α-метил- p -тирозин
| |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| |
3D model ( JSmol )
|
|
| Химический |
|
| Chemspider | |
| Наркоман |
|
| Echa Infocard | 100.010.477 |
| |
| Кегг |
|
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ |
|
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 10 H 13 N O 3 | |
| Молярная масса | 195.218 g·mol −1 |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
α-метил- p -тирозин ( AMPT ), или просто α-метилтирозин , также известный в его хиральной 2- ( S ), как метирозин , представляет собой ингибитор фермента гидроксилазы тирозина и, следовательно, является препаратом, участвующим в ингибировании биосинтетического пути катехоламина . [ 1 ] AMPT ингибирует тирозин -гидроксилазу, ферментативная активность которых обычно регулируется посредством фосфорилирования различных сериновых остатков в местах регуляторных доменов. [ 1 ] Биосинтез катехоламина начинается с диетического тирозина , который гидроксилируется тирозин-гидроксилазой, и предполагается, что AMPT конкурирует с тирозином в сайте связывания тирозина, вызывая ингибирование тирозин-гидроксилазы. [ 2 ]
Он использовался при лечении феохромоцитомы . [ 2 ] Было продемонстрировано, что он ингибирует производство меланина. [ 3 ] Это доступно как общее лекарство. [ 4 ]
Структура и стереохимия
[ редактировать ]AMPT связан с тирозином , аминокислотным компонентом белков . Он содержит дополнительную метильную группу в α-позиции, где тирозин будет иметь атом водорода . [ 5 ] [ 6 ] Эта позиция представляет собой стереоцентр , а в естественных аминокислотах принимает абсолютную конфигурацию . Тем не менее, альтернативная форма AMPT также известна, [ 7 ] Как и расический материал, который содержит равные количества R и S. изомеров [ 8 ] S как -изомер был разработан в качестве лекарственного метирозина , и, как и во многих хиральных препаратах , Racemate также представлял интерес как потенциально более дешевый материал, известный ракемтирозин .
Фармакология
[ редактировать ] | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Демсер |
| Другие имена | Метирозин ( USAN US ) |
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация о потребителях микромедекса |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Устранение полураспада | 3,4–3,7 часа |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Echa Infocard | 100.010.477 |
Влияние на биосинтез катехоламинов
[ редактировать ]AMPT ингибирует биосинтез катехоламина на первом этапе - гидроксилирование тирозина. [ 9 ] Снижение катехоламинов и их метаболитов (нормотанефрина, метанефрина и 4-гидрокси-3-метоксиментовой кислоты) является результатом ингибирования тирозина с использованием AMPT. [ 9 ] Дозы AMPT от 600 до 4000 мг в день вызывают снижение общего катехоламинов на 20-79 процентов у пациентов с феохромоцитомой. [ 9 ] Увеличение дозировки увеличивает величину ингибирования синтеза катехоламинов. [ 9 ] Этот растущий ингибирующий эффект наблюдается в дозах до 1500 мг в день; В более высоких дозах ингибирующий эффект AMPT уменьшается. [ 9 ] Максимальный эффект перорально введенного AMPT происходит через 48-72 часов после введения препарата. [ 10 ] Уровни продукции катехоламина возвращаются к нормальным 72-96 часам после прекращения введения лекарственного средства. [ 11 ] Было обнаружено, что дозировки до 300 мг в день оказывают влияние на выработку катехоламинов, что может быть измерено с помощью анализа экскреции мочи и анализов головного спинномозгового жидкости. [ 9 ] AMPT успешен при подавлении выработки катехоламинов у людей, является ли скорость синтеза высокой, как при феохромоцитоме, или в норме, как у пациентов с гипертонией. [ 10 ]
Влияние на артериальное давление
[ редактировать ]Пациенты с феохромоцитомой демонстрировали падение артериального давления при принятии AMPT. [ 11 ] AMPT не влиял на пациентов с гипертонией (высокое кровяное давление). [ 11 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Поглощение
[ редактировать ]AMPT минимально метаболизируется организмом и поглощается хорошо после перорального приема, что делает его биодоступность высокой. [ 9 ] Исследования в одну дозу показали, что доза 1000 мг приводит к уровням AMPT в плазме 12-14 мкг/мл через 1-3 часа после приема. [ 11 ] Исследования поддержания дозы показали, что поглощение AMPT в целом одинакова у всех людей, которые принимают дозы в диапазоне 300-4000 мг в день. [ 11 ]
Период полураспада
[ редактировать ]Период полураспада AMPT у нормальных пациентов составляет от 3,4 до 3,7 часа. [ 9 ] У амфетамина наркоманов период полураспада составляет 7,2 часа. [ 9 ]
Устранение
[ редактировать ]Небольшое количество метаболитов (альфа-метидопа и альфа-метидопамин) были обнаружены после введения как однодоз, так и доз обслуживания AMPT. [ 10 ] Небольшие количества метилтирамина и альфа-метилнорадреналина были обнаружены у пациентов, проходящих терапию AMPT. [ 10 ] Анализ мочи также восстановил от 45 до 88 процентов неизменного AMPT после приема лекарств. [ 9 ] Из общего выбора AMPT от 50 до 60 процентов в моче появилось в течение первых 8 часов, а от 80 до 90 процентов появились в течение 24 часов после перорального введения. [ 9 ]
Клиническое использование
[ редактировать ]Было показано, что метарозин подавляет синтез катехоламинов и облегчает симптомы, связанные с избытком катехоламинов, включая гипертонию , головную боль , тахикардию , запор и тремор . [ 12 ] Метирозин в основном используется для уменьшения этих симптомов у пациентов с феохромоцитомой . [ 13 ] Это противопоказано для лечения важной гипертонии . Фехромоцитома - это редкая нейроэндокринная опухоль, которая приводит к высвобождению слишком большого количества адреналина и норэпинефрина, гормонов, которые контролируют частоту сердечных сокращений, метаболизм и артериальное давление. [ 14 ] AMPT использовался в 1960 -х годах для предоперационного фармакологического контроля надэкспрессии катехоламинов, которая вызывает гипертонию и другие артериальные и сердечные нарушения. [ 15 ] Использование AMPT для лечения феохромоцитомы до операции было прекращено из -за его обширных побочных эффектов. [ 15 ]
Фосфорилирование тирозин -гидроксилазы при Ser31 или Ser40 может увеличивать биосинтез дофамина; Следовательно, увеличение PSER31 или PSER40 повышает синтез дофамина в нейронах DA. [ 2 ] Чрезмерный дофамин в мезолимбических путях мозга вызывает психотические симптомы. [ 1 ] Антипсихотические препараты блокируют рецепторы дофамина D2 в хвостате и путамене, а также в областях целевых лимбий, они также могут блокировать или частично блокировать серотонин. [ 1 ] Терапия с помощью AMPT может оказаться более специфичной для дофамина и, следовательно, устранить некоторые негативные побочные эффекты антипсихотических препаратов. Метирозин используется в качестве не по назначению обработки синдрома Дигоржа . [ 16 ]
Транспортер дофамина (DAT) является основным сайтом действия кокаина. Кокаин ингибирует функцию DAT и везикулярный транспорт дофамина (VMAT). [ 17 ] Введение кокаина внезапно и обратимо увеличивает как VMAX поглощения дофамина, так и BMAX связывания везикулярного моноамина 2 (VMAT-2) лиганда (дигидротетрабеназин). [ 17 ] Истощение дофамина, возникающее в результате введения AMPT, имело сходные нейрофармакологические эффекты, что и кокаин. [ 17 ] Введение метамфетамина, распределяющегося дофамина, быстро уменьшенного везикулярного поглощения. [ 17 ] Взаимосвязь между цитоплазматической концентрацией дофамина и активностью VMAT была установлена с использованием кокаина, метамфетамина и Ampt. Хотя это не совсем понятно, эта связь позволяет ингибирующему свойство AMPT, которое блокирует тирозин-гидроксилазу, чтобы увеличить транспорт дофамина с помощью переносчика моноамина везикула. [ 17 ] Это приводит к снижению недавно синтезированного пула дофамина от пополненого тирозина. [ 18 ] Влияние AMPT на концентрацию дофамина и транспорт является обратимым и недолговечным. Если вводится метамфетамин, в то время как цитоплазматический дофамин истощается примерно до 50% контрольных уровней, его нейротоксические эффекты предотвращаются (Thomas et al., 2008). Восстановление дофамина до нормальных уровней после введения AMPT занимает около 2-7 дней, и это повторение дофамина не изменяется метамфетамином. [ 18 ] По этим причинам AMPT, по -видимому, является лучшим препаратом для лечения у наркоманов метамфетамина, чем Reserpine, который также исследуется как возможный препарат для лечения метамфетамина. Ресерпина вызывает почти полную потерю дофамина из стриатума путем нарушения хранения пузырьков. Пополнение дофамина после введения резерпина медленнее, чем Ampt. [ 18 ] Кроме того, введение резерпина, когда дофамин максимально истощается, вызывает нейротоксические эффекты, что не происходит при лечении AMPT. [ 18 ] Роль AMPT в зависимости также изучалась с помощью изменений в связывании дофамина с рецепторами D2 и D3 в стриатуме (хвостат, путамен и вентральный стриатум) после введения AMPT. [ 19 ] Результаты показали, что субъекты, зависящие от кокаина, демонстрировали более низкие уровни эндогенного дофамина по сравнению со здоровыми субъектами после введения AMPT. Подобные положительные эффекты были обнаружены в роли AMPT у субъектов, связанных с метамфетамином. Дистония и начало дискинезии, по -видимому, происходят из непоследовательной регуляции дофамина в дофаминовых путях. [ 2 ] Способность AMPT истощать дофамин в ЦНС делает его многообещающей целью для лечения расстройств, связанных с дофамином.
Метирозин используется в научных исследованиях для изучения влияния истощения катехоламинов на поведение. [ 20 ] Существуют доказательства того, что истощение катехоламинов вызывает увеличение сонливости, которое более выражено, чем лишение сна, и что усталость задерживается после того, как препарат прекращается. Истощение катехоламинов также было связано с негативным настроением, хотя об этом сообщается реже, чем сонливость. [ 21 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Показано, что введение AMPT у здоровых субъектов вызывает повышенную сонливость, снижение спокойствия, повышенное напряжение и гнев, а также тенденцию к повышению депрессии. [ 9 ] Седация также сообщалась как побочный эффект приема AMPT. Однако седация не наблюдалась в дозах AMPT менее 2 г в день. [ 11 ] Пациенты сообщили о бессоннице в качестве симптома отмены после воздействия AMPT. [ 10 ] Когда L-DOPA вводится после введения AMPT, эффекты AMPT обращаются вспять. [ 22 ] Эти данные свидетельствуют о том, что влияние AMPT на бдительность и тревогу является специфичным для катехоламинов и дополнительно подтверждает, что катехоламины участвуют в регуляции нормальных состояний возбуждения и симптомов патологической тревоги. [ 22 ] Пациенты сообщают о тремор с ногами, ногами и туловищем, а также ужесточали лекарственную терапию челюсти после ампти. Эти побочные эффекты, подобные Паркинсону, подтверждаются отсутствием дофамина в мозге, как у пациентов Паркинсона. [ 9 ] Пациенты с синдромом Туретта, получавшие AMPT, развили акинезию, акатизию и глазулогический кризис. [ 23 ] Наиболее тяжелым из всех у пациентов развилась кристаллурия (кристаллы в моче) после прохождения лечения лекарств AMPT. [ 23 ]
Длительное введение может оказать влияние на циркадный ритм . [ 24 ]
Механизм
[ редактировать ]
В качестве конкурентного ингибитора тирозин -гидроксилазы она предотвращает превращение тирозина в L-допа , предшественник дофамина . Это приводит к снижению систематического катехоламина ( дофамин , адреналин и норэпинефрин ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC (2008). Молекулярная нейрофармакология: основание для клинической нейробиологии (второе изд.). McGraw Hill Professional. ISBN 9780071641197 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый Ankenman R, Salvatore MF (2007). «Низкая доза альфа-метилпара-тирозин (AMPT) при лечении дистонии и дискинезии». Журнал нейропсихиатрии и клинических нейронауков . 19 (1): 65–69. doi : 10.1176/jnp.2007.19.1.65 . PMID 17308229 .
- ^ US 6359001 , Drago F, «Использование α-метил- p -тирозина для подавления производства меланина в меланоцитах радужной оболочки», выпущенного 19 марта 2002 года, назначенного для Pfizer Health AB.
- ^ «Метирозин: одобренные FDA препараты» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 15 августа 2020 года .
- ^ «Метирозин» . Pubchem . Национальная библиотека медицины США . Получено 2023-10-30 .
- ^ «Аминокислоты и пептиды». Номенклатура органической химии. Рекомендации IUPAC и предпочтительные имена 2013 . Объединенная комиссия IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре. 2013. ISBN 978-0-85404-182-4 .
- ^ «(R) -2-амино-3- (4-гидроксифенил) -2-метилпропановая кислота» . Pubchem . Национальная библиотека медицины США . Получено 2023-10-30 .
- ^ "Racemetirosine" . Pubchem . Национальная библиотека медицины США . Получено 2023-10-30 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS (февраль 1981 г.). «Альфа-метил-п-тирозин: обзор ее фармакологии и клинического использования». Наркотики . 21 (2): 81–89. doi : 10.2165/00003495-198121020-00001 . PMID 7009139 . S2CID 46982584 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и Энгельман К., Хорвиц Д., Жукер Е., Сьердсма А (март 1968 г.). «Биохимические и фармакологические эффекты альфа-метилтирозина у человека» . Журнал клинических исследований . 47 (3): 577–594. doi : 10.1172/jci105754 . PMC 297204 . PMID 5637145 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон Энгельман К., Шеердсма А. (1966). «Ингибирование биосинтеза катехоламинов у человека». Исследование циркуляции . 18 (S6): I - 104 - I - 109. doi : 10.1161/01.res.18.s6.i-104 . ISSN 0009-7330 . S2CID 83701035 .
- ^ Naruse M, Satoh F, Tanabe A, Okamoto T, Ichihara A, Tsuiki M, et al. (Март 2018 г.). «Эффективность и безопасность метирозина при феохромоцитоме/параганглиоме: многоцентровое исследование в Японии» . Эндокринный журнал . 65 (3): 359–371. doi : 10.1507/endocrj.ej17-0276 . PMID 29353821 .
- ^ Green KN, Larsson SK, Beevers DG, Bevan PG, Hayes B (август 1982). «Альфа-метилтирозин в лечении фехромоцитомы» . Грудная клетка . 37 (8): 632–633. doi : 10.1136/thx.37.8.632 . PMC 459390 . PMID 7179194 .
- ^ Гупта П.К., Марваха Б (март 2023 г.). "Феохромоцитома" . Statpearls [Интернет] . Остров сокровищ (Флорида): Statpearls Publishing. PMID 36944004 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Prys-Roberts C (июль 2000 г.). «Феохромоцитома-Заметный прогресс в его лечении» . Британский журнал анестезии . 85 (1): 44–57. doi : 10.1093/bja/85.1.44 . PMID 10927994 .
- ^ Talan J (30 апреля 2021 года). «Врачи сказали, что мальчик страдал от подросткового психоза. То, что он действительно имел, было редким генетическим состоянием» . The Washington Post .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и Браун Дж. М., Хансон Г.Р., Флекенштейн А.Е. (март 2001 г.). «Регуляция везикулярного моноаминового транспортера-2: новый механизм кокаина и других психостимулянтов» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 296 (3): 762–767. PMID 11181904 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый Томас Д.М., Франческатти-Вербеем Д.М., Кун Д.М. (май 2008 г.). «Недавно синтезированный пул дофамина определяет тяжесть индуцированной метамфетамином нейротоксичности» . Журнал нейрохимии . 105 (3): 605–616. doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.05155.x . PMC 2668123 . PMID 18088364 .
- ^ Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. (Октябрь 2009 г.). «Более низкий уровень эндогенного дофамина у пациентов с зависимостью кокаина: результаты визуализации ПЭТ рецепторов D (2)/D (3) после острого истощения дофамина» . Американский журнал психиатрии . 166 (10): 1170–1177. doi : 10.1176/appi.ajp.2009.08121801 . PMC 2875882 . PMID 19723785 .
- ^ О'Лири из, Бехтхолт А.Дж., Кроули Дж.Дж., Хилл Т.Е., Пейдж я, Лакци I (июнь 2007 г.). «Истощение серотонина и катехоламинов блокирует острый поведенческий ответ на различные классы антидепрессантов в тесте суспензии хвоста мыши». Психофармакология . 192 (3): 357–371. doi : 10.1007/s00213-007-0728-9 . PMID 17318507 . S2CID 24850438 .
- ^ McCann UD , Penetar DM, Shaham Y, Thorne DR, Sing HC, Thomas Ml, et al. (Июнь 1993). «Влияние истощения катехоламинов на настороженность и настроение в отдыхе и во сне лишило нормальных добровольцев» . Нейропсихофармакология . 8 (4): 345–356. doi : 10.1038/npp.1993.34 . PMID 8099791 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный McCann UD , Thorne D, Hall M, Popp K, Avery W, Sing H, et al. (Август 1995). «Влияние L-дигидроксифенилаланина на бдительность и настроение у здоровых людей, обработанных альфа-метилпара-тирозином. Дополнительные доказательства роли катехоламинов в возбуждении и тревоге» . Нейропсихофармакология . 13 (1): 41–52. doi : 10.1016/0893-133x (94) 00134-l . PMID 8526970 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Sweet Rd, Bruun R, Shapiro E, Shapiro AK (декабрь 1974 г.). «Пресинаптические катехоламиновые антагонисты как лечение синдрома Туретта. Эффекты альфа -метилового тирозина и тетрабеназина». Архив общей психиатрии . 31 (6): 857–861. doi : 10.1001/archpsyc.1974.01760180095012 . PMID 4613321 .
- ^ Zimmermann RC, Krahn Le, Klee GG, Ditkoff EC, Ory SJ, Sauer MV (2001). «Длительное ингибирование синтеза пресинаптического катехоламина с альфа-метилпара-тирозином ослабляет циркадный ритм секреции ТТГ человека». Журнал Общества гинекологических исследований . 8 (3): 174–178. doi : 10.1016/s1071-5576 (01) 00104-6 . PMID 11390253 .
