α-Метил- п -тирозин
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ |
|
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк |
|
| Информационная карта ECHA | 100.010.477 |
| |
| КЕГГ |
|
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
Панель управления CompTox ( EPA ) |
|
| Характеристики | |
| C10H13NOC10H13NO3 | |
| Молярная масса | 195.218 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
α-Метил- п -тирозин ( AMPT ), или просто α-метилтирозин , также известный в своей хиральной 2-( S ) форме как метирозин , является ингибитором фермента тирозингидроксилазы и, следовательно, является препаратом, участвующим в ингибировании пути биосинтеза катехоламинов . [1] AMPT ингибирует тирозингидроксилазу, ферментативная активность которой обычно регулируется посредством фосфорилирования различных остатков серина в сайтах регуляторных доменов. [1] Биосинтез катехоламинов начинается с пищевого тирозина , который гидроксилируется тирозингидроксилазой, и предполагается, что AMPT конкурирует с тирозином в месте связывания тирозина, вызывая ингибирование тирозингидроксилазы. [2]
Его использовали при лечении феохромоцитомы . [2] Было продемонстрировано, что он подавляет выработку меланина. [3] Он доступен в виде непатентованного лекарства. [4]
Структура и стереохимия
[ редактировать ]AMPT связан с тирозином , аминокислотным компонентом белков . Он содержит дополнительную метильную группу в α-положении, где тирозин имеет атом водорода . [5] [6] Это положение является стереоцентром и в природных аминокислотах принимает абсолютную S -конфигурацию . альтернативная R -форма AMPT: Однако известна также [7] как и рацемический материал, который содержит равные количества R- и S- изомеров. [8] изомер S- был разработан как препарат метирозин , и, как и многие хиральные препараты , рацемат также представлял интерес как потенциально более дешевый материал, известный как рацеметирозин .
Фармакология
[ редактировать ] | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Время |
| Другие имена | Метирозин ( США, США ) |
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 3,4–3,7 часа |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.010.477 |
Влияние на биосинтез катехоламинов
[ редактировать ]АМРТ ингибирует биосинтез катехоламинов на первом этапе — гидроксилировании тирозина. [9] Снижение количества катехоламинов и их метаболитов (норметанефрина, метанефрина и 4-гидрокси-3-метоксиминдальной кислоты) является результатом ингибирования тирозина с помощью AMPT. [9] Дозы AMPT от 600 до 4000 мг в день вызывают снижение общего количества катехоламинов на 20–79 процентов у пациентов с феохромоцитомой. [9] Увеличение дозы увеличивает степень ингибирования синтеза катехоламинов. [9] Этот усиливающийся ингибирующий эффект наблюдается при дозах до 1500 мг в день; в более высоких дозах ингибирующий эффект АМРТ снижается. [9] Максимальный эффект перорального приема АМРТ наступает через 48–72 часа после приема препарата. [10] Уровни продукции катехоламинов возвращаются к норме через 72–96 часов после прекращения приема препарата. [11] Было обнаружено, что такие низкие дозы, как 300 мг в день, влияют на выработку катехоламинов, которую можно измерить с помощью анализа экскреции с мочой и анализа спинномозговой жидкости. [9] AMPT успешно ингибирует выработку катехоламинов у людей независимо от того, высока ли скорость синтеза, как при феохромоцитоме, или нормальна, как у пациентов с гипертонией. [10]
Влияние на кровяное давление
[ редактировать ]У пациентов с феохромоцитомой наблюдалось падение артериального давления при приеме AMPT. [11] АМРТ не оказал никакого эффекта у пациентов с гипертонией (высоким кровяным давлением). [11]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Поглощение
[ редактировать ]AMPT минимально метаболизируется в организме и хорошо всасывается после перорального приема, что обеспечивает высокую биодоступность. [9] Исследования с однократным приемом показали, что доза 1000 мг приводит к повышению уровня AMPT в плазме 12–14 мкг/мл через 1–3 часа после приема. [11] Исследования поддерживающей дозы показали, что абсорбция АМРТ в целом одинакова у всех лиц, принимающих дозы в диапазоне 300–4000 мг в день. [11]
Период полураспада
[ редактировать ]Период полувыведения АМРТ у здоровых пациентов составляет от 3,4 до 3,7 часов. [9] У наркоманов амфетамина период полувыведения составляет 7,2 часа. [9]
Устранение
[ редактировать ]Небольшие количества метаболитов (альфа-метилдопа и альфа-метилдофамин) были обнаружены после введения как однократных, так и поддерживающих доз АМРТ. [10] Небольшие количества метилтирамина и альфа-метилнорадреналина были обнаружены у пациентов, проходящих терапию АМРТ. [10] Анализ мочи также выявил от 45 до 88 процентов неизмененного AMPT после приема препарата. [9] От общего количества выведенного AMPT от 50 до 60 процентов появлялось в моче в течение первых 8 часов и от 80 до 90 процентов появлялось в течение 24 часов после перорального приема. [9]
Клиническое использование
[ редактировать ]Было показано, что метирозин подавляет синтез катехоламинов и облегчает симптомы, связанные с избытком катехоламинов, включая гипертонию , головную боль , тахикардию , запор и тремор . [12] Метирозин в основном используется для уменьшения этих симптомов у пациентов с феохромоцитомой . [13] Противопоказан для лечения эссенциальной гипертензии . Феохромоцитома — редкая нейроэндокринная опухоль, которая приводит к высвобождению слишком большого количества адреналина и норадреналина — гормонов, контролирующих частоту сердечных сокращений, обмен веществ и кровяное давление. [14] AMPT использовался в 1960-х годах для предоперационного фармакологического контроля сверхэкспрессии катехоламинов, вызывающей гипертонию и другие артериальные и сердечные нарушения. [15] Использование AMPT для лечения феохромоцитомы перед операцией было прекращено из-за его обширных побочных эффектов. [15]
Фосфорилирование тирозингидроксилазы по Ser31 или Ser40 может увеличить биосинтез дофамина; следовательно, увеличение pSer31 или pSer40 увеличивает синтез дофамина в DA-нейронах. [2] Избыток дофамина в мезолимбических путях мозга вызывает психотические симптомы. [1] Антипсихотические препараты блокируют дофаминовые D2-рецепторы в хвостатом и скорлупе, а также в лимбических целевых областях; они также могут блокировать или частично блокировать серотонин. [1] Терапия AMPT может оказаться более специфичной в отношении дофамина и, следовательно, устранить некоторые негативные побочные эффекты антипсихотических препаратов. Метирозин используется не по назначению для лечения синдрома ДиДжорджа . [16]
Транспортер дофамина (DAT) является основным местом действия кокаина. Кокаин ингибирует функцию DAT и везикулярный транспорт дофамина (VMAT). [17] Введение кокаина резко и обратимо увеличивает как Vmax поглощения дофамина, так и Bmax связывания лиганда везикулярного переносчика моноамина 2 (VMAT-2) (дигидротетрабеназина). [17] Истощение дофамина в результате приема AMPT имело такие же нейрофармакологические эффекты, как и кокаин. [17] Введение метамфетамина, агента, высвобождающего дофамин, быстро снижало везикулярный захват. [17] Связь между концентрацией цитоплазматического дофамина и активностью VMAT была установлена с использованием кокаина, метамфетаминов и AMPT. Хотя это и не совсем понятно, эта взаимосвязь позволяет ингибирующему свойству AMPT, которое блокирует тирозингидроксилазу, увеличивать транспорт дофамина с помощью везикулярного переносчика моноаминов-2. [17] Это приводит к уменьшению вновь синтезируемого пула дофамина из пополненного тирозина. [18] Влияние AMPT на концентрацию и транспорт дофамина обратимо и кратковременно. Если метамфетамин вводится в то время, когда цитоплазматический дофамин истощен примерно до 50% от контрольного уровня, его нейротоксические эффекты предотвращаются (Thomas et al., 2008). Восстановление дофамина до нормального уровня после введения AMPT занимает от 2 до 7 дней, и это восполнение дофамина не изменяется метамфетамином. [18] По этим причинам AMPT, по-видимому, является лучшим препаратом для лечения наркозависимости от метамфетамина, чем резерпин, который также исследуется в качестве возможного препарата для лечения метамфетамина. Резерпин вызывает почти полную потерю дофамина из полосатого тела, нарушая хранение везикул. Восполнение дофамина после введения резерпина происходит медленнее, чем AMPT. [18] Кроме того, введение резерпина при максимальном истощении дофамина вызывает нейротоксические эффекты, которых не происходит при лечении АМРТ. [18] Роль AMPT в возникновении зависимости также изучалась по изменениям в связывании дофамина с рецепторами D2 и D3 в полосатом теле (хвостатом теле, скорлупе и вентральном полосатом теле) после введения AMPT. [19] Результаты показали, что у кокаинзависимых субъектов наблюдались более низкие уровни эндогенного дофамина по сравнению со здоровыми субъектами после введения AMPT. Аналогичные положительные эффекты были обнаружены при использовании АМРТ у пациентов, употребляющих метамфетамин. Начало дистоний и дискинезий, по-видимому, происходит из-за непостоянной регуляции дофамина в дофаминовых путях. [2] Способность AMPT истощать запасы дофамина в ЦНС делает его многообещающей мишенью для лечения расстройств, связанных с дофамином.
Метирозин используется в научных исследованиях для изучения влияния истощения катехоламинов на поведение. [20] Имеются данные о том, что истощение количества катехоламинов вызывает усиление сонливости, более выраженное, чем лишение сна, и что усталость сохраняется после прекращения приема препарата. Истощение катехоламинов также связано с плохим настроением, хотя об этом сообщается реже, чем о сонливости. [21]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Было показано, что введение AMPT у здоровых субъектов вызывает повышенную сонливость, снижение спокойствия, повышенное напряжение и гнев, а также тенденцию к усилению депрессии. [9] Также сообщалось о седации как о побочном эффекте приема AMPT. Однако седативный эффект не наблюдался при дозах AMPT менее 2 г в день. [11] Пациенты сообщали о бессоннице как о синдроме отмены после воздействия AMPT. [10] Когда L-допа вводится после введения AMPT, эффекты AMPT обращаются вспять. [22] Эти данные свидетельствуют о том, что влияние AMPT на бдительность и тревогу специфично для катехоламинов, а также подтверждают, что катехоламины участвуют в регуляции нормальных состояний возбуждения и симптомов патологической тревоги. [22] Пациенты сообщали о треморе рук, ног и туловища, а также о напряжении челюсти после терапии препаратом AMPT. Эти побочные эффекты, подобные паркинсонизму, подтверждаются отсутствием дофамина в мозге, как у пациентов с болезнью Паркинсона. [9] У пациентов с синдромом Туретта, получавших AMPT, развивались акинезия, акатизия и окулогирный криз. [23] Наиболее тяжело у пациентов развивалась кристаллурия (кристаллы в моче) после прохождения лечения препаратами AMPT. [23]
Длительное применение может оказать влияние на циркадный ритм . [24]
Механизм
[ редактировать ]
Будучи конкурентным ингибитором , тирозингидроксилазы он предотвращает превращение тирозина в L-ДОФА , предшественник дофамина . Это приводит к снижению систематических уровней катехоламинов ( дофамина , адреналина и норадреналина ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е., Маленка Р.К. (2008). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (второе изд.). МакГроу Хилл Профессионал. ISBN 9780071641197 .
- ^ Jump up to: а б с д Анкенман Р., Сальваторе М.Ф. (2007). «Низкие дозы альфа-метилпаратирозина (АМТ) в лечении дистонии и дискинезии». Журнал нейропсихиатрии и клинических нейронаук . 19 (1): 65–69. дои : 10.1176/jnp.2007.19.1.65 . ПМИД 17308229 .
- ^ US 6359001 , Drago F, «Использование α-метил- p -тирозина для ингибирования выработки меланина в меланоцитах радужной оболочки», выданный 19 марта 2002 г., передан компании Pfizer Health AB.
- ^ «Метирозин: препараты, одобренные FDA» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Проверено 15 августа 2020 г. .
- ^ «Метирозин» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 30 октября 2023 г.
- ^ «Аминокислоты и пептиды». Номенклатура органической химии. Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия, 2013 г. Совместная комиссия IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре. 2013. ISBN 978-0-85404-182-4 .
- ^ «(R)-2-Амино-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропановая кислота» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 30 октября 2023 г.
- ^ «Рацеметирозин» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 30 октября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Брогден Р.Н., Хил Р.К., Спейт Т.М., Эйвери Г.С. (февраль 1981 г.). «Альфа-Метил-п-тирозин: обзор фармакологии и клинического применения». Наркотики . 21 (2): 81–89. дои : 10.2165/00003495-198121020-00001 . ПМИД 7009139 . S2CID 46982584 .
- ^ Jump up to: а б с д и Энгельман К., Хорвиц Д., Жекье Э., Сьердсма А. (март 1968 г.). «Биохимические и фармакологические эффекты альфа-метилтирозина у человека» . Журнал клинических исследований . 47 (3): 577–594. дои : 10.1172/JCI105754 . ПМК 297204 . ПМИД 5637145 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Энгельман К., Сьердсма А. (1966). «Ингибирование биосинтеза катехоламинов у человека». Исследование кровообращения . 18 (С6): I–104–I–109. doi : 10.1161/01.RES.18.S6.I-104 . ISSN 0009-7330 . S2CID 83701035 .
- ^ Нарусэ М., Сато Ф., Танабэ А., Окамото Т., Ичихара А., Цуики М. и др. (март 2018 г.). «Эффективность и безопасность метирозина при феохромоцитоме/параганглиоме: многоцентровое исследование в Японии» . Эндокринный журнал . 65 (3): 359–371. doi : 10.1507/endocrj.EJ17-0276 . ПМИД 29353821 .
- ^ Грин К.Н., Ларссон С.К., Биверс Д.Г., Беван П.Г., Хейс Б. (август 1982 г.). «Альфа-метилтирозин в лечении феохромоцитомы» . Торакс . 37 (8): 632–633. дои : 10.1136/thx.37.8.632 . ПМК 459390 . ПМИД 7179194 .
- ^ Гупта П.К., Марваха Б. (март 2023 г.). "Феохромоцитома" . StatPearls [Интернет] . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД 36944004 .
- ^ Jump up to: а б Прис-Робертс С. (июль 2000 г.). «Феохромоцитома - недавний прогресс в ее лечении» . Британский журнал анестезии . 85 (1): 44–57. дои : 10.1093/бья/85.1.44 . ПМИД 10927994 .
- ^ Талан Дж. (30 апреля 2021 г.). «Врачи сказали, что мальчик страдает подростковым психозом. На самом деле у него было редкое генетическое заболевание» . Вашингтон Пост .
- ^ Jump up to: а б с д и Браун Дж. М., Хэнсон Г. Р., Флекенштейн А. Е. (март 2001 г.). «Регуляция везикулярного переносчика моноаминов-2: новый механизм действия кокаина и других психостимуляторов» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 296 (3): 762–767. ПМИД 11181904 .
- ^ Jump up to: а б с д Томас DM, Франческутти-Вербеем DM, Кун DM (май 2008 г.). «Вновь синтезированный пул дофамина определяет тяжесть нейротоксичности, вызванной метамфетамином» . Журнал нейрохимии . 105 (3): 605–616. дои : 10.1111/j.1471-4159.2007.05155.x . ПМК 2668123 . ПМИД 18088364 .
- ^ Мартинес Д., Грин К., Брофт А., Кумар Д., Лю Ф., Нарендран Р. и др. (октябрь 2009 г.). «Нижний уровень эндогенного дофамина у пациентов с кокаиновой зависимостью: результаты ПЭТ-визуализации рецепторов D (2) / D (3) после острого истощения дофамина» . Американский журнал психиатрии . 166 (10): 1170–1177. дои : 10.1176/appi.ajp.2009.08121801 . ПМЦ 2875882 . ПМИД 19723785 .
- ^ О'Лири О.Ф., Бехтольт А.Дж., Кроули Дж.Дж., Хилл Т.Е., Пейдж М.Е., Лаки I (июнь 2007 г.). «Истощение серотонина и катехоламинов блокирует острую поведенческую реакцию на различные классы антидепрессантов в тесте на подвешивание за хвост мыши». Психофармакология . 192 (3): 357–371. дои : 10.1007/s00213-007-0728-9 . ПМИД 17318507 . S2CID 24850438 .
- ^ Макканн UD , Пенетар Д.М., Шахам И., Торн Д.Р., Синг Х.К., Томас М.Л. и др. (июнь 1993 г.). «Влияние истощения катехоламинов на бдительность и настроение у отдохнувших и лишенных сна здоровых добровольцев» . Нейропсихофармакология . 8 (4): 345–356. дои : 10.1038/нпп.1993.34 . ПМИД 8099791 .
- ^ Jump up to: а б Макканн UD , Торн Д., Холл М., Попп К., Эйвери В., Синг Х. и др. (август 1995 г.). «Влияние L-дигидроксифенилаланина на бдительность и настроение у здоровых людей, получавших альфа-метил-пара-тирозин. Дополнительные доказательства роли катехоламинов в возбуждении и тревоге» . Нейропсихофармакология . 13 (1): 41–52. дои : 10.1016/0893-133X(94)00134-L . ПМИД 8526970 .
- ^ Jump up to: а б Свит Р.Д., Брюун Р., Шапиро Э., Шапиро А.К. (декабрь 1974 г.). «Пресинаптические антагонисты катехоламинов в лечении синдрома Туретта. Эффекты альфа-метилпаратирозина и тетрабеназина». Архив общей психиатрии . 31 (6): 857–861. doi : 10.1001/archpsyc.1974.01760180095012 . ПМИД 4613321 .
- ^ Циммерманн Р.Ц., Кран Л.Е., Клее Г.Г., Диткофф ЕС, Ори С.Дж., Зауэр М.В. (2001). «Длительное ингибирование пресинаптического синтеза катехоламинов с помощью альфа-метилпаратирозина ослабляет циркадный ритм секреции ТТГ человека». Журнал Общества гинекологических исследований . 8 (3): 174–178. дои : 10.1016/S1071-5576(01)00104-6 . ПМИД 11390253 .
