Терконазол
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Теразол |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а688022 |
| код АТС | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 94.9% |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.061.573 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 26 Н 31 Cl 2 Н 5 О 3 |
| Молярная масса | 532.47 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Терконазол — противогрибковый препарат, используемый для лечения вагинальной дрожжевой инфекции . Он выпускается в виде лосьона или суппозитория и нарушает биосинтез жиров в дрожжевой клетке. Он имеет относительно широкий спектр по сравнению с соединениями азола, но не с соединениями триазола. Тестирование показывает, что это подходящее соединение для профилактики хронического вульвовагинального кандидоза.
Медицинское использование
[ редактировать ]Терконазол одобрен для лечения вульвовагинального кандидоза (вагинальной молочницы). Он действует как противогрибковое средство широкого спектра действия и доказал свою эффективность в качестве лечения первой линии против других видов Candida . [ 1 ] Он также показывает эффективность против дерматомикозов на животных моделях. [ 2 ]
Обзор показал, что краткосрочные показатели интравагинального лечения азолами показывают излечение в 80% случаев при краткосрочном наблюдении и в 66% при долгосрочном наблюдении. [ 3 ] В двойном слепом исследовании Славина в 1992 году терконазол показал 75% микологическое излечение в течение краткосрочного периода (7–14 дней) и 100% микологическое излечение в течение длительного периода (28–34 дня). В этом исследовании основное внимание уделялось препарату в виде вагинальных суппозиториев по 80 мг, которые принимали 10 женщин три раза на ночь. [ 4 ] В другом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, проведенном Шмидтом и др., была проверена эффективность различных концентраций кремов терконазола. Крем наносился в течение трех дней 24 женщинам в возрасте от 18 до 60 лет. Результаты показали, что 0,8% случаев микологического излечения от терконазола составили 83,3% в течение 1–3 дней после начала лечения, 83,3% в течение 8–11 дней лечения и 58,3% в течение 30–35 дней лечения. [ 5 ] Суппозитории более эффективны после длительного наблюдения, чем терконазол в виде крема или другие интравагинальные методы лечения. [ 6 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее распространенные побочные эффекты терконазола включают головные боли , раздражение вульвы/влагалища, сыпь , зуд , жжение или дискомфорт. [ 7 ] Другие побочные эффекты могут включать боль или спазмы в животе, дисменорею , озноб , лихорадку и аллергические реакции. Гриппоподобные симптомы были зафиксированы у тех, кто принимал суппозитории в дозе более 160 мг. [ 5 ] Может вызвать врожденные дефекты при использовании в первом триместре. [ 8 ]
Терконазол не считается опасным при обращении в нормальных условиях. Как правило, он негорючий и неканцерогенный. Обычно не токсичен, однако при возгорании пыли может выделять токсичные пары. Может вызвать расстройство дыхания в виде пыли. [ 9 ] Может поглощаться эмбрионом в первом триместре беременности и вызывать врожденные дефекты. Перекрестное ингибирование показывает, что может иметь место некоторая токсичность. [ 10 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Терконазол может взаимодействовать со спермицидом ноноксинолом-9 . При сочетании обоих препаратов образуется осадок. на основе латекса Терконазол может ослабить презервативы . [ 11 ]
Химия
[ редактировать ]Терконазол представляет собой триазол -кеталь с противогрибковым/антимикотическим действием широкого спектра действия. [ нужна ссылка ]
Синтез терконазола аналогичен кетоконазолу, за исключением того, что используется триазольное, а не имидазольное гетероциклическое кольцо, и что вместо ацетамида используется изопропильная группа.
Терконазол имеет химическую формулу C 26 H 31 Cl 2 N 5 O 3 . Химическое название терконазола: 1-{[(2S , 4S ) -2-(2,4-дихлорфенил)-4-{[ п- (4-изопропил-1-пиперазинил)фенокси]метил}-1, 3-диоксолан-2-ил]метил}-1Н - 1,2,4-триазол. Терконазол имеет температуру плавления 126,3 ° C (259,34 ° F). Молекулярная масса терконазола составляет 532,462 г/моль. Терконазол синтезируют с использованием двух химических соединений: цис- [2(бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил] метилбензоата и натриевой соли триазола, получаемой путем смешивания триазола с гидрид натрия . Их помещают в раствор и катализируют с помощью диметилсульфата при температуре 1300 ° C (2372 ° F), чтобы получить множество различных типов производных триазола. [ 13 ] Их очищают спиртом и хроматографией . Терконазол нереакционноспособен, за исключением случаев воздействия сильных окислителей или сильных оснований из-за азота, присоединенного к триазольному кольцу. Было обнаружено, что он светочувствителен. [ 14 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Терконазол связывается с компонентом железа гема на цитохрома P450 ферменте ланостероле грибов, также известном как CYP3A4 . Ген ERG11 контролирует выработку ланостерола. [ 15 ] Ланостерин содержится в плазматической мембране дрожжей. Это класс метилстеринов. В нормальной дрожжевой клетке ланостерин деметилируется с помощью 14α-деметилирования. [ 16 ] В результате этого процесса образуется зимостерин : основной компонент пути биосинтеза эргостерола, участвующего в создании компонентов клеточной мембраны у дрожжей. Такая структура обеспечивает мембране текучесть. [ 17 ] Это происходит путем превращения ланостерола в 4,4'-диметилхолеста-8,14,24-триен-3-β-ол. Это останавливает дыхание, запрещая восстановление НАДН до НАД. Это останавливает биосинтез продуктов клеточных мембран, а также транспорт и катаболизм. Со временем текучесть мембран и активность мембраносвязанных ферментов истощаются. Также было показано, что он ингибирует морфологические изменения дрожжей, а также адгезию клеток и непосредственно токсичен для дрожжей. Терконазол нацелен конкретно на грибы, поскольку люди не используют ланостерол в этом пути. Этот процесс не затрагивает все грибы, такие как Pneumocystis jirovecii , у которых отсутствует ланостерол. [ 18 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Абсорбция терконазола составляет 5–8% у пациенток, перенесших гистерэктомию, и 12–16% у остальных пациенток. У тех, кто принимал 0,8% терконазол, концентрации препарата в плазме оставались довольно низкими, пиковая концентрация в плазме составляла 0,006 мкг через 6,6 часа. Эти скорости метаболизма показывают аналогичные результаты при вульвовагинальном кандидозе у беременных, вульвовагинальном кандидозе у небеременных и у здоровых женщин. Период полувыведения терконазола в крови составляет около 6,9 часов в диапазоне 4–11,3 часов). Радиоактивность терконазола в плазме низкая по сравнению с терконазолом и составляет 0,6%. Выведение радиоактивности осуществляется двумя путями: почками (32–53%) и фекально (47–52%). Метаболизм является экстенсивным и в высокой степени связывается с белками (94,9%), при этом степень связывания не зависит от концентрации препарата. [ 19 ]
История
[ редактировать ]первый коммерческий противогрибковый препарат под названием амфотерицин В В 1940 году на рынке появился , заменивший редкие и дорогие методы лечения. Он эффективно выполнял свою функцию, но был очень токсичен и использовался только при серьезных инфекциях. Препарат попал в кровоток и мог вызвать повреждение почек и другие побочные эффекты. Первые азольные соединения, заменившие это лечение, были синтезированы в конце 1960-х и начале 1970-х годов и вводились людям под строгим контролем. Этими соединениями были имидазолы, молекулы, содержащие два несмежных атома азота в 5-членном кольце. Первый пероральный антимикотический имидазол, названный кетоконазолом , появился на рынке в 1981 году. Вскоре после этого появились препараты на основе триазола, которые быстро завоевали популярность благодаря более широкому спектру противогрибковой активности и меньшей токсичности. [ 20 ] Терконазол был первым противогрибковым препаратом на основе триазола, синтезированным для использования человеком. Компания Janssen Pharmaceutica разработала его в 1983 году. [ 21 ] Ранее все препараты на основе триазола были нацелены на грибковые инфекции, связанные с растениями видов Candida . С момента создания терконазол был заменен триазолами второго поколения из-за их еще более широкого спектра действия и более высокого уровня активности против резистентных патогенов, таких как Aspergillus spp. [ 13 ] Его до сих пор используют в качестве лечения в случаях устойчивости к другим лекарствам. [ нужна ссылка ]
Доступные формы
[ редактировать ]Терконазол – белый порошок без запаха. Его можно приобрести в коммерческих целях в следующих формах:
- Терконазол 0,4% крем по 5 г, применяют интравагинально 1 раз в день в течение 7 дней;
- Терконазол 0,8% крем по 5 г, применяют интравагинально 1 раз в день в течение 3 дней;
- Терконазол 80 мг вагинальные свечи применяют один раз в день в течение 3 дней. [ 22 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Толман Э.Л., Исааксон Д.М., Розентале М.Е., Макгуайр Дж.Л., Ван Катсем Дж., Боргерс М. и др. (июнь 1986 г.). «Противокандидозная активность терконазола, антимикотика широкого спектра действия» . Антимикробные средства и химиотерапия . 29 (6): 986–991. дои : 10.1128/aac.29.6.986 . ПМК 180489 . ПМИД 3729366 .
- ^ Суд Г., Ньирджеси П., Вайц М.В., Чатвани А. (2000). «Крем Терконазол при грибковом вагините, не связанном с Candida albicans: результаты ретроспективного анализа» . Инфекционные болезни в акушерстве и гинекологии . 8 (5–6): 240–243. дои : 10.1155/S1064744900000351 . ПМК 1784691 . ПМИД 11220485 .
- ^ Денисон Х.Дж., Уорсвик Дж., Бонд СМ, Гримшоу Дж.М., Мэйхью А., Гнани Рамадосс С. и др. (август 2020 г.). «Пероральное и интравагинальное противогрибковое лечение имидазолом и триазолом неосложненного вульвовагинального кандидоза (молочницы)» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2020 (8): CD002845. дои : 10.1002/14651858.CD002845.pub3 . ПМК 8095055 . ПМИД 32845024 .
- ^ Славин М.Б., Бенруби Г.И., Паркер Р., Гриффин Ч.Р., Маги М.Дж. (октябрь 1992 г.). «Однократная доза перорального флуконазола по сравнению с интравагинальным терконазолом при лечении кандидозного вагинита. Сравнительное и пилотное исследование». Журнал Медицинской ассоциации Флориды . 79 (10): 693–696. ПМИД 1460451 .
- ^ Перейти обратно: а б Шмитт С., Собель Дж., Меривезер С. (сентябрь 1990 г.). «Сравнение 0,8% и 1,6% крема терконазола при тяжелом вульвовагинальном кандидозе». Акушерство и гинекология . 76 (3 ч. 1): 414–416. ПМИД 2381618 .
- ^ Майбах Х.И., Фараж М.А., ред. (2006). «Терапия вульвы: доказательства против свидетельских показаний. Грибок: кандидоз». Вульва: анатомия, физиология и патология (1-е изд.). Нью-Йорк: Informa Healthcare USA, Inc., стр. 128–129. ISBN 978-0-8493-3608-9 .
- ^ Ворковский К.А., Берман С. (17 декабря 2010 г.). «Руководство по лечению заболеваний, передающихся половым путем, 2010. Том 59. № РР-12» (PDF) . Центры США по контролю и профилактике заболеваний . Управление надзора, эпидемиологии и лабораторных служб, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Министерство здравоохранения и социальных служб США, Атланта, Джорджия 30333 . Проверено 10 июля 2015 г.
- ^ Фаро С., Апуццио Дж., Боханнон Н., Эллиотт К., Мартенс М.Г., Моу С.М. и др. (март 1997 г.). «Аспекты лечения вульвовагинального кандидоза». Женщина-пациентка . 22 (1): 1–17.
- ^ Манкано М.А., Галлахер Дж.К. (2013). Часто назначаемые лекарства: лекарства, которые вам нужно знать (2-е изд.). Берлингтон, Массачусетс: Jones & Bartlett Learning. п. 312. ИСБН 978-1-4496-9884-3 .
- ^ Мельбурнский центр сексуального здоровья. «Вагинальная молочница» . Канал «Лучше здоровье» . Правительство штата Виктория. Архивировано из оригинала 5 октября 2015 года . Проверено 10 июля 2015 г.
- ^ Грейсон М.Л., Кроу С.М., Маккарти Дж.С., Миллс Дж., Мутон Дж.В., Норрби С.Р., Патерсон Д.Л., Пфаллер М.А., ред. (2010). Куцерс «Использование антибиотиков, шестое издание: клинический обзор антибактериальных, противогрибковых, противопаразитарных и противовирусных препаратов» (6-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. Группа Тейлор и Фрэнсис. стр. 1933–5. ISBN 978-0340927670 .
- ^ Хирес Дж., Хендрикс Р., Ван Катсем Дж. (апрель 1983 г.). «Антимикотические азолы. 6. Синтез и противогрибковые свойства терконазола, нового триазол-кеталя». Журнал медицинской химии . 26 (4): 611–613. дои : 10.1021/jm00358a032 . ПМИД 6834396 .
- ^ Перейти обратно: а б Каувенберг Г., Ванден Босше Х (август 1989 г.). «Терконазол. Фармакология нового антимикотического средства». Журнал репродуктивной медицины . 34 (8 дополнений): 588–592. ПМИД 2677363 .
- ^ Фромтлинг Р.А. (апрель 1988 г.). «Обзор важных с медицинской точки зрения противогрибковых производных азола» . Обзоры клинической микробиологии . 1 (2): 187–217. дои : 10.1128/CMR.1.2.187 . ПМК 358042 . ПМИД 3069196 .
- ^ Ёсида Ю. (1988). «Цитохром P450 грибов: основная мишень для азольных противогрибковых средств». Актуальные темы медицинской микологии . Том. 2. С. 388–418. дои : 10.1007/978-1-4612-3730-3_11 . ISBN 978-1-4612-8323-2 . ПМИД 3288361 .
- ^ Исааксон Д.М., Толман Э.Л., Тобиа А.Дж., Розентале М.Е., Макгуайр Дж.Л., Ванден Босше Х. и др. (март 1988 г.). «Селективное ингибирование синтеза 14-альфа-десметилстерола у Candida albicans терконазолом, новым триазольным антимикотиком». Журнал антимикробной химиотерапии . 21 (3): 333–343. дои : 10.1093/jac/21.3.333 . ПМИД 3129389 .
- ^ «Активность C-4-метилстеролоксидазы» . База данных геномов сахаромицетов . Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния 94305 . Проверено 10 июля 2015 г.
- ^ Собель Дж.Д. (1994). «Мини-обзор. Кандидозный вагинит» . Инфекционные болезни в клинической практике . 3 (5): 334–339. дои : 10.1097/00019048-199409000-00002 . S2CID 220575082 .
- ^ Шихан DJ, Хичкок, Калифорния, Сибли CM (январь 1999 г.). «Современные и новые азольные противогрибковые средства» . Обзоры клинической микробиологии . 12 (1): 40–79. дои : 10.1128/cmr.12.1.40 . ПМК 88906 . ПМИД 9880474 .
- ^ Мартенс Дж. А. (март 2004 г.). «История развития производных азола» . Клиническая микробиология и инфекции . 10 (Приложение 1): 1–10. дои : 10.1111/j.1470-9465.2004.00841.x . PMID 14748798 .
- ^ Хирес Дж., Хендрикс Р., Ван Катсем Дж. (апрель 1983 г.). «Антимикотические азолы. 6. Синтез и противогрибковые свойства терконазола, нового триазол-кеталя». Журнал медицинской химии . 26 (4): 611–613. дои : 10.1021/jm00358a032 . ПМИД 6834396 .
- ^ Мосби (2012). «Терконазол». В White K, Watrous J (ред.). Справочник лекарств Мосби для медицинских работников (3-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Эльзевир. стр. 1558–1559. ISBN 978-0-323-09574-7 .