Интерлейкин 1-альфа
| Интерлейкин 1-альфа | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | IL1A , IL-1A, IL1, IL1-ALPHA, IL1F1, интерлейкин 1 Альфа, Альфа IL-1, IL-1α | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 147760 ; MGI : 96542 ; Гомологен : 480 ; GeneCards : IL1A ; OMA : IL1A - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Интерлейкин-1 Альфа ( Альфа IL-1 ), также известная как гематопоэтин 1, является цитокином семейства интерлейкина 1 , который у людей кодируется IL1A геном . [ 5 ] [ 6 ] В целом, интерлейкин 1 отвечает за производство воспаления, а также на продвижение лихорадки и сепсиса. Ингибиторы IL-1α разрабатываются для прерывания этих процессов и лечения заболеваний.
IL-1α продуцируется в основном активированными макрофагами , а также нейтрофилами , эпителиальными клетками и эндотелиальными клетками. Он обладает метаболической, физиологической, гематопоэтической деятельностью и играет одну из центральных ролей в регуляции иммунных реакций. Он связывается с рецептором интерлейкина-1 . [ 7 ] [ 8 ] Это на пути, который активирует фактор некроза опухоли-альфа .
Открытие
[ редактировать ]Интерлейкин 1 был обнаружен Гери в 1972 году. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Он назвал его фактором, активирующим лимфоцитами (LAF), потому что это был митоген лимфоцитов. Только в 1985 году был обнаружен интерлейкин 1, который состоял из двух различных белков, которые теперь называются интерлейкин-1 альфа и бета-интерлейкин-1 . [ 6 ]
Альтернативные имена
[ редактировать ]IL-1α также известен как активирующий фибробласты фактор (FAF), активирующий лимфоциты фактор (LAF), B-клеточный фактор (BAF), эндогенный медиатор лейкоцитов (LEM), фактор тимоцита, инъективный тимоцит, эпидермальные клеточные ), сывороточный амилоид индуктор или гепатоцит-стимулирующий фактор (HSP), катаболин, гемопоэтин-1 (H-1), эндогенный пироген (EP) и индуцирующий протеолиз фактор (PIF).
Синтез и структура
[ редактировать ]IL-1α является уникальным членом в семействе цитокинов в том смысле, что структура его изначально синтезированного предшественника не содержит сигнального пептидного фрагмента (то же самое известно для IL-1β и IL-18 ). После обработки путем удаления N-концевых аминокислот специфическими протеазами результирующий пептид называется «зрелой» формой. Кальпаин , активированная кальцием цистеиновой протеазой , связанная с плазматической мембраной, в первую очередь ответственна за расщепление предшественника IL-1α в зрелую молекулу. [ 12 ] Оба предшественника 31 кДа предшественника IL-1α и ее зрелой формы 18 кДа являются биологически активными.
Предшественник IL-1α 31 кДа синтезируется в связи со структурами цитоскелета (микротрубочки), в отличие от большинства секретируемых белков, которые транслируются на рибосомах, связанных с шероховатым эндоплазматическим ретикулумом.
Трехмерная структура IL-1α содержит открытый ствол, полностью состоящий из цепей бета-плиты. Анализ кристаллической структуры зрелой формы IL-1α показывает, что он имеет два сайта связывания с рецептором IL-1 . Существует первичный сайт связывания [ 13 ] расположен на открытой вершине своей бочки, которая похожа, но не идентична с верхней частью IL-1β.
Производство и сотовые источники
[ редактировать ]IL-1α конститутивно продуцируется эпителиальными клетками . Он обнаружен в значительных количествах в нормальном эпидермисе человека и распределяется в соотношении 1: 1 между живыми эпидермальными клетками и роговым слоем . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Конститутивная продукция большого количества предшественника IL-1α здоровыми эпидермальными кератиноцитами мешает важной роли IL-1α в иммунных реакциях, предполагая кожу как барьер, который предотвращает проникновение патогенных микроорганизмов в организм.
Основная роль IL-1α в поддержании функции кожного барьера, особенно с возрастающим возрастом, [ 16 ] является дополнительным объяснением конститутивной продукции IL-1α в эпидермисе.
За исключением коже кератиноцитов, некоторых эпителиальных клеток и некоторых клеток в центральной нервной системе, мРНК, кодирующая IL-1α (и, таким образом, сам IL-1α) не наблюдается в большинстве типов клеток, тканей и крови , несмотря на широкую физиологическую, метаболическую, гематопоэтическую и иммунологическую активность IL-1α.
Широкий спектр других клеток только при стимуляции может быть индуцирован для транскрибирования генов IL-1α и продуцировать предшественную форму IL-1α, [ 17 ] Among them are fibroblasts , macrophages , granulocytes , eosinophils , mast cells and basophils , endothelial cells , platelets , monocytes and myeloid cell lines, blood T-lymphocytes and B-lymphocytes , astrocytes , kidney mesangial cells , Langerhans cells , dermal dendritic cells , natural Клетки -киллеры , большие гранулированные лимфоциты , микроглия , нейтрофилы крови , клетки лимфатических узлов , материнские клетки плаценты и несколько других типов клеток.
IL1A обнаруживается на поверхности стареющих клеток , где он способствует производству факторов секреторного фенотипа (SASP), связанных с старением (SASP). [ 18 ]
Эти данные свидетельствуют о том, что IL-1α обычно является эпидермальным цитокином.
Взаимодействия
[ редактировать ]IL1A has been shown to interact with HAX1,[ 19 ] и ndn . [ 20 ]
Хотя существует много взаимодействий IL-1α с другими цитокинами, наиболее последовательным и наиболее клинически значимым является его синергизм с TNF . IL-1α и TNF являются цитокинами с острой фазой, которые действуют для стимулирования лихорадки и воспаления. На самом деле существует мало примеров, в которых синергизм между IL-1α и TNFα не был продемонстрирован. К ним относятся радиопротекция, реакция Шварцмана, синтез PGE2 , поведение по болезни, оксида азота выработка , синтез фактора нерва , резистентность к инсулину , потерю средней массы тела и синтез IL-8 и хемокинов . [ 21 ]
Translation of mRNA for IL1A is highly dependent upon mTOR activity.[ 22 ] IL1A и NF-κB взаимно индуцируют друг друга в цикле с положительной обратной связью . [ 23 ] [ 18 ]
Регуляторные молекулы
[ редактировать ]Наиболее важной регуляторной молекулой для активности IL-1α является IL-1RA , которая обычно продуцируется в молярном избытках в 10-100 раз. [ 24 ] Кроме того, растворимая форма IL-1R типа I имеет высокую аффинность к IL-1α и образуется в 5-10 молярном избытках. IL-10 также ингибирует синтез IL-1α. [ 25 ]
Биологическая активность
[ редактировать ]In vitro
[ редактировать ]IL-1α обладает биологическим воздействием на клетки в пикомолярном до фемтомолярном диапазоне. В частности, IL-1α:
- стимулирует кератиноциты и макрофаги для индуцированной секреции IL-1α
- индуцирует синтез проколлагена I и III
- causes proliferation of fibroblasts, induces collagenase secretion, induces cytoskeletal rearrangements, induces IL-6 and GCSF secretion
- индуцирует синтез циклоксигеназы и простагландина PGE2 высвобождение
- вызывает фосфорилирование белка теплового шока
- Вызывает пролиферацию клеток гладких мышц , кератиноцитов и стимулирует высвобождение других цитокинов кератиноцитами
- индуцирует высвобождение TNFα эндотелиальными клетками и высвобождение Ca2+ из остеокластов .
- стимулирует гепатоциты для секреции острой фазы белков
- индуцирует пролиферацию клеток CD4+ , продукции IL-2 , костимулирует CD8+/IL-1R+ клетки, индуцирует пролиферацию зрелых В-клеток и иммуноглобулина секреции
- Убивает ограниченное количество опухолевых клеток типов
Напрасно
[ редактировать ]Shortly after an onset of an infection into organism, IL-1α activates a set of immune system response processes. В частности, IL-1α:
- стимулирует пролиферацию фибробластов
- индуцирует синтез протеаз , последующий мышечный протеолиз , высвобождение всех типов аминокислот в крови и стимулирует острой фазных белков синтез
- Изменяет содержание металлического ионов в плазме крови за счет увеличения меди и снижения концентрации цинка и железа в крови
- индуцирует производство SASP факторов стареющими клетками в результате mTOR активности [ 22 ] [ 23 ]
- Увеличивает нейтрофилы крови
- активирует пролиферацию лимфоцитов и вызывает лихорадку
Темально вводимый IL-1α также стимулирует экспрессию FGF и EGF , а также последующие фибробласты и пролиферацию кератиноцитов. Это, плюс наличие большого депо предшественника IL-1α в кератиноцитах, позволяет предположить, что локально высвобождаемый IL-1α может играть важную роль и ускорять заживление ран .
Известно, что IL-1α защищает от летальных доз γ-облучения у мышей, [ 26 ] [ 27 ] Возможно, в результате активности гемопоэтина -1. [ 28 ]
Приложения
[ редактировать ]Фармацевтический
[ редактировать ]Были проведены клинические испытания на IL-1α, которые специально предназначены для имитации защитных исследований у животных. [ 21 ] IL-1α вводили пациентам во время трансплантации аутологичного костного мозга. [ 29 ] Обработка 50 нг/кг IL-1α из дневного нуля аутологичного костного мозга или стволовых клеток привела к более раннему восстановлению тромбоцитопении по сравнению с историческими контролями. IL-1α в настоящее время оценивается в клинических испытаниях как потенциальные терапевтические показания в онкологии. [ 30 ]
Терапевтическое антитело против IL-1α, MABP1, проверяется в клинических испытаниях на анти-неопластическую активность в твердых опухолях. [ 31 ] Блокирование активности IL-1α может лечить кожные заболевания, такие как прыщи. [ 32 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000115008 – Ensembl, May 2017
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000027399 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Никлин М.Дж., Вейт А, Дафф Г.В. (январь 1994). «Физическая карта региона, охватывающая гены антагонистов рецепторов-интерлейкин-1 человека-интерлейкин-1, бета-межлейкин-1 и антагонисты рецептора интерлейкина-1». Геномика . 19 (2): 382–4. doi : 10.1006/geno.1994.1076 . PMID 8188271 .
- ^ Jump up to: а беременный Март CJ, Мосли B, Ларсен A, Cerretti DP, Braedt G, Price V, et al. (Август 1985). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух различных человеческих комплементарных ДНК-интерлейкин-1». Природа . 315 (6021): 641–7. Bibcode : 1985natur.315..641m . doi : 10.1038/315641a0 . PMID 2989698 . S2CID 4240002 .
- ^ Bankers-Fulbright JL, Kalli KR, McKean DJ (1996). «Проводная трансдукция сигнала интерлейкина-1». Жизненные науки . 59 (2): 61–83. doi : 10.1016/0024-3205(96)00135-X . PMID 8699924 .
- ^ Dinarello CA (июнь 1997 г.). «Индукция антагониста рецептора интерлейкина-1 и рецептора интерлейкина-1». Семинары в онкологии . 24 (3 Suppl 9): S9–81 - S9–93. PMID 9208877 .
- ^ Gery I, Gershon RK, Waksman BH (июль 1972). «Потенциал ответа Т-лимфоцитов на митогены. I. отвечающая ячейка» . Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 128–42. doi : 10.1084/jem.136.1.128 . PMC 2139184 . PMID 5033417 .
- ^ Gery I, Waksman BH (июль 1972). «Потенциал реакции Т-лимфоцитов на митогены. II. Клеточный источник потенциального медиатора (ы)» . Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 143–55. doi : 10.1084/jem.136.1.143 . PMC 2139186 . PMID 5033418 .
- ^ Gery I, Handschumacher Re (март 1974 г.). «Потенциал ответа Т -лимфоцитов на митогены. III. Клеточная иммунология . 11 (1–3): 162–9. doi : 10.1016/0008-8749 (74) 90016-1 . PMID 4549027 .
- ^ Ватанабе Н., Кобаяши Y (ноябрь 1994 г.). «Селективное освобождение обработанной формы интерлейкина 1 альфа». Цитокин . 6 (6): 597–601. doi : 10.1016/1043-4666 (94) 90046-9 . PMID 7893968 .
- ^ Jump up to: а беременный Hauser C, Saurat JH, Schmitt A, Jaunin F, Dayer JM (май 1986). «Интерлейкин 1 присутствует в нормальном человеческом эпидермисе» . Журнал иммунологии . 136 (9): 3317–23. doi : 10.4049/jimmunol.136.9.3317 . PMID 3007615 . S2CID 1351452 .
- ^ Гаринг Л.К., Бакли А., Дейнс Р.А. (октябрь 1985). «Присутствие эпидермального фактора активирующих тимоцитов/интерлейкина 1 в нормальном рогоме человека» . Журнал клинических исследований . 76 (4): 1585–91. doi : 10.1172/jci112141 . PMC 424137 . PMID 2997285 .
- ^ Schmitt A, Hauser C, Jaunin F, Dayer JM, Saurat JH (1986). «Нормальный эпидермис содержит высокое количество биохимического анализа натуральной ткани 1 с помощью ВЭЖХ идентифицирует МВт приблизительно 17 кДа формы с P1 5.7 и MW примерно 30 кДа». Исследования лимфокинов . 5 (2): 105–18. PMID 3486328 .
- ^ Barland Co, Zettersten E, Brown BS, Ye J, Elias PM, Ghadiallially R (февраль 2004 г.). «Альфа-стимуляция, вызванная имикимодом, улучшает борьбу с гомеостазом в старом мышином эпидермисе» (PDF) . Журнал следственной дерматологии . 122 (2): 330–6. doi : 10.1046/j.0022-202x.2004.22203.x . PMID 15009713 .
- ^ Feldmann M, Saklatvala J (2001). «Провоспалительные цитокины». В Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (Eds.). Ссылка на цитокин: сборник цитокинов и других посредников защиты хозяина . Бостон: Академическая пресса. С. 291–306. ISBN 978-0-12-252673-2 .
- ^ Jump up to: а беременный Laberge R, Sun Y, Orjalo AV, Patil CK, Campisi J (2015). «MTOR регулирует секреторный фенотип, связанный с прожиргенным старением, способствуя трансляции IL1A» . Природная клеточная биология . 17 (8): 1049–1061. doi : 10.1038/ncb3195 . PMC 4691706 . PMID 26147250 .
- ^ Инь Х, Мориока Х, Таул К.А., Видал М., Ватанабе Т., Вайсбах Л (август 2001 г.). «Свидетельство о том, что HAX-1-это межполучаный-альфа-N-концевый связывающий белок». Цитокин . 15 (3): 122–37. doi : 10.1006/cyto.2001.0891 . PMID 11554782 .
- ^ Hu B, Wang S, Zhang Y, Feghali CA, Dingman Jr, Wright TM (август 2003 г.). «Ядерная мишень для интерлейкина-1альфа: взаимодействие с супрессором роста NeCdin модулирует пролиферацию и экспрессию коллагена» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (17): 10008–13. Bibcode : 2003pnas..10010008H . doi : 10.1073/pnas.1737765100 . PMC 187743 . PMID 12913118 .
- ^ Jump up to: а беременный Dinarello CA (2001). "IL-1α". В Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (Eds.). Ссылка на цитокин: сборник цитокинов и других посредников защиты хозяина . Бостон: Академическая пресса. С. 307–318. ISBN 978-0-12-252673-2 .
- ^ Jump up to: а беременный Wang R, Sunchu B, Perez VI (2017). «Рапамицин и ингибирование секреторного фенотипа». Экспериментальная геронтология . 94 : 89–92. doi : 10.1016/j.exger.2017.01.026 . PMID 28167236 . S2CID 4960885 .
- ^ Jump up to: а беременный Wang R, Yu Z, Sunchu B, Perez VI (2017). «Рапамицин ингибирует секреторный фенотип стареющих клеток с помощью NRF2-независимого механизма» . Старение ячейки . 16 (3): 564–574. doi : 10.1111/acel.12587 . PMC 5418203 . PMID 28371119 .
- ^ Arend WP, Malyak M, Guthridge CJ, Gabay C (1998). «Антагонист рецептора интерлейкина-1: роль в биологии». Ежегодный обзор иммунологии . 16 : 27–55. doi : 10.1146/annurev.immunol.16.1.27 . PMID 9597123 .
- ^ Мур К.В., О'Гарра А., де Ваал Малефит Р., Вийра П., Мосманн Т.Р. (1993). "Интерлейкин-10". Ежегодный обзор иммунологии . 11 : 165–90. doi : 10.1146/annurev.iy.11.040193.001121 . PMID 8386517 .
- ^ Neta R, Douches S, Oppenheim JJ (апрель 1986 г.). «Интерлейкин 1 - радиозащитник» . Журнал иммунологии . 136 (7): 2483–5. doi : 10.4049/jimmunol.136.7.2483 . PMID 3512714 . S2CID 36193680 .
- ^ Дори М.Дж., Эллисон А.С., Заглаул М.С., Каллман Р.Ф. (май 1989). «Интерлейкин 1 защищает от смертельного воздействия облучения мышей, но не влияет на опухоли у тех же животных». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 191 (1): 23–9. doi : 10.3181/00379727-191-42884 . PMID 2654945 . S2CID 7004908 .
- ^ Констанция Л.С., Харвелл С., Кенг П., Ли Ф., Рубин П., Симанн Д. (март 1991 г.). «Интерлейкин 1 Альфа стимулирует гемопоэз, но не пролиферацию опухолевых клеток и защищает мышей от облучения смертельного общего тела» . Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 20 (3): 447–56. doi : 10.1016/0360-3016 (91) 90056-A . PMID 1995530 .
- ^ Смит Дж.В., Лонго Д.Л., Алворд В.Г., Яник Дж., Шарфман В.Х., Гауз Б.Л. и др. (Март 1993 г.). «Влияние лечения с помощью Alpha интерлейкина-1 на восстановление тромбоцитов после карбоплатина высокой дозы» . Новая Англия Журнал медицины . 328 (11): 756–61. doi : 10.1056/nejm199303183281103 . PMID 8437596 . S2CID 70718207 .
- ^ Korneev KV, Atretkhany KN, Drutskaya MS, Grivennikov SI, Kuprash DV, Nedospasov SA (January 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis". Cytokine . 89 : 127–135. doi : 10.1016/j.cyto.2016.01.021 . PMID 26854213 .
- ^ Рейхерт Дж. М. (2015). «Антитела для наблюдения в 2015 году» . Мабс . 7 (1): 1–8. doi : 10.4161/19420862.2015.988944 . PMC 4622967 . PMID 25484055 .
- ^ Valente Duarte de Sousa IC (октябрь 2014 г.). «Новые фармакологические подходы для лечения прыщей вульгарис». Экспертное мнение по расследованию лекарств . 23 (10): 1389–410. doi : 10.1517/13543784.2014.923401 . PMID 24890096 . S2CID 19860451 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Verweij CL, Bayley JP, Bakker A, Kaijzel EL (2002). «Аллель специфическая регуляция генов цитокинов: моноаллельная экспрессия гена IL-LA». Аллель специфическая регуляция генов цитокинов: моноаллельная экспрессия гена IL-1A . Достижения в области экспериментальной медицины и биологии. Тол. 495. С. 129–39. doi : 10.1007/978-1-4615-0685-0_17 . ISBN 978-0-306-46656-4 Полем PMID 11774556 .
- Griffin WS, Mrak Re (август 2002 г.). «Интерлейкин-1 в генезисе и прогрессировании и риске развития дегенерации нейронов при болезни Альцгеймера» . Журнал биологии лейкоцитов . 72 (2): 233–8. doi : 10.1189/jlb.72.2.233 . PMC 3835694 . PMID 12149413 .
- Arend WP (2003). «Баланс между IL-1 и IL-1RA при болезни». Обзоры цитокинов и факторов роста . 13 (4–5): 323–40. doi : 10.1016/s1359-6101 (02) 00020-5 . PMID 12220547 .
- Copeland KF (декабрь 2005 г.). «Модуляция транскрипции ВИЧ-1 цитокинами и хемокинами». Мини -обзоры по лекарственной химии . 5 (12): 1093–101. doi : 10.2174/138955705774933383 . PMID 16375755 .
- Schmidt DR, Kao WJ (январь 2007 г.). «Взаимосвязанная роль фибронектина и интерлейкина-1 в модулированной биоматериал-модулированной функции макрофагов». Биоматериалы . 28 (3): 371–82. doi : 10.1016/j.biomaterial.2006.08.041 . PMID 16978691 .
- Huynh-ba G, Lang NP, Tonetti MS, Salvi GE (апрель 2007 г.). «Ассоциация композитного генотипа IL-1 с прогрессированием периодонтита и/или лечения: систематический обзор». Журнал клинической пародонтологии . 34 (4): 305–17. doi : 10.1111/j.1600-051x.2007.01055.x . PMID 17378887 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- IL1A+белок,+человек в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
Эта статья включает в себя текст из Национальной медицины Соединенных Штатов , которая находится в общественном достоянии .