H4 семенами пажитника . При отслеживании эпидемии было выявлено более 3800 случаев, при этом ГУС развился более чем в 800 случаях, включая 36 случаев со смертельным исходом. Почти 90% случаев ГУС приходилось на взрослых. [67] [68]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В Коди, EM; Диксон, BP (февраль 2019 г.). «Гемолитико-уремический синдром». Детские клиники Северной Америки . 66 (1): 235–246. дои : 10.1016/j.pcl.2018.09.011 . ПМИД   30454746 . S2CID   53875876 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж «Гемолитико-уремический синдром» . Информационный центр генетических и редких заболеваний (GARD) . Архивировано из оригинала 29 января 2020 года . Проверено 21 ноября 2018 г.
  3. ^ Перейти обратно: а б с Сальвадори, М; Бертони, Э. (6 августа 2013 г.). «Обновленная информация о гемолитико-уремическом синдроме: диагностические и терапевтические рекомендации» . Всемирный журнал нефрологии . 2 (3): 56–76. дои : 10.5527/wjn.v2.i3.56 . ПМЦ   3832913 . ПМИД   24255888 .
  4. ^ Ферри, Фред Ф. (2010). Электронная книга Ферри по дифференциальной диагностике: практическое руководство по дифференциальной диагностике симптомов, признаков и клинических расстройств . Elsevier Науки о здоровье. п. 219. ИСБН  978-0-323-08163-4 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Норис, М; Ремуцци, Дж. (2009). «Атипичный гемолитико-уремический синдром». N Engl J Med . 361 (17): 1676–1687. дои : 10.1056/NEJMra0902814 . ПМИД   19846853 .
  6. ^ Перейти обратно: а б Чу, П; Хемфилл, Р.Р. (2004). «222: Приобретенная гемолитическая анемия». Неотложная медицина: Комплексное учебное пособие (6-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN  978-0-07-138875-7 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Бенц, К; Аманн, К. (2010). «Тромботическая микроангиопатия: новые идеи». Современное мнение по нефрологии и гипертонии . 19 (3): 242–247. дои : 10.1097/MNH.0b013e3283378f25 . ПМИД   20186056 . S2CID   25429151 .
  8. ^ Гассер С., Готье Э., Штек А., Зибенман Р.Э., Охслин Р. (сентябрь 1955 г.). «Гемолитико-уремический синдром: двусторонний некроз коры почек при острой приобретенной гемолитической анемии». Schweiz Med Wochenschr (на немецком языке). 85 (38–39): 905–9. ПМИД   13274004 .
  9. ^ Перейти обратно: а б « Э.coli ( Escherichia coli ): Симптомы» . Центры по контролю и профилактике заболеваний . Министерство здравоохранения и социальных служб США . 30 ноября 2017 г. Проверено 22 ноября 2018 г.
  10. ^ Перейти обратно: а б с «Гемолитико-уремический синдром (ГУС)» . Центр эпидемиологии острых заболеваний . Департамент общественного здравоохранения Айовы. Архивировано из оригинала 7 августа 2020 года . Проверено 21 ноября 2018 г.
  11. ^ Перейти обратно: а б Бойер, О; Ниоде, П. (август 2011 г.). «Гемолитико-уремический синдром: новые разработки в патогенезе и лечении» . Int J Нефрол . 2011 : 908407. doi : 10.4061/2011/908407 . ПМК   3159990 . ПМИД   21876803 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Кумар, В; Котран, РС; Роббинс, С.Л., ред. (2002). Основная патология Роббинса . Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс. ISBN  978-0-7216-9274-6 .
  13. ^ Натансон, С.; Квон, Т.; Эльмалех, М.; и др. (2010). «Острые неврологические нарушения при гемолитико-уремическом синдроме, связанном с диареей» . Клин Дж Ам Сок Нефрол . 5 (7): 1218–1228. дои : 10.2215/CJN.08921209 . ПМЦ   2893076 . ПМИД   20498239 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с Оганян, М; Кабель, С; Халка, К (2011). «Экулизумаб безопасно устраняет неврологические нарушения и устраняет необходимость в диализе при тяжелом атипичном гемолитико-уремическом синдроме» . Клин Фармакол . 3 :5–12. дои : 10.2147/CPAA.S17904 . ПМЦ   3262387 . ПМИД   22287852 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с д и Лойрат, К; Норис, М; Фремо-Бакки, В. (2008). «Комплемент и синдром атипичной гемолитической уремии у детей» . Педиатр Нефрол . 23 (11): 1957–1972. дои : 10.1007/s00467-008-0872-4 . ПМК   6904381 ​​. ПМИД   18594873 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Каприоли, Дж.; Норис, М.; Бриоски, С.; и др. (2006). «Генетика ГУС: влияние мутаций MCP, CFH и IF на клиническую картину, реакцию на лечение и исход» . Кровь . 108 (4): 1267–1279. дои : 10.1182/кровь-2005-10-007252 . ЧВК   1895874 . ПМИД   16621965 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с Арисета, Хема; Бесбас, Несрин; Джонсон, Салли; и др. (2009). «Руководство по исследованию и начальной терапии диарейно-негативного гемолитико-уремического синдрома» . Педиатр Нефрол . 24 (4): 687–696. дои : 10.1007/s00467-008-0964-1 . ПМИД   18800230 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и Селье-Леклерс, А.-Л.; Фремо-Бакки, В.; Драгон-Дьюри, Массачусетс; и др. (2007). «Дифференциальное влияние мутаций комплемента на клинические характеристики атипичного гемолитико-уремического синдрома» . J Am Soc Нефрол . 18 (8): 2392–2400. дои : 10.1681/ASN.2006080811 . ПМИД   17599974 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Норис, М.; Каприоли, Дж.; Брезин, Э.; и др. (2010). «Относительная роль генетических нарушений комплемента при нечастом и семейном аГУС и их влияние на клинический фемотип» . Клин Дж Ам Сок Нефрол . 5 (10): 1844–1859. дои : 10.2215/CJN.02210310 . ПМЦ   2974386 . ПМИД   20595690 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Столь, А.-Л.; Вазир-Сани, Ф.; Хайнен, С.; и др. (2008). «Дисфункция фактора Н у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом способствует отложению комплемента на тромбоцитах и ​​их активации» . Кровь . 111 (11): 5307–5317. дои : 10.1182/кровь-2007-08-106153 . ПМИД   18268093 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с д и Драгон-Дьюри, Массачусетс; Сетхи, СК; Багга, А.; и др. (2010). «Клинические особенности гемолитико-уремического синдрома, связанного с аутоантителами к фактору H» . J Am Soc Нефрол . 21 (12): 2180–2187. дои : 10.1681/ASN.2010030315 . ПМК   3014031 . ПМИД   21051740 .
  22. ^ Перейти обратно: а б с д Зубер, Дж; Ле Кинтрек, М; Сберро-Скуссан, Р.; Лойрат, К; Фремо-Бакки, В; Лежандр, К. (2011). «Новые взгляды на гемолитико-уремический синдром постренальной трансплантации». Обзоры природы Нефрология . 7 (1): 23–35. дои : 10.1038/nrneph.2010.155 . ПМИД   21102542 . S2CID   2054556 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с Салли, М; и др. (2010). «Инфаркт миокарда является осложнением атипичного ГУС, связанного с фактором H» . Трансплантация нефрола . 25 (6): 2028–2032. дои : 10.1093/ndt/gfq160 . ПМИД   20305136 .
  24. ^ Перейти обратно: а б с Нойхаус, Ти Джей; Калондер, С; Леуманн, EP (1997). «Гетерогенность атипичных синдромов гемолитической уремии» . Арч Дис Чайлд . 76 (6): 518–521. дои : 10.1136/adc.76.6.518 . ПМК   1717216 . ПМИД   9245850 .
  25. ^ Перейти обратно: а б с Норис, М; Ремуцци, Дж. (2005). «Гемолитико-уремический синдром» . J Am Soc Нефрол . 16 (4): 1035–1050. дои : 10.1681/ASN.2004100861 . ПМИД   15728781 .
  26. ^ Маше, CJ; и др. (2009). «Ингибитор комплемента экулизумаб при атипичном гемолитико-уремическом синдроме» . Клин Дж Ам Сок Нефрол . 4 (8): 1312–1316. дои : 10.2215/CJN.01090209 . ПМЦ   2723971 . ПМИД   19556379 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Палермо, Миссисипи; Эксени, РА; Фернандес, GC (2009). «Гемолитико-уремический синдром: патогенез и актуальность вмешательств». Expert Rev Anti Infect Ther . 7 (6): 697–707. дои : 10.1586/eri.09.49 . hdl : 11336/55090 . ПМИД   19681698 . S2CID   30420020 .
  28. ^ Перейти обратно: а б Цай, ХМ (2010). «Патофизиология тромботической тромбоцитопенической пурпуры» . Инт Дж Гематол . 91 (1): 1–19. дои : 10.1007/s12185-009-0476-1 . ПМК   3159000 . ПМИД   20058209 .
  29. ^ Перейти обратно: а б с д Зипфель, П.Ф.; Хайнен, С; Скерка, С (2010). «Тромботические микроангиопатии: новые идеи и новые проблемы». Современное мнение по нефрологии и гипертонии . 19 (4): 372–378. дои : 10.1097/MNH.0b013e32833aff4a . ПМИД   20539230 . S2CID   28419 .
  30. ^ Джордж, JN (2010). «Как я лечу своих пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой» . Кровь . 116 (20): 4060–4069. дои : 10.1182/кровь-2010-07-271445 . ПМИД   20686117 . S2CID   26844964 .
  31. ^ Мишон, Б; и др. (2007). «Осложнения афереза ​​у детей». Переливание . 47 (10): 1837–1842. дои : 10.1111/j.1537-2995.2007.01405.x . ПМИД   17880609 . S2CID   23613105 .
  32. ^ Коллинз, Аллан Дж.; и др. (2010). «Выдержки из годового отчета системы данных о почках США за 2009 год» . Am J Kidney Dis . 55 (1 Приложение 1): S1–S7. дои : 10.1053/j.ajkd.2009.10.009 . ПМЦ   2829836 . ПМИД   20082919 .
  33. ^ Европейская почечная ассоциация – Реестр Европейской ассоциации диализа и трансплантологии (2011 г.). Годовой отчет реестра ERA-EDTA за 2009 год . Амстердам, Нидерланды: Кафедра медицинской информатики Академического медицинского центра.
  34. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Фридман, Стивен Б.; ван де Кар, Николь CAJ; Тарр, Филипп И. (12 октября 2023 г.). «Эшерихия coli, продуцирующая шига-токсин, и гемолитико-уремический синдром». Медицинский журнал Новой Англии . 389 (15): 1402–1414. дои : 10.1056/NEJMra2108739 . ПМИД   37819955 . S2CID   263907137 .
  35. ^ Псотка, Массачусетс; и др. (2009). «Шига-токсин 2 поражает эпителий собирательных трубочек почек мышей» . Заразить иммунитет . 77 (3): 959–969. дои : 10.1128/IAI.00679-08 . ПМЦ   2643625 . ПМИД   19124603 .
  36. ^ Догадайся, Ф; и др. (2005). «Шига-токсин 2 и липополисахарид индуцируют эндотелиальные клетки микрососудистых сосудов человека высвобождать хемокины и факторы, стимулирующие функцию тромбоцитов» . Заразить иммунитет . 73 (12): 8306–8316. дои : 10.1128/IAI.73.12.8306-8316.2005 . ПМК   1307066 . ПМИД   16299328 .
  37. ^ Орт Д., Вюрцнер Р. (сентябрь 2010 г.). «Комплемент при типичном гемолитико-уремическом синдроме». Семинары по тромбозам и гемостазу . 36 (6): 620–4. дои : 10.1055/s-0030-1262883 . ПМИД   20865638 . S2CID   260321080 .
  38. ^ Шталь, Алабама; Старц, Л; Карпман, Д. (2011). «Активация комплемента на тромбоцитарно-лейкоцитарных комплексах и микрочастицах при энтерогеморрагическом Escherichia coli гемолитико-уремическом синдроме, индуцированном » . Кровь . 117 (20): 5503–5513. дои : 10.1182/кровь-2010-09-309161 . ПМИД   21447825 .
  39. ^ Турман, Дж. М.; и др. (2009). «Альтернативный путь введения комплемента у детей с гемолитико-уремическим синдромом, связанным с диареей» . Клин Дж Ам Сок Нефрол . 4 (12): 1920–1924. дои : 10.2215/CJN.02730409 . ПМЦ   2798880 . ПМИД   19820137 .
  40. ^ Перейти обратно: а б Маше, С; и др. (июнь 2010 г.). «Экулизумаб при гемолитико-уремическом синдроме, связанном с диареей». Представлено на 2-й Международной конференции по HUS-MPGN-PNH .
  41. ^ Тан, Эй Джей (27 декабря 2017 г.). «Гемолитико-уремический синдром в неотложной медицине» . Medscape ЭМедицина .
  42. ^ Перейти обратно: а б Кансо, А.А.; Абу Хасан, Нью-Мексико; Бадр, К.Ф. (2008). «Микро- и макрососудистые заболевания почек». В: Бреннер Б.М., изд. Почка, 8-е издание : глава 32.
  43. ^ Мид, PS; Гриффин, премьер-министр (1998). « Эшерихия коли О157:Н7» . Ланцет . 352 (9135): 1207–1212. дои : 10.1016/S0140-6736(98)01267-7 . ПМИД   9777854 . S2CID   38100845 .
  44. ^ Руггененти, П; Норис, М; Ремуцци, Дж. (2001). «Тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура» . Почки Int . 60 (3): 831–846. дои : 10.1046/j.1523-1755.2001.060003831.x . ПМИД   11532079 .
  45. ^ Институт Роберта Коха. «Технический отчет: EHEC/HUS O104: Вспышка H4, Германия, май/июнь 2011 г.» (PDF) . Берлин, Германия: Институт Роберта Коха. Архивировано из оригинала (PDF) 8 апреля 2016 г.
  46. ^ Аль-Акаш, А.И.; Миндаль, PS; Савелл, В.Х. младший; Гарайбет, СИ; Хог, К. (2011). «Экулизумаб включает долгосрочную ремиссию при рецидивирующем посттрансплантационном ГУС, связанном с мутацией гена С3». Педиатр Нефрол . 26 (4): 613–619. дои : 10.1007/s00467-010-1708-6 . ПМИД   21125405 . S2CID   22334044 .
  47. ^ Ганнаду, МФ; Хабиб, Р; Гублер, MC; Бакри, Дж.Л.; Бройер, М. (1996). «Отдаленные (15-25 лет) исход детского гемолитико-уремического синдрома». Клин Нефрол . 46 (1): 39–41. ПМИД   8832149 .
  48. ^ Чжэнь, XL; и др. (2010). «Множественные домены ADAMTS13 нацелены на аутоантитела против ADAMTS13 у пациентов с приобретенной идиопатической тромботической тромбоцитопенической пурпурой» . Гематологическая . 95 (9): 1555–1562. дои : 10.3324/haematol.2009.019299 . ПМК   2930958 . ПМИД   20378566 .
  49. ^ О'Райан, М; Видаль, Р; Дель Канто, Ф; Салазар, Джей Си; Монтеро, Д. (2015). «Вакцины против вирусных и бактериальных возбудителей, вызывающих острый гастроэнтерит: Часть II: Вакцины против шигелл, сальмонелл, энтеротоксигенной кишечной палочки (ETEC), энтерогеморрагической кишечной палочки (EHEC) и Campylobacter jejuni» . Человеческие вакцины и иммунотерапия . 11 (3): 601–619. дои : 10.1080/21645515.2015.1011578 . ПМЦ   4514228 . ПМИД   25715096 .
  50. ^ Перейти обратно: а б Пармар, М.С. (2010). «Гемолитико-уремический синдром» . Medscape ЭМедицина .
  51. ^ Сукумар С., Лэммле Б., Каталандия СР (январь 2021 г.). «Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура: патофизиология, диагностика и лечение» . Журнал клинической медицины . 10 (3): 536. doi : 10.3390/jcm10030536 . ISSN   2077-0383 . ПМЦ   7867179 . ПМИД   33540569 .
  52. ^ Мошковиц, Эли (1925). «Острая фебрильная плейохромная анемия с гиалиновым тромбозом терминальных артериол и капилляров: неописанное заболевание». Архив внутренней медицины . 36 (1): 89–93. дои : 10.1001/archinte.1925.00120130092009 . ISSN   0730-188X :
  53. ^ Лихтман, Маршалл А.; и др., ред. (2000). «Комментарий и переиздание Мошковица Э., Острая фебрильная плейохромная анемия с гиалиновым тромбозом терминальных артериол и капилляров: неописанное заболевание, в Archives of Internal Medicine (1925) 36:89–93» . Гематология . Академическая пресса. стр. 119–125. дои : 10.1016/B978-012448510-5.50105-9 . ISBN  978-0-12-448510-5 .
  54. ^ Джанантонио, Карлос А. (1984), «Гемолитико-уремический синдром», Острая почечная недостаточность , Бостон, Массачусетс: Springer US, стр. 327–339, doi : 10.1007/978-1-4613-2841-4_16 , ISBN  978-1-4612-9794-9 , S2CID   46876846
  55. ^ Каплан, Бернард С.; Драммонд, Кейт Н. (27 апреля 1978 г.). «Гемолитико-уремический синдром – это синдром». Медицинский журнал Новой Англии . 298 (17): 964–966. дои : 10.1056/nejm197804272981710 . ISSN   0028-4793 . ПМИД   642978 .
  56. ^ ОВК Коммуникации. «Доктор Мохамед Кармали – разгадка тайны гемолитико-уремического синдрома – 10 июня» . Тамблер . Проверено 21 августа 2023 г.
  57. ^ Кармали, Массачусетс; Петрич, М.; Лим, К.; Флеминг, ПК; Арбус, Г.С.; Лиор, Х. (1 мая 1985 г.). «Связь между идиопатическим гемолитико-уремическим синдромом и заражением веротоксин-продуцирующей Escherichia coli». Журнал инфекционных болезней . 151 (5): 775–782. дои : 10.1093/infdis/151.5.775 . ISSN   0022-1899 . ПМИД   3886804 .
  58. ^ «Доктор Пол Уорвикер: Общая (внутренняя) медицина, Почечная медицина» . finder.bupa.co.uk . Проверено 22 августа 2023 г.
  59. ^ Уорвикер, Пол; С уважением, Тимоти Х.Дж.; Донн, Розмари Л.; Пирсон, Ив; Николлс, Энтони; Уорд, Рой М.; Тернпенни, Питер; С уважением, Джудит А. (апрель 1998 г.). «Генетические исследования наследственного и спорадического гемолитико-уремического синдрома» . Почки Интернешнл . 53 (4): 836–844. дои : 10.1111/j.1523-1755.1998.00824.x . ISSN   0085-2538 . ПМИД   9551389 .
  60. ^ «Уведомления 2011 года» . FDA . 3 ноября 2018 г.
  61. ^ Тейлор, Фил (28 января 2019 г.). «Последующие исследования Alexion Soliris завершили исследование аГУС, второго редкого заболевания» . www.fightbiotech.com .
  62. ^ Риверо, Массачусетс; Пассуччи, Дж.А.; Родригес, ЕМ; Синьорини, ML; Тарабла, HD; Парма, AE (2011). «Факторы, связанные со спорадической веротоксигенной инфекцией Escherichia coli у детей с диареей из центрально-восточной части Аргентины». Пищевые патогены и болезни . 8 (8): 901–6. дои : 10.1089/fpd.2010.0800 . hdl : 11336/100837 . ПМИД   21492023 .
  63. ^ Ривас, М; Калетти, МГ; Чинен, я; Рефи, С.М.; Рольдан, CD; Чиллеми, Дж; Фиорилли, Дж; Бертолотти, А; Агерре, Л; Соса Эстани, С (2003). «Домашний гамбургер и спорадический гемолитико-уремический синдром, Аргентина» . Новые инфекционные заболевания . 9 (9): 1184–6. дои : 10.3201/eid0909.020563 . ПМК   3016759 . ПМИД   14531383 .
  64. ^ Риверо, Массачусетс; Падола, Нидерланды; Эчеверрия, AI; Парма, AE (2004). «Энтерогеморрагическая кишечная палочка и гемолитико-уремический синдром в Аргентине». Медицина . 64 (4): 352–6. ПМИД   15338982 .
  65. ^ «Что такое ХУС?» (PDF) .
  66. ^ Перейти обратно: а б Корриган Джей Джей, Буано ФГ (ноябрь 2001 г.). «Гемолитико-уремический синдром». Педиатр преп . 22 (11): 365–9. дои : 10.1542/пир.22-11-365 . ПМИД   11691946 .
  67. ^ Бухгольц, У; и др. (2011). «Вспышка Escherichia coli O104:H4 в Германии, связанная с ростками» . N Engl J Med . 365 (19): 1763–1770. дои : 10.1056/NEJMoa1106482 . ПМИД   22029753 .
  68. ^ Франк, С; и др. (2011). продуцирующей шигатоксин, «Эпидемический профиль вспышки Escherichia coli O104:H4, в Германии» . N Engl J Med . 365 (19): 1711–1780. дои : 10.1056/NEJMoa1106483 . ПМИД   21696328 . S2CID   205093464 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hemolytic–uremic_syndrome&oldid=1234146976"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: f9da1120a340abea3084a35f1deb5df8__1720805820
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/f9/f8/f9da1120a340abea3084a35f1deb5df8.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Hemolytic–uremic syndrome - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)