ГАМК _АОтрицательный аллостерический модулятор рецептора

ГАМК А _АОтрицательный аллостерический модулятор рецептора представляет собой отрицательный аллостерический модулятор (NAM) или ингибитор ГАМК _, рецептора лиганд -управляемого ионного канала основного ингибирующего нейротрансмиттера γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Они тесно связаны и схожи с ГАМК _А. рецепторов антагонистами ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Эффекты NAM рецептора GABA _A функционально противоположны эффектам GABA _A положительных аллостерических модуляторов рецептора (PAM), таких как бензодиазепины , барбитураты и этанол ( алкоголь ). ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Неселективные НАМ рецептора ГАМК _А могут вызывать различные эффекты, включая судороги , нейротоксичность и тревогу , среди прочего. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Селективные НАМ (или « обратные агонисты ») α5 _{эффекты} , содержащих субъединицу рецепторов ГАМК _А , такие как басмисанил и α5IA _, , не обладают конвульсивным или анксиогенным действием, но вместо этого проявляют когнитивные функции и память улучшающие , или ноотропные эффекты. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Их исследуют на предмет лечения когнитивных нарушений при таких состояниях, как синдром Дауна и шизофрения . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} селективные субъединицы α5 _- ГАМК _А рецептора субъединицы NAM L-655,708 и MRK-016 Кроме того, было обнаружено, что вызывают у животных быстродействующие антидепрессивные эффекты, аналогичные эффектам антагониста рецептора NMDA кетамина , и представляют интерес для потенциального применения. лечение депрессии . ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Дополнительные селективные _{, содержащие субъединицу α5} ГАМК _А NAM рецептора , включают PWZ-029 , Ro4938581 и TB-21007 .

Некоторые лекарства демонстрируют слабую _{ГАМК А} активность NAM рецептора как нецелевую активность , которая ответственна за нежелательные побочные эффекты, такие как тревога , бессонница и судороги . Примеры включают фторхинолоновые антибиотики , такие как ципрофлоксацин , ^{[ 10 ]} β-лактамные антибиотики, такие как пенициллин , цефтриаксон и имипенем , ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} нестероидные антиандрогены, такие как энзалутамид и апалутамид , ^{[ 12 ]} и антидепрессант бупропион . ^{[ 13 ]}

Другие NAM ГАМК _А , в основном неселективные, включают аментофлавон , бемегрид , билобалид , цикутоксин , дильдрин , FG-7142 , фипронил , флуротил , иомазенил , лауданозин , линдан , оэнантотоксин , пентилентетразол , фенилсилатран , пикротоксин. , радекинил , Ro15-4513 , сармазенил , суритозол , тербекинил , тетраметилендисульфотетрамин (TETS) и ZK-93426, а также эндогенные нейростероиды дегидроэпиандростеронсульфат (DHEA-S), прегненолона сульфат , эпипрегнанолон и изопрегнанолон . Некоторые природные НАМ рецептора ГАМК _А , такие как цикутоксин и пикротоксин, считаются токсинами , в то время как другие НАМ рецептора ГАМК _А , такие как дильдрин, фипронил и TETS, используются в качестве пестицидов (например, инсектициды , родентициды ), а другие _{ГАМК А,} НАМ рецептора такие как бемегрид, флуротил и пентилентетразол используются в клинических целях.

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Джонстон Джорджия (2005). «Фармакология каналов рецепторов ГАМК (А)». Курс. Фарм. Дес . 11 (15): 1867–85. дои : 10.2174/1381612054021024 . ПМИД 15974965 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Гарри Маевски (29 октября 2009 г.). Фармакология - Том I. Публикации EOLSS. стр. 100-1 58–. ISBN 978-1-84826-180-8 .
^ Мартин Л.Дж., Бонин Р.П., Орсер Б.А. (декабрь 2009 г.). «Физиологические свойства и терапевтический потенциал рецепторов альфа5-ГАМКА». Биохим. Соц. Транс . 37 (Часть 6): 1334–7. дои : 10.1042/BST0371334 . ПМИД 19909271 .
^ Jump up to: ^а ^б Со М.С., Линч Дж.В. (2015). «Селективные модуляторы α5-содержащих ГАМКА-рецепторов и их терапевтическое значение» (PDF) . Цели Curr по борьбе с наркотиками . 16 (7): 735–46. дои : 10.2174/1389450116666150309120235 . ПМИД 25751008 .
^ Jump up to: ^а ^б Рудольф У, Мёлер Х (2014). «Подтипы рецепторов ГАМКА: терапевтический потенциал при синдроме Дауна, аффективных расстройствах, шизофрении и аутизме» . Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 54 : 483–507. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-011613-135947 . ПМЦ 3997216 . ПМИД 24160694 .
^ Jump up to: ^а ^б Гилл К.М., Грейс А.А. (2014). «Роль агонистов рецепторов α5-ГАМКА в лечении когнитивных нарушений при шизофрении» . Курс. Фарм. Дес . 20 (31): 5069–76. дои : 10.2174/1381612819666131216114612 . ПМК 4074253 . ПМИД 24345268 .
^ Думан РС (2018). «Кетамин и антидепрессанты быстрого действия: новая эра в борьбе с депрессией и самоубийством» . F1000Рес . 7 : 659. дои : 10.12688/f1000research.14344.1 . ПМЦ 5968361 . ПМИД 29899972 .
^ Занос П., Томпсон С.М., Думан Р.С., Сарате К.А., Гулд Т.Д. (март 2018 г.). «Конвергентные механизмы, лежащие в основе быстрого действия антидепрессантов» . Препараты ЦНС . 32 (3): 197–227. дои : 10.1007/s40263-018-0492-x . ПМК 6005380 . ПМИД 29516301 .
^ Фишелл Дж., Ван Дайк А.М., Кварта М.Д., Легейтс Т.А., Томпсон С.М. (октябрь 2015 г.). «Быстрое антидепрессивное действие и восстановление возбуждающей синаптической силы после хронического стресса с помощью отрицательных модуляторов альфа5-содержащих ГАМКА-рецепторов» . Нейропсихофармакология . 40 (11): 2499–509. дои : 10.1038/нпп.2015.112 . ПМК 4569955 . ПМИД 25900119 .
^ Jump up to: ^а ^б Норман Деланти (27 ноября 2001 г.). Приступы: медицинские причины и лечение . Springer Science & Business Media. стр. 203–. ISBN 978-1-59259-094-0 .
^ Амахин Д.В., Соболева Е.Б., Зайцев А.В. (май 2018 г.). «Цефалоспориновые антибиотики являются слабыми блокаторами синаптической передачи, опосредованной рецептором ГАМКа, в срезах мозга крыс». Биохим. Биофиз. Рез. Общий . 499 (4): 868–874. дои : 10.1016/j.bbrc.2018.04.008 . ПМИД 29625107 .
^ Фостер В.Р., Кар Б.Д., Ши Х., Левеск ПК, Обермайер М.Т., Ган Дж., Ареццо Дж.К., Паулин С.С., Динчук Дж.Е., Балог А., Сальвати М.Е., Аттар Р.М., Готтардис М.М. (апрель 2011 г.). «Безопасность лекарств является препятствием для открытия и разработки новых антагонистов андрогенных рецепторов». Простата . 71 (5): 480–8. дои : 10.1002/pros.21263 . ПМИД 20878947 . S2CID 24620044 .
^ Томпсон, Джереми М.; Паппу, Аниш; Пандхаре, Акаша; Янсен, Микаэла (2015). «Комплексная модуляция функции рыночного α1β2γ2-рецептора бупропионом» . Биофизический журнал . 108 (2): 433а. дои : 10.1016/j.bpj.2014.11.2366 . ISSN 0006-3495 .

[pmid15974965-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Джонстон Джорджия (2005). «Фармакология каналов рецепторов ГАМК (А)». Курс. Фарм. Дес . 11 (15): 1867–85. дои : 10.2174/1381612054021024 . ПМИД 15974965 .

[Majewski2009-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Гарри Маевски (29 октября 2009 г.). Фармакология - Том I. Публикации EOLSS. стр. 100-1 58–. ISBN 978-1-84826-180-8 .

[pmid19909271-3] Мартин Л.Дж., Бонин Р.П., Орсер Б.А. (декабрь 2009 г.). «Физиологические свойства и терапевтический потенциал рецепторов альфа5-ГАМКА». Биохим. Соц. Транс . 37 (Часть 6): 1334–7. дои : 10.1042/BST0371334 . ПМИД 19909271 .

[pmid25751008-4] Jump up to: ^а ^б Со М.С., Линч Дж.В. (2015). «Селективные модуляторы α5-содержащих ГАМКА-рецепторов и их терапевтическое значение» (PDF) . Цели Curr по борьбе с наркотиками . 16 (7): 735–46. дои : 10.2174/1389450116666150309120235 . ПМИД 25751008 .

[pmid24160694-5] Jump up to: ^а ^б Рудольф У, Мёлер Х (2014). «Подтипы рецепторов ГАМКА: терапевтический потенциал при синдроме Дауна, аффективных расстройствах, шизофрении и аутизме» . Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 54 : 483–507. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-011613-135947 . ПМЦ 3997216 . ПМИД 24160694 .

[pmid24345268-6] Jump up to: ^а ^б Гилл К.М., Грейс А.А. (2014). «Роль агонистов рецепторов α5-ГАМКА в лечении когнитивных нарушений при шизофрении» . Курс. Фарм. Дес . 20 (31): 5069–76. дои : 10.2174/1381612819666131216114612 . ПМК 4074253 . ПМИД 24345268 .

[pmid29899972-7] Думан РС (2018). «Кетамин и антидепрессанты быстрого действия: новая эра в борьбе с депрессией и самоубийством» . F1000Рес . 7 : 659. дои : 10.12688/f1000research.14344.1 . ПМЦ 5968361 . ПМИД 29899972 .

[pmid29516301-8] Занос П., Томпсон С.М., Думан Р.С., Сарате К.А., Гулд Т.Д. (март 2018 г.). «Конвергентные механизмы, лежащие в основе быстрого действия антидепрессантов» . Препараты ЦНС . 32 (3): 197–227. дои : 10.1007/s40263-018-0492-x . ПМК 6005380 . ПМИД 29516301 .

[pmid25900119-9] Фишелл Дж., Ван Дайк А.М., Кварта М.Д., Легейтс Т.А., Томпсон С.М. (октябрь 2015 г.). «Быстрое антидепрессивное действие и восстановление возбуждающей синаптической силы после хронического стресса с помощью отрицательных модуляторов альфа5-содержащих ГАМКА-рецепторов» . Нейропсихофармакология . 40 (11): 2499–509. дои : 10.1038/нпп.2015.112 . ПМК 4569955 . ПМИД 25900119 .

[Delanty2001-10] Jump up to: ^а ^б Норман Деланти (27 ноября 2001 г.). Приступы: медицинские причины и лечение . Springer Science & Business Media. стр. 203–. ISBN 978-1-59259-094-0 .

[pmid29625107-11] Амахин Д.В., Соболева Е.Б., Зайцев А.В. (май 2018 г.). «Цефалоспориновые антибиотики являются слабыми блокаторами синаптической передачи, опосредованной рецептором ГАМКа, в срезах мозга крыс». Биохим. Биофиз. Рез. Общий . 499 (4): 868–874. дои : 10.1016/j.bbrc.2018.04.008 . ПМИД 29625107 .

[pmid20878947-12] Фостер В.Р., Кар Б.Д., Ши Х., Левеск ПК, Обермайер М.Т., Ган Дж., Ареццо Дж.К., Паулин С.С., Динчук Дж.Е., Балог А., Сальвати М.Е., Аттар Р.М., Готтардис М.М. (апрель 2011 г.). «Безопасность лекарств является препятствием для открытия и разработки новых антагонистов андрогенных рецепторов». Простата . 71 (5): 480–8. дои : 10.1002/pros.21263 . ПМИД 20878947 . S2CID 24620044 .

[ThompsonPappu2015-13] Томпсон, Джереми М.; Паппу, Аниш; Пандхаре, Акаша; Янсен, Микаэла (2015). «Комплексная модуляция функции рыночного α1β2γ2-рецептора бупропионом» . Биофизический журнал . 108 (2): 433а. дои : 10.1016/j.bpj.2014.11.2366 . ISSN 0006-3495 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]