Ингибитор обратной транскриптазы

Ингибиторы обратной транскриптазы ( RTIS ) представляют собой класс антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ- инфекции или СПИДа , а в некоторых случаях гепатит В. RTIS ингибирует активность обратной транскриптазы , вирусной ДНК -полимеразы , которая необходима для репликации ВИЧ и других ретровирусов .

Механизм действия

Когда ВИЧ инфицирует клетку, обратная транскриптаза копирует вирусный одноцепочечный геном РНК в двухцепочечную вирусную ДНК . Затем вирусную ДНК интегрируется в хромосомную ДНК -хозяина, которая затем позволяет клеточным процессам -клеточным процессам, таким как транскрипция и трансляция, воспроизводить вирус. RTIS блокирует ферментативную функцию обратной транскриптазы и предотвращает завершение синтеза двухцепочечной вирусной ДНК, что предотвращает умножение ВИЧ. ^{[ Цитация необходима ]}

Подобный процесс происходит с другими вирусами. Например, вирус гепатита В несет свой генетический материал в форме ДНК и использует РНК-зависимую ДНК-полимеразу для воспроизведения. Некоторые из тех же соединений, используемых в качестве RTIS, также могут блокировать репликацию HBV; При использовании таким образом они называются ингибиторами полимеразы. ^{[ Цитация необходима ]}

Типы

RTI входят в четыре формы:

нуклеозидов (Nartis или NRTIS) Аналогические ингибиторы обратной транскриптазы
нуклеотидов (ntartis или ntrtis) Аналогические ингибиторы обработки транскриптазы
Неклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIS)
Ингибитор транслокации обратной транслоказы нуклеозида (NRTTIS). ^{[ 1 ]}

Антивирусный эффект NRTI и NTRTIS по сути одинаковы; Они являются аналогами природных дезоксинуклеотидов, необходимых для синтеза вирусной ДНК, и они конкурируют с природными дезоксинуклеотидами для включения в растущую вирусную ДНК -цепь. Однако, в отличие от субстратов природных дезоксинуклеотидов, NRTIS и NTRTIS не имеют 3'-гидроксильной группы на дезоксирибозном фрагменте. В результате, после включения NRTI или NTRTI, следующий входящий дезоксинуклеотид не может сформировать следующую 5' -3 -3 ' фосфодистерскую связь, необходимую для расширения цепи ДНК. Таким образом, когда включен NRTI или NTRTI, синтез вирусной ДНК останавливается, процесс, известный как завершение цепи . Все NRTI и NTRTI классифицируются как конкурентные ингибиторы субстрата . К сожалению, NRTIS/NTRTIS конкурируют как субстраты не только за вирусную, но и синтез ДНК размещения , действуя как цепные терминаторы для обоих. Первый объясняет антивирусное действие NRTIS '/ntrtis' , в то время как последний объясняет их токсичность/побочные эффекты препарата/побочные эффекты . ^{[ Цитация необходима ]}

Напротив, nnrtis имеют совершенно другой способ действия. Nnrtis блокирует обратную транскриптазу путем связывания непосредственно с ферментом. NNRTIS не включены в вирусную ДНК, подобную NRTIS, а вместо этого ингибируют движение белковых доменов обратной транскриптазы, которые необходимы для проведения процесса синтеза ДНК. Поэтому NNRTI классифицируются как неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы. ^{[ Цитация необходима ]}

Аналогические ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов (Nartis или NRTIS)

Аналогические ингибиторы реверсийной транскриптазы нуклеозида (Nartis или NRTIS) составляют первый класс антиретровирусных препаратов. Чтобы быть включенным в вирусную ДНК, NRTI должны быть активированы в клетке путем добавления трех фосфатных групп в их дезоксирибозное выражение, чтобы образовать трифосфаты NRTI. Эта стадия фосфорилирования выполняется клеточными киназными ферментами. NRTIS может вызвать нарушение митохондрий, которое приводит к ряду побочных эффектов, включая симптоматический лактоцидоз. ^{[ 2 ]}

Зидовудин , также называемый AZT, ZDV и азидотимидина, имеет торговое наименование. Зидовудин был первым антиретровирусным препаратом, одобренным FDA для лечения ВИЧ.
Диданозин , также называемый DDI, с торговыми названиями Videx и Videx EC, был вторым одобренным FDA антиретровирусным препаратом. Это аналог аденозина.
Залцитабин , также называемый DDC и дидеоксицитидином, имеет торговое название Hivid. Этот препарат был прекращен производителем.
Ставудин , также называемый D4T, имеет торговые названия Zerit и Zerit XR.
Ламивудин , также называемый 3TC, имеет торговое название Zeffix и Epivir. Это одобрен для лечения как ВИЧ, так и гепатита Б.
Абакавир , также называемый ABC, имеет торговое название Ziagen, является аналогом гуанозина.
Emtricitabine , также называемый FTC, имеет торговое наименование Emtriva (ранее Coviracil). Структурно аналогично ламивудину, он одобрен для лечения ВИЧ и прохождения клинических испытаний для гепатита B.
Энтекавир , также называемый ETV, является аналогом гуанозина, используемым для гепатита B под торговой маркой Baraclude. Это не одобрен для лечения ВИЧ.
Трувада , изготовленная из эмтрицитабина и тенофовира -дизопроксильного фумарата, используется для лечения и предотвращения ВИЧ. Он одобрен для профилактики ВИЧ в США и производится Gilead.
Азвудин , также называемый RO-0622. Он был исследован как возможное лечение СПИДа , гепатита С и SARS-COV-2

Аналогические ингибиторы обработки транскриптазы нуклеотидов (ntartis или ntrtis)

Как описано выше, клетки -хозяины фосфорилируют аналоги нуклеозидов с аналогами нуклеотидов . Последние служат ядовитым строительным блоками ( цепными терминаторами ) как для ДНК вируса, так и для хозяина, вызывая соответственно желаемый противовирусный эффект и токсичность/побочные эффекты лекарственного средства . Принимая фосфонатные нуклеотидные аналоговые ингибиторы обратной транскриптазы (ntartis или ntrtis), непосредственно устраняет начальную стадию фосфорилирования , но ферменты хозяина все еще должны фосфорилировать фосфонатную нуклеотидную аналог фосфоната-дифосфат для антивирусной активности. Эти молекулы были сначала синтезированы Антонином Священным в Чешской академии наук и коммерциализированы Галаадом . ^{[ Цитация необходима ]}

Тенофовир , также известный как TDF, представляет собой так называемый «пролекарство» с активным соединением, деактивированным молекулярной боковой цепью, которая растворяется в организме человека, позволяя низкой дозе тенофовира, чтобы достичь места желаемой активности. Одним из примеров формы пролекарства является тенофовирский дизопроксил Fumarate с торговым наименованием Viread (Gilead Sciences Inc USA). Он одобрен в США для лечения как ВИЧ, так и гепатита B.
Адефовир , также известный как Adv или Bis-Pom PMPA, имеет торговые названия Preveon и Hepsera . Он не одобрен FDA для лечения ВИЧ из -за проблем с токсичностью, но более низкая доза одобрена для лечения гепатита B.

Хотя часто перечисляются в хронологическом порядке, NRTIS/NTRTIS являются нуклеозид/нуклеотидными аналогами цитидина, гуанозина, тимидина и аденозина: ^{[ Цитация необходима ]}

Аналоги тимидина: зидовудин (AZT) и ставудин (D4T)
Аналоги цитидина: Zalcitabine (DDC), ламивудин (3TC) и эмтрицитабин (FTC)
Аналоги гуанозина: абакавир (ABC) и энтекавир (ETV)
Аналоги аденозина: диданозин (DDI), тенофовир (TDF) и адефовир (ADV)

Неклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIS)

Ингибиторы неклеозидной обратной транскриптазы (NNRTIS) являются третьим классом антиретровирусных препаратов, которые были разработаны. Во всех случаях патенты остаются в силе до 2007 года. Этот класс лекарств был впервые описан в Институте медицинских исследований REGA ( Бельгия ). ^{[ Цитация необходима ]}

У Эфавиренца есть торговые названия супертивы и стокрина.
Невирапин имеет торговое название Viramune.
Delavirdine , в настоящее время редко используется, имеет торговый название Rescriptor.
Etravirine имеет торговое наименование и было одобрено FDA в 2008 году.
Rilpivirine имеет торговое наименование Edurant и была одобрена FDA в мае 2011 года.
Доравирин имеет торговое название Pifeltro, разработано Merck & Co. Он был одобрен FDA в августе 2018 года. Он также используется в комбинированной таблетке в качестве фумарата доравирина/ламивудина/тенофовира (Delstrigo).
Эльсульфавирин , проданный как Эльпида, был одобрен Российским министерством здравоохранения в 2017 году ^{[ 3 ]} и в настоящее время используется самостоятельно или в комбинации с фиксированной дозой с тенофовиром дисопроксиром и эмтрицитабином (Elpida Combi). ^{[ 4 ]}

Ингибитор транслокации обратной транслоказы нуклеозида (NRTTIS)

Это новый класс антивиралов, MK-8591 или Islatravir, являющийся первым агентом этой группы. Islatravir была разработана Merck & Co. Он перорально доступен, длинный антивирус, проверяется как искусство против ВИЧ-1. ^{[ 5 ]}

Ингибиторы портманто

Исследователи разработали молекулы, которые двойно ингибируют как обратную транскриптазу (RT), так и интегразу (IN). Эти препараты являются типом « ингибиторов портманто ». ^{[ Цитация необходима ]}

Механизмы устойчивости ингибиторам обратной транскриптазы

В то время как NRTIS и NNRTIS эффективны при прекращении синтеза ДНК и репликации ВИЧ, ВИЧ может и в конечном итоге развивается механизмы, которые обеспечивают устойчивость к вирусу лекарствам. ВИЧ-1 RT не имеет корректирующих деятельности. Это, в сочетании с селективным давлением от препарата, приводит к мутациям в обратной транскриптазы, которые делают вирус менее восприимчивым к NRTIS и NNRTIS. Остатки аспартата 110, 185 и 186 в обратной транскриптазной полимеразной домене важны при связывании и включении нуклеотидов. Боковые цепочки остатков K65, R72 и Q151 взаимодействуют со следующим входящим нуклеотидом. Также важным является L74, который взаимодействует с цепи шаблона, чтобы позиционировать его для спаривания оснований с нуклеотидом. Мутация этих ключевых аминокислот приводит к снижению включения аналогов.

Сопротивление NRTI

Есть два основных механизма сопротивления NRTI. Первым является снижение включения аналога нуклеотида в ДНК над нормальным нуклеотидом. Это происходит из-за мутаций в N-концевой полимеразной домене обратной транскриптазы, которая снижает сродство или способность фермента связываться с препаратом. Основным примером для этого механизма является мутация M184V, которая придает сопротивлению ламивудину (3TC) и эмтрицитабину (FTC). ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Другим хорошо охарактеризованным набором мутаций является комплекс Q151M, обнаруженный в ВИЧ с устойчивой к мульти-лекарствам, который снижает эффективность обратной транскриптазы при включении NRTI, но не влияет на естественное включение нуклеотидов. Комплекс включает в себя мутацию Q151M вместе с A62V, V75I, F77L и F116Y. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Вирус с одним Q151M только промежуточный устойчив к зидовудину (AZT), диданозину (DDI), Zalcitabine (DDC), ставудина (D4T) и слегка устойчивым к абакавиру (ABC). ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Вирус с Q151M, комплексным с остальными четырьмя мутациями, становится высокорезитивным к вышеуказанным препаратам и дополнительно устойчив к ламивудину (3TC) и эмтрицитибину (FTC). ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Второй механизм - это удаление или гидролитическое удаление включенного препарата или пирофосфоролиза . Это является обратной реакцией полимеразы, в которой пирофосфат/PPI, высвобождаемый во время нуклеотидного включения, реагирует с включенным препаратом (монофосфатом), что приводит к высвобождению трифосфатного препарата. Это «разблокирует» цепь ДНК, позволяя ее расширить, и репликация продолжается. ^{[ 13 ]} Мутации усиления удаления, обычно M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F и K219E/Q, выбираются для аналогов тимидина AZT и D4T; и поэтому называются аналоговыми мутациями тимидина (TAM). ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Другие мутации, включающие вставки и делеции в фоне вышеуказанных мутаций, также обеспечивают сопротивление посредством усиленного удаления. ^{[ 11 ]}

Nnrti сопротивление

NNRTIS не связываются с активным сайтом полимеразы, но в менее консервативном кармане вблизи активного сайта в поддомене p66. Их связывание приводит к конформационному изменению в обратной транскриптазы, которая искажает позиционирование остатков, которые связывают ДНК, ингибируя полимеризацию. ^{[ 16 ]} Мутации в ответ на NNRTIS уменьшают связывание препарата с этим карманом. Лечение режимом, включая эфавиренц (EFV) и невирапин (NVP), обычно приводит к мутациям L100I, Y181C/I, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/H/L и G190A/S. ^{[ 17 ]} Существует три основных механизма сопротивления NNRTI. В первых мутациях NRTI нарушают специфические контакты между ингибитором и связывающим карманом NNRTI. Примером этого является K103N и K101E, которые сидят у входа в карман, ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Блокирование входа/связывания препарата. Второй механизм - это нарушение важных взаимодействий на внутренней стороне кармана. Например, Y181C и Y188L приводят к потере важных ароматических колец, участвующих в связывании NNRTI. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]} Третий тип мутаций приводит к изменениям в общей конформации или размере связывающего кармана NNRTI. Примером является G190E, который создает стерическую массу в кармане, оставляя мало места для NNRTI для плотной связи. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}

Смотрите также

Ссылки

^ Islatravir
^ Claessens, Yann-Erick; Чиш, Жан-Даниэль; Мира, Жан-Поль; Cariou, Alain (2003). «Обзор скамьи-кровати: тяжелый лактоцидоз у пациентов с ВИЧ, получавших нуклеозидные аналоговые ингибиторы обратной транскриптазы» . Интенсивная помощь . 7 (3): 226–232. doi : 10.1186/cc2162 . PMC 270672 . PMID 12793872 .
^ Аль-Салама, Зайна Т. (октябрь 2017 г.). «Эльсульфавирин: первое глобальное одобрение» . Наркотики . 77 (16): 1811–1816. doi : 10.1007/s40265-017-0820-3 . ISSN 0012-6667 . PMID 28940154 . S2CID 25316512 .
^ «Elpida Combi (Tenofovir+Elsulfavirine+Emtricitabine) пленки, покрытые пленкой. Полная предписанная информация» . Российский государственный реестр лекарств (на российском языке).
^ Дербала, Абдаллах; Карпик, Хейли Кристин; Кукуруза, Холли; СКЕРСИК, Престон; Коттрелл, Маккензи; Рао, Гаури Г. (2022-07-01). «Роль Истатравира в лечении и профилактике ВИЧ: обновление» . Текущее мнение в ВИЧ и СПИДе . 17 (4): 240–246. doi : 10.1097/coh.0000000000000740 . ISSN 1746-6318 . PMID 35762379 . S2CID 250078665 .
^ Хахия, а; Kodama, en; Schuckmann, MM; Кирби, Ка; Michailidis, E; Сакагами, y; Ока, с; Сингх, К; Sarafianos, SG (2011). Амброуз, Зандреа (ред.). «K70Q добавляет высокого уровня устойчивости к тенофовиру к« комплексу Q151M »в обратной транскриптазе ВИЧ с помощью механизма усиления дискриминации» . Plos один . 6 (1): E16242. Bibcode : 2011ploso ... 616242H . doi : 10.1371/journal.pone.0016242 . PMC 3020970 . PMID 21249155 . Архивировано из оригинала 17 марта 2022 года - через PMC.
^ Sarafianos, SG; Das, k; Кларк младший, AD; Ding, J; Бойер, пл; Хьюз, Ш; Арнольд, Е. (1999). «Резистентность к ламивудину (3TC) в обратной транскриптазы ВИЧ-1 включает в себя стерические препятствия с бета-разветвленными аминокислотами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10027–32. Bibcode : 1999pnas ... 9610027S . doi : 10.1073/pnas.96.18.10027 . PMC 17836 . PMID 10468556 .
^ Шафер, RW; Козаль, MJ; Зимы, Массачусетс; Айверсен, АК; Катценштейн, да; Рагни, MV; Мейер, WA III; Гупта, P; и др. (1994). «Комбинированная терапия с зидовудином и диданозином выбирает препараты для препарата штаммов вируса иммунодефицита человека с уникальными паттернами мутаций гена Pol ». Журнал инфекционных заболеваний . 169 (4): 722–9. doi : 10.1093/infdis/169.4.722 . PMID 8133086 .
^ Айверсен, АК; Шафер, RW; Wehrly, K; Зимы, Массачусетс; Маллинс, Джи; Chesebro, B; Merigan, TC (1996). «Устойчивые к мультиругам штаммы вируса иммунодефицита человека, возникающие в результате комбинированной антиретровирусной терапии» . Журнал вирусологии . 70 (2): 1086–90. doi : 10.1128/JVI.70.2.1086-1090.1996 . PMC 189915 . PMID 8551567 . Архивировано (PDF) из оригинала 3 июля 2024 года - через PMC.
^ Маеда, y; Венцон, диджей; Mitsuya, H (1998). «Измененная чувствительность к лекарственным средствам, приспособленность и эволюция вируса иммунодефицита человека типа 1 с мутациями гена POL, обеспечивающих устойчивость к мультидидексинуклеозиду». Журнал инфекционных заболеваний . 177 (5): 1207–13. doi : 10.1086/515282 . PMID 9593005 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Matsumi, S; Kosalaraksa, P; Цанг, ч; Кавлик, MF; Харада, с; Mitsuya, H (2003). «Пути к появлению мультидидеоксинуклеозид-резистентных вариантов ВИЧ-1» . СПИД . 17 (8): 1127–37. doi : 10.1097/00002030-200305230-00003 . PMID 12819513 . S2CID 21484628 .
^ Gao, HQ; Бойер, пл; Sarafianos, SG; Арнольд, E; Хьюз, SH (2000). «Роль стерического препятствия в резистентности 3TC обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1» . Журнал молекулярной биологии . 300 (2): 403–18. doi : 10.1006/jmbi.2000.3823 . PMID 10873473 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Мейер, PR; Мацуура, SE; Миан, Ам; Итак, Ag; Скотт, Вашингтон (1999). «Механизм устойчивости к AZT: увеличение нуклеотид-зависимого праймера, разбивающегося мутантом обратной транскриптазы ВИЧ-1» . Молекулярная клетка . 4 (1): 35–43. doi : 10.1016/s1097-2765 (00) 80185-9 . PMID 10445025 .
^ Бойер, пл; Sarafianos, SG; Арнольд, E; Хьюз, SH (2001). «Селективное удаление AZTMP с помощью лекарственного вируса иммунодефицита человека с препаратом резистентным вирусом иммунодефицита» . Журнал вирусологии . 75 (10): 4832–42. doi : 10.1128/JVI.75.10.4832-4842.2001 . PMC 114238 . PMID 11312355 .
^ Арион, D; Каушик, н; McCormick, S; Борков, G; Парнейак, Массачусетс (1998). «Фенотипический механизм устойчивости к ВИЧ-1 к 3'-азидо-3'-дезокситимидину (AZT): повышенная процессивность полимеризации и повышенная чувствительность к пирофосфату мутантной вирусной обратной транскриптазы». Биохимия . 37 (45): 15908–17. doi : 10.1021/bi981200e . PMID 9843396 .
^ De Clercq, E (1998). «Роль неклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTIS) в терапии инфекции ВИЧ-1». Антивирусные исследования . 38 (3): 153–79. doi : 10.1016/s0166-3542 (98) 00025-4 . PMID 9754886 .
^ Джонсон, Вирджиния; Brun-Vezinet, F; Clotet, B; Gunthard, HF; Kuritzkes, Dr ; Пилэй, D; Шапиро, JM; Ричман, Д.Д. (2009). «Обновление мутаций лекарственной устойчивости при ВИЧ-1: декабрь 2009 года». Темы в медицине ВИЧ . 17 (5): 138–45. PMID 20068260 .
^ Дас, Калян; Sarafianos, SG; Кларк младший, AD; Бойер, пл; Хьюз, Ш; Арнольд, E (2007). «Кристаллические структуры клинически значимых LYS103ASN/TYR181CYS Двойной мутант ВИЧ-1 обратной транскриптазы в комплексах с АТФ и ингибитором неклеозида HBY 097». J Mol Biol . 365 (1): 77–89. doi : 10.1016/j.jmb.2006.08.097 . PMID 17056061 .
^ Hsiou, y; Ding, J; Das, k; Кларк младший, AD; Бойер, пл; Льюи, P; Янссен, Пенсильвания; Kleim, JP; и др. (2001). «Мутация ВИЧ-1 RT LYS103ASN: новый механизм лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 309 (2): 437–45. doi : 10.1006/jmbi.2001.4648 . PMID 11371163 . S2CID 3109889 .
^ Рен, J; Николс, C; Птица, л; Chamberlain, P; Уивер, K; Коротко, S; Стюарт, ди; Stammers, DK (2001). «Структурные механизмы лекарственной устойчивости для мутаций в кодонах 181 и 188 в обратной транскриптазе ВИЧ-1 и улучшенной устойчивости ингибиторов неклеозидов второго поколения». Журнал молекулярной биологии . 312 (4): 795–805. doi : 10.1006/jmbi.2001.4988 . PMID 11575933 .
^ Das, k; Ding, J; Hsiou, y; Кларк младший, AD; Moereels, h; Koymans, L; Андрис, К; Pauwels, R; и др. (1996). «Кристаллические структуры 8-Cl и 9-Cl Tibo, комплексируемые с ВИЧ-1 RT дикого типа и 8-Cl Tibo, комплексными с мутантом Tyr181Cys ВИЧ-1 РТ-устойчивого к лекарственным средствам». Журнал молекулярной биологии . 264 (5): 1085–100. doi : 10.1006/jmbi.1996.0698 . PMID 9000632 .
^ Hsiou, y; Das, k; Ding, J; Кларк младший, AD; Kleim, JP; Rösner, M; Винклер, я; Рисс, G; и др. (1998). «Структуры мутанта мутанта TYR188 и ВИЧ-1 дикого типа, комплексная с ингибитором неклеозида HBY 097: Гибкость ингибитора является полезной конструктивной особенностью для снижения устойчивости к лекарственным средствам». Журнал молекулярной биологии . 284 (2): 313–23. doi : 10.1006/jmbi.1998.2171 . PMID 9813120 .
^ Рен, J; Esnouf, R; Гарман, E; Сомерс, D; Росс, C; Кирби, я; Килинг, J; Дарби, G; и др. (1995). «Структуры высокого разрешения ВИЧ-1 RT из четырех комплексов ингибитора RT». Природа структурная биология . 2 (4): 293–302. doi : 10.1038/nsb0495-293 . PMID 7540934 . S2CID 34618424 .

Внешние ссылки

Обратная+транскриптаза+ингибиторы в Национальной библиотеке медицины Медицинской библиотеки США (Mesh)

[1] Islatravir

[sidee-2] Claessens, Yann-Erick; Чиш, Жан-Даниэль; Мира, Жан-Поль; Cariou, Alain (2003). «Обзор скамьи-кровати: тяжелый лактоцидоз у пациентов с ВИЧ, получавших нуклеозидные аналоговые ингибиторы обратной транскриптазы» . Интенсивная помощь . 7 (3): 226–232. doi : 10.1186/cc2162 . PMC 270672 . PMID 12793872 .

[3] Аль-Салама, Зайна Т. (октябрь 2017 г.). «Эльсульфавирин: первое глобальное одобрение» . Наркотики . 77 (16): 1811–1816. doi : 10.1007/s40265-017-0820-3 . ISSN 0012-6667 . PMID 28940154 . S2CID 25316512 .

[4] «Elpida Combi (Tenofovir+Elsulfavirine+Emtricitabine) пленки, покрытые пленкой. Полная предписанная информация» . Российский государственный реестр лекарств (на российском языке).

[5] Дербала, Абдаллах; Карпик, Хейли Кристин; Кукуруза, Холли; СКЕРСИК, Престон; Коттрелл, Маккензи; Рао, Гаури Г. (2022-07-01). «Роль Истатравира в лечении и профилактике ВИЧ: обновление» . Текущее мнение в ВИЧ и СПИДе . 17 (4): 240–246. doi : 10.1097/coh.0000000000000740 . ISSN 1746-6318 . PMID 35762379 . S2CID 250078665 .

[6] Хахия, а; Kodama, en; Schuckmann, MM; Кирби, Ка; Michailidis, E; Сакагами, y; Ока, с; Сингх, К; Sarafianos, SG (2011). Амброуз, Зандреа (ред.). «K70Q добавляет высокого уровня устойчивости к тенофовиру к« комплексу Q151M »в обратной транскриптазе ВИЧ с помощью механизма усиления дискриминации» . Plos один . 6 (1): E16242. Bibcode : 2011ploso ... 616242H . doi : 10.1371/journal.pone.0016242 . PMC 3020970 . PMID 21249155 . Архивировано из оригинала 17 марта 2022 года - через PMC.

[7] Sarafianos, SG; Das, k; Кларк младший, AD; Ding, J; Бойер, пл; Хьюз, Ш; Арнольд, Е. (1999). «Резистентность к ламивудину (3TC) в обратной транскриптазы ВИЧ-1 включает в себя стерические препятствия с бета-разветвленными аминокислотами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10027–32. Bibcode : 1999pnas ... 9610027S . doi : 10.1073/pnas.96.18.10027 . PMC 17836 . PMID 10468556 .

[8] Шафер, RW; Козаль, MJ; Зимы, Массачусетс; Айверсен, АК; Катценштейн, да; Рагни, MV; Мейер, WA III; Гупта, P; и др. (1994). «Комбинированная терапия с зидовудином и диданозином выбирает препараты для препарата штаммов вируса иммунодефицита человека с уникальными паттернами мутаций гена Pol ». Журнал инфекционных заболеваний . 169 (4): 722–9. doi : 10.1093/infdis/169.4.722 . PMID 8133086 .

[9] Айверсен, АК; Шафер, RW; Wehrly, K; Зимы, Массачусетс; Маллинс, Джи; Chesebro, B; Merigan, TC (1996). «Устойчивые к мультиругам штаммы вируса иммунодефицита человека, возникающие в результате комбинированной антиретровирусной терапии» . Журнал вирусологии . 70 (2): 1086–90. doi : 10.1128/JVI.70.2.1086-1090.1996 . PMC 189915 . PMID 8551567 . Архивировано (PDF) из оригинала 3 июля 2024 года - через PMC.

[10] Маеда, y; Венцон, диджей; Mitsuya, H (1998). «Измененная чувствительность к лекарственным средствам, приспособленность и эволюция вируса иммунодефицита человека типа 1 с мутациями гена POL, обеспечивающих устойчивость к мультидидексинуклеозиду». Журнал инфекционных заболеваний . 177 (5): 1207–13. doi : 10.1086/515282 . PMID 9593005 .

[Pmid-11] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Matsumi, S; Kosalaraksa, P; Цанг, ч; Кавлик, MF; Харада, с; Mitsuya, H (2003). «Пути к появлению мультидидеоксинуклеозид-резистентных вариантов ВИЧ-1» . СПИД . 17 (8): 1127–37. doi : 10.1097/00002030-200305230-00003 . PMID 12819513 . S2CID 21484628 .

[12] Gao, HQ; Бойер, пл; Sarafianos, SG; Арнольд, E; Хьюз, SH (2000). «Роль стерического препятствия в резистентности 3TC обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1» . Журнал молекулярной биологии . 300 (2): 403–18. doi : 10.1006/jmbi.2000.3823 . PMID 10873473 .

[Pmid_a-13] Jump up to: ^а ^{беременный} Мейер, PR; Мацуура, SE; Миан, Ам; Итак, Ag; Скотт, Вашингтон (1999). «Механизм устойчивости к AZT: увеличение нуклеотид-зависимого праймера, разбивающегося мутантом обратной транскриптазы ВИЧ-1» . Молекулярная клетка . 4 (1): 35–43. doi : 10.1016/s1097-2765 (00) 80185-9 . PMID 10445025 .

[14] Бойер, пл; Sarafianos, SG; Арнольд, E; Хьюз, SH (2001). «Селективное удаление AZTMP с помощью лекарственного вируса иммунодефицита человека с препаратом резистентным вирусом иммунодефицита» . Журнал вирусологии . 75 (10): 4832–42. doi : 10.1128/JVI.75.10.4832-4842.2001 . PMC 114238 . PMID 11312355 .

[15] Арион, D; Каушик, н; McCormick, S; Борков, G; Парнейак, Массачусетс (1998). «Фенотипический механизм устойчивости к ВИЧ-1 к 3'-азидо-3'-дезокситимидину (AZT): повышенная процессивность полимеризации и повышенная чувствительность к пирофосфату мутантной вирусной обратной транскриптазы». Биохимия . 37 (45): 15908–17. doi : 10.1021/bi981200e . PMID 9843396 .

[16] De Clercq, E (1998). «Роль неклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTIS) в терапии инфекции ВИЧ-1». Антивирусные исследования . 38 (3): 153–79. doi : 10.1016/s0166-3542 (98) 00025-4 . PMID 9754886 .

[17] Джонсон, Вирджиния; Brun-Vezinet, F; Clotet, B; Gunthard, HF; Kuritzkes, Dr ; Пилэй, D; Шапиро, JM; Ричман, Д.Д. (2009). «Обновление мутаций лекарственной устойчивости при ВИЧ-1: декабрь 2009 года». Темы в медицине ВИЧ . 17 (5): 138–45. PMID 20068260 .

[18] Дас, Калян; Sarafianos, SG; Кларк младший, AD; Бойер, пл; Хьюз, Ш; Арнольд, E (2007). «Кристаллические структуры клинически значимых LYS103ASN/TYR181CYS Двойной мутант ВИЧ-1 обратной транскриптазы в комплексах с АТФ и ингибитором неклеозида HBY 097». J Mol Biol . 365 (1): 77–89. doi : 10.1016/j.jmb.2006.08.097 . PMID 17056061 .

[19] Hsiou, y; Ding, J; Das, k; Кларк младший, AD; Бойер, пл; Льюи, P; Янссен, Пенсильвания; Kleim, JP; и др. (2001). «Мутация ВИЧ-1 RT LYS103ASN: новый механизм лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 309 (2): 437–45. doi : 10.1006/jmbi.2001.4648 . PMID 11371163 . S2CID 3109889 .

[20] Рен, J; Николс, C; Птица, л; Chamberlain, P; Уивер, K; Коротко, S; Стюарт, ди; Stammers, DK (2001). «Структурные механизмы лекарственной устойчивости для мутаций в кодонах 181 и 188 в обратной транскриптазе ВИЧ-1 и улучшенной устойчивости ингибиторов неклеозидов второго поколения». Журнал молекулярной биологии . 312 (4): 795–805. doi : 10.1006/jmbi.2001.4988 . PMID 11575933 .

[21] Das, k; Ding, J; Hsiou, y; Кларк младший, AD; Moereels, h; Koymans, L; Андрис, К; Pauwels, R; и др. (1996). «Кристаллические структуры 8-Cl и 9-Cl Tibo, комплексируемые с ВИЧ-1 RT дикого типа и 8-Cl Tibo, комплексными с мутантом Tyr181Cys ВИЧ-1 РТ-устойчивого к лекарственным средствам». Журнал молекулярной биологии . 264 (5): 1085–100. doi : 10.1006/jmbi.1996.0698 . PMID 9000632 .

[22] Hsiou, y; Das, k; Ding, J; Кларк младший, AD; Kleim, JP; Rösner, M; Винклер, я; Рисс, G; и др. (1998). «Структуры мутанта мутанта TYR188 и ВИЧ-1 дикого типа, комплексная с ингибитором неклеозида HBY 097: Гибкость ингибитора является полезной конструктивной особенностью для снижения устойчивости к лекарственным средствам». Журнал молекулярной биологии . 284 (2): 313–23. doi : 10.1006/jmbi.1998.2171 . PMID 9813120 .

[23] Рен, J; Esnouf, R; Гарман, E; Сомерс, D; Росс, C; Кирби, я; Килинг, J; Дарби, G; и др. (1995). «Структуры высокого разрешения ВИЧ-1 RT из четырех комплексов ингибитора RT». Природа структурная биология . 2 (4): 293–302. doi : 10.1038/nsb0495-293 . PMID 7540934 . S2CID 34618424 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]