✖


Jump to content

Антагонист рецептора CCR5

Add links

Антагонисты рецептора CCR5 представляют собой класс небольших молекул , которые являются антагонистами рецептора CCR5 . Хемокиновый рецептор CCR5 с мотивом CC участвует в процессе проникновения ВИЧ , вируса, вызывающего СПИД , в клетки. Следовательно, антагонисты этого рецептора являются ингибиторами проникновения и имеют потенциальное терапевтическое применение при лечении ВИЧ-инфекции.

Жизненный цикл ВИЧ представляет собой потенциальную мишень для лекарственной терапии, одной из которых является путь проникновения вируса. CCR5 и CXCR4 являются основными рецепторами, участвующими в процессе проникновения ВИЧ. Эти рецепторы принадлежат к семи семействам трансмембранных G-белковых рецепторов ( GPCR ) и преимущественно экспрессируются на Т-клетках человека , дендритных клетках и макрофагах , клетках Лангерганса . [ 1 ] Они играют важную роль в качестве корецепторов , которые ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) использует для прикрепления к клеткам перед слиянием вируса и проникновением в клетки-хозяева. [ 1 ] Изоляты ВИЧ можно разделить на штаммы R5 и X4. Штамм R5 — это когда вирус использует корецептор CCR5, а штамм X4 — когда он использует CXCR4. [ 2 ] Расположение рецепторов CCR5 на поверхности клетки: как большие, так и малые молекулы могут мешать взаимодействию CCR5-вируса и ингибировать проникновение вируса в клетки человека. [ 3 ]

История

[ редактировать ]

С момента открытия ВИЧ в 1980-х годах был достигнут значительный прогресс в разработке новых противовирусных препаратов . [ 2 ] Поводом для открытия антагонистов CCR5 стало наблюдение, что небольшой процент групп населения высокого риска демонстрировал либо резистентность, либо задержку развития заболевания. Было обнаружено, что эта популяция имеет мутацию (CCR5-Δ32) в гене, кодирующем рецептор CCR5, что приводит к почти полной устойчивости к инфекции ВИЧ-1, а затем ученые обнаружили ключевую роль рецепторов клеточной поверхности CCR5 и CXCR4 в успешном слияние вирусов и инфекция. [ 4 ] В 1996 году было продемонстрировано, что CCR5 служит корецептором для наиболее часто передающегося штамма ВИЧ-1, R5. Этот тип вируса преобладает на ранних стадиях инфекции и остается доминирующей формой более чем у 50% пациентов, инфицированных ВИЧ-1 на поздней стадии. [ 5 ] [ 6 ] однако штаммы R5 могут со временем эволюционировать в X4 по мере прогрессирования заболевания. [ 2 ] Эта информация привела к разработке нового класса препаратов против ВИЧ, называемых антагонистами CCR5. [ 7 ]

Механизм действия

[ редактировать ]
Рисунок 1. Вход ВИЧ в клетку CD4+ через корецептор CCR5.

ВИЧ проникает в клетки-хозяева крови, прикрепляясь к рецепторам на поверхности клетки CD4+ . [ 8 ] Вход вируса в клетку CD4+ начинается с прикрепления гликопротеина 120 ВИЧ-1 R5 ( gp120 ) к рецептору CD4+ Т-клеток, что вызывает конформационные изменения в gp120 и позволяет ему связываться с CCR5, тем самым запуская гликопротеин 41 ( gp41 ). опосредованное слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной и нуклеокапсид проникает в клетку-хозяина (рис. 1). [ 8 ] [ 9 ] Антагонисты корецептора CCR5 предотвращают проникновение ВИЧ-1 и инфицирование иммунных клеток, блокируя рецептор CCR5 на клеточной поверхности. [ 10 ] Малые молекулы- антагонисты CCR5 связываются с гидрофобным карманом, образованным трансмембранными спиралями рецептора CCR5. [ 11 ] Считается, что они взаимодействуют с рецептором аллостерическим образом, фиксируя рецептор в конформации, которая запрещает его корецепторную функцию. [ 12 ]

Разработка лекарств

[ редактировать ]

Как уже упоминалось, рецептор CCR5 представляет собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR). До открытия роли CCR5 в ВИЧ-инфекции многие фармацевтические компании уже создали значительную коллекцию соединений, нацеленных на GPCR. [ нужна ссылка ] Некоторые из этих соединений могут стать отправной точкой для медицинской химии антагонистов CCR5 , но потребуют оптимизации для улучшения селективности и эффективности CCR5, а также для улучшения фармакокинетических свойств. [ нужна ссылка ] Серьезной проблемой было сходство доступных результатов скрининга с ионным каналом hERG ; [ нужна ссылка ] ингибирование ХЭРГ приводит к удлинению интервала QT , что может повысить риск развития фатальных желудочковых аритмий . [ 3 ] [ 13 ] Многие антагонисты CCR5 изучались фармацевтическими компаниями, но лишь немногие из них действительно прошли исследования эффективности на людях; например АстраЗенека , [ 14 ] [ нужен неосновной источник ] [ нужен неосновной источник ] Новартис , [ 15 ] [ нужен неосновной источник ] [ нужен неосновной источник ] Мерк , [ 16 ] [ нужен неосновной источник ] [ нужен неосновной источник ] и Такеда [ 17 ] [ нужен неосновной источник ] [ нужен неосновной источник ] использовали свои коллекции соединений, нацеленных на GPRC, для разработки мощного антагониста CCR5, но ни одно из них не дошло до клинических испытаний. [ нужна ссылка ] Три фармацевтические компании боролись за право первыми получить одобрение низкомолекулярного антагониста CCR5: [ нужна ссылка ] GlaxoSmithKline (GSK) с их соединением апплавироком , [ нужна ссылка ] Шеринг-Плау с викривироком , [ нужна ссылка ] и Pfizer с маравироком . [ нужна ссылка ] Все соединения прошли клинические испытания на людях; [ нужна ссылка ] только маравирок одобрен [ нечеткий ] США Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). [ 3 ]

Леронлимаб

[ редактировать ]

Леронлимаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против рецептора CCR5, обнаруженного на Т-лимфоцитах человека иммунной системы и многих типах рака. Его исследуют как потенциальную терапию при лечении ВИЧ-инфекции . [ 18 ] реакция «трансплантат против хозяина» (NCT02737306) и метастатический рак (NCT03838367). США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило леронлимаб для ускоренной процедуры одобрения . [ 19 ] В феврале 2008 года препарат вступил во вторую фазу клинических испытаний , а третья фаза испытаний началась в 2015 году. [ 20 ] [ 21 ] В феврале 2018 года компания CytoDyn Inc сообщила, что первичная конечная точка была достигнута в ходе основного исследования комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции. [ 22 ]

Леронлимаб разрабатывается компанией CytoDyn Inc. В мае 2007 года результаты первой фазы клинических испытаний препарата продемонстрировали «мощную, быструю, пролонгированную, дозозависимую и высокозначимую противовирусную активность» леронлимаба. Участники группы с самой высокой дозой получали 5 миллиграммов на килограмм и продемонстрировали среднее снижение вирусной нагрузки на -1,83 log 10 . В среднем снижение более чем на -1 log 10 на миллилитр сохранялось в течение двух-трех недель при приеме только одной дозы препарата. [ 23 ] Наибольшее индивидуальное снижение РНК ВИЧ варьировалось до -2,5 log 10 среди пациентов, получавших дозы 2 и 5 мг/кг. [ 24 ]

Леронлимаб — это лабораторное антитело, действующее как ингибитор проникновения . [ 25 ] [ 26 ] Леронлимаб связывается с рецептором CCR5 на клетках CD4 и препятствует проникновению ВИЧ в клетку. Леронлимаб, гуманизированная форма антитела PA14, представляет собой моноклональное антитело к хемокиновому рецептору CCR5 и может ингибировать тропный CCR5 ВИЧ-1 в концентрациях, которые не противодействуют естественной активности CCR5 in vitro. Проникновение ВИЧ-1 опосредовано гликопротеинами оболочки ВИЧ-1 gp120 и gp41. gp120 связывает CD4 и молекулу рецептора CCR5co, и это запускает gp41-опосредованное слияние вирусной и клеточной мембран. Следовательно, CCR5 необходим для проникновения вируса и заражения здоровых клеток. Леронлимаб, моноклональное антитело против CCR5, может остановить проникновение ВИЧ в клетку и остановить репликацию вируса. Он предотвращает связывание вируса с клеткой в ​​отдельном участке корецептора CCR5, не нарушая его естественную активность. В отличие от других ингибиторов проникновения, PRO 140 представляет собой моноклональное антитело. Механизм торможения конкурентный, а не аллостерический . [ 27 ] Таким образом, чтобы он был эффективным, его необходимо вводить. Однако, попав в организм, PRO 140 связывается с CCR5 более 60 дней. [ 28 ] что может позволить вводить дозу реже, чем раз в две недели. [ 29 ] [ 30 ] По сравнению с высокоактивной антиретровирусной терапией , которая, как было показано, имеет связанную с лечением токсичность для ВИЧ-инфицированных пациентов, PRO140 не имеет множественной лекарственной устойчивости или токсичности. [ 27 ]

В феврале 2018 года CytoDyn сообщила, что первичная конечная точка была достигнута в ключевом исследовании комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции и будет продолжаться еще 24 недели (конец августа 2018 года) с еженедельными подкожными инъекциями PRO 140 и оптимизированной АРТ. [ 31 ] В отчете сообщается, что однократная подкожная инъекция 350 мг PRO 140 привела к снижению вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 более чем на 0,5log или 68% в течение одной недели по сравнению с теми, кто получал плацебо . Результаты первичной конечной точки эффективности были представлены на ASM Microbe 2018. В базовом исследовании леронлимаба в сочетании со стандартной антиретровирусной терапией у ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение, 81% пациентов, завершивших исследование, достигли подавления вирусной нагрузки ВИЧ <50 сП. /мл. Частота недавно одобренных препаратов для этой группы населения варьируется от 43% через 24 недели до 45% через 48 недель с подавлением вирусной нагрузки <50 сП/мл. В марте 2019 года CytoDyn подала в FDA США первую часть BLA для леронлимаба (PRO140) в качестве комбинированной терапии с ВААРТ при ВИЧ. В мае 2020 года компания подала заявку на BLA с потенциальным одобрением FDA в 4 квартале 2020 года. CytoDyn проводит исследовательское исследование монотерапии леронлимабом (PRO140) при ВИЧ. В случае успеха самостоятельный прием леронлимаба один раз в неделю будет представлять собой сдвиг парадигмы в лечении ВИЧ. [ 32 ] [ 33 ]

CytoDyn исследует возможность использования леронлимаба при различных солидных опухолях. 18 февраля 2019 года CytoDyn объявила, что начнет 8 доклинических исследований рака меланомы, рака поджелудочной железы, молочной железы, простаты, толстой кишки, легких, печени и желудка. Это потенциально может привести к проведению 8 клинических исследований фазы II с применением леронлимаба в области рака. 23 ноября 2018 года CytoDyn получила одобрение FDA на подачу заявки на IND и разрешила начать клиническое исследование фазы Ib/II для пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы (mTNBC). 20 февраля 2019 года компания CytoDyn объявила, что леронлимаб смог снизить более чем на 98% частоту метастазирования рака молочной железы человека в мышиной модели ксенотрансплантата рака за шесть недель с использованием леронлимаба. Временной эквивалент 6-недельного исследования на мышах может составлять до 6 лет у людей. В мае 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило леронлимабу ускоренный статус для использования в сочетании с карбоплатином для лечения пациентов с CCR5-положительным мТНРМЖ. В июле 2019 года CytoDyn объявила о начале дозирования первого пациента с mTNBC в рамках сострадательного использования. В то же время, исследование фазы Ib/II для пациентов с мТНРМЖ, не получавших ранее лечения, активно и ожидается, что основные данные будут получены в 2020 году. В случае успеха данные пациентов с мТНРМЖ, ранее не получавших лечения, могут послужить основой для потенциального ускоренного получения одобрения FDA США. [ нужна ссылка ]

Исследование продемонстрировало, что леронлимаб уменьшает количество и размер новых метастазов рака молочной железы человека на мышиной модели и уменьшает размер уже сформировавшихся метастазов, тем самым увеличивая выживаемость. [ 34 ]

В мае 2019 года CytoDyn инициировала доклиническое исследование леронлимаба для профилактики НАСГ. [ нужна ссылка ]

Аплавирок

[ редактировать ]
Рисунок 2. Молекулярная структура аплавирока и его свинцового соединения.
Рисунок 3. Молекулярная структура викривирока и его свинцовых соединений.

Аплавирок происходит из класса производных спиродетопиперазина. На рисунке 2 показана молекулярная структура ведущего соединения и конечного соединения аплавирока. Ведущее соединение показало хорошую эффективность в блокировании CCR5 в ряде штаммов ВИЧ R5 и против штаммов с множественной лекарственной устойчивостью. [ 3 ] Проблема с этим соединением заключалась не в его селективности по CCR5, а в биодоступности при пероральном приеме. [ 3 ] [ 35 ] Это привело к дальнейшему развитию молекулы, и в результате появилось соединение под названием апплавирок. К сожалению, несмотря на многообещающие доклинические и ранние клинические результаты, некоторая тяжелая печеночная токсичность , что привело к прекращению дальнейшей разработки апплавирока. при лечении пациентов, ранее не получавших лечение, и ранее проходивших лечение, наблюдалась [ 3 ]

Викривирок

[ редактировать ]

Компания Schering-Plough во время скрининга выявила активное соединение . [ 3 ] На рисунке 3 показана молекулярная структура ведущего соединения, промежуточного соединения и конечного соединения викривирока . Ведущее соединение содержало каркас пиперазина и являлось мощным антагонистом мускаринового рецептора ацетилхолина (М 2 ) со умеренной активностью CCR5. Изменения, которые были сделаны в левой части ведущего соединения, и добавление метильной группы к группе пиперазина (( S )-метилпиперазин) привели к получению промежуточного соединения, которое имело хорошее сродство к рецепторам CCR5, но очень малое сродство к мускариновым рецепторам. Однако активность соединения действительно проявляла сродство к ионному каналу hERG. [ 36 ] [ 37 ] Дальнейшая реконструкция привела к созданию конечного соединения викривирока, когда Шеринг обнаружил, что пиридил- N -оксид в промежуточном соединении может быть заменен 4,6-диметилпиримидинкарбоксамидом. Викривирок обладал превосходной селективностью в отношении рецепторов CCR5 по сравнению с мускариновыми, а аффинность к HERG была значительно снижена. [ 38 ] [ 39 ] Клинические испытания викривирока I фазы дали многообещающие результаты, поэтому было начато исследование II фазы лечения пациентов, ранее не принимавших препарат. Исследование фазы II было прекращено, поскольку в группе викривирока произошел прорыв вируса по сравнению с контрольной группой . Эти результаты свидетельствуют о том, что викривирок не эффективен при лечении пациентов, ранее не получавших лечения, по сравнению с нынешними методами лечения. Еще одно клиническое исследование фазы II было проведено на пациентах, ранее проходивших лечение. Результаты показали, что викривирок действительно обладал сильной противовирусной активностью, но было зарегистрировано пять случаев рака среди участников, однако исследование было продолжено, поскольку не было выявлено причинно-следственной связи между злокачественными новообразованиями и викривироком. [ 3 ] В конце 2009 года компания сообщила, что викривирок вступил в исследования фазы II по лечению пациентов, ранее не получавших лечение, и исследований фазы III у пациентов, ранее проходивших лечение. [ 40 ] [ нужен лучший источник ] [ нужен лучший источник ]

Маравирок

[ редактировать ]

Компания Pfizer обратилась к высокопроизводительному скринингу в поисках хорошей отправной точки для низкомолекулярного антагониста CCR5. В результате их скрининга было получено соединение, обладающее слабым сродством и не обладающее противовирусной активностью, но представляющее собой хорошую отправную точку для дальнейшей оптимизации. [ 3 ] Соединения 1–9 в таблице 1 демонстрируют развитие маравирока в несколько стадий. Химическая структура исходной молекулы (УК-107543) [ 41 ] представлен как соединение 1 . Их первой целью было минимизировать CYP2D6 активность молекулы и снизить ее липофильность . Они заменили имидазопиридин на бензимидазол , а бензгидрильную группу заменили на бензамид . Результатом было соединение 2 . [ 3 ] Это соединение показало хорошую эффективность связывания и начало противовирусной активности. Дальнейшая оптимизация соотношения структура-активность (SAR) амидной области и выявление энантиомерного предпочтения привели к структуре циклобутиламида в соединении 3 . Однако проблема с активностью соединения CYP2D6 по-прежнему оставалась неприемлемой, поэтому им пришлось провести дополнительную оптимизацию SAR, которая определила, что [3.2.1]-азабициклоамин ( тропан ) может заменить аминопиперидиновый фрагмент. Это изменение химической структуры привело к образованию соединения 4 . Соединение 4 не обладало активностью CYP2D6, сохраняя при этом превосходную аффинность связывания и противовирусную активность. [ 3 ] [ 42 ] Хотя соединение 4 показало многообещающие результаты, оно продемонстрировало 99% ингибирование ионного канала hERG . Такое ингибирование было неприемлемым, поскольку оно могло привести к удлинению интервала QTc . Затем исследовательская группа внесла несколько модификаций, чтобы увидеть, какая часть молекулы играет роль в сродстве к hERG. Соединение 5 представляет собой синтезированный ими аналог, который содержал кислородный мостик в тропановом кольце; однако эта реконструкция не повлияла на аффинность hERG. [ 43 ] Затем они сосредоточились на полярной поверхности молекулы, чтобы определить сродство к hERG. Эти усилия привели к получению соединения 6 . Это соединение сохраняло желаемую противовирусную активность и было селективным в отношении ингибирования hERG, но проблема заключалась в его биодоступности . Уменьшение липофильности путем замены бензимидазоловой группы замещенной триазольной группой привело к получению соединения 7 . Соединение 7 продемонстрировало значительное снижение липофильности и сохранило противовирусную активность, но снова, с введением циклобутильной группы, соединение показало ингибирование hERG. Изменение размера кольца в соединении 7 с циклобутильного звена на циклопентильное в соединении 8 привело к значительному увеличению противовирусной активности и потере сродства к hERG. Дальнейшие разработки привели к открытию 4,4'-дифторциклогексиламида, также известного как маравирок. Маравирок сохранял превосходную противовирусную активность, не демонстрируя при этом значительного сродства к связыванию hERG. Было предсказано, что отсутствие аффинности связывания hERG связано с большим размером циклогексильной группы и высокой полярность фторзаместителей. [ 3 ] [ 42 ] [ 43 ] В августе 2007 года FDA одобрило первый антагонист CCR5, маравирок, открытый и разработанный компанией Pfizer. [ 4 ] [ 7 ]

В таблице 1 представлены молекулярные структуры при разработке маравирока.
Синий указывает на отличия от предыдущего шага.
Соединение 1 Соединение 2 Соединение 3
Соединение 4 Соединение 5 Соединение 6
Соединение 7 Соединение 8 Соединение 9 (маравирок)

Фармакофор

[ редактировать ]
Рисунок 4. Прогнозирующая фармакофорная модель для антагонистов CCR5 на основе пиперидина и пиперазина.

Прогностическая фармакофорная для большой серии антагонистов CCR5 на основе пиперидина и пиперазина модель была разработана Исследовательским институтом Шеринг-Плау . Их гипотеза состояла в основном из пяти признаков: двух акцепторов водородных связей, отмеченных C и D на рисунке 4, и трех гидрофобных групп: A, B и E на рисунке 4. Часть B обычно содержит основную азотистую группу. Модель была проверена с использованием разнообразного набора из шести антагонистов CCR5 от пяти разных фармацевтических компаний. Лучшая модель правильно предсказала, что эти соединения являются высокоактивными. Модель можно использовать в качестве инструмента для виртуального скрининга новых низкомолекулярных антагонистов CCR5, а также для прогнозирования биологической активности соединений до начала их дорогостоящего синтеза. [ 44 ]

Связывание

[ редактировать ]
Рисунок 5. Предполагаемое связывание аплавирока с рецептором CCR5.
Рисунок 6. Предполагаемое связывание маравирока с рецептором CCR5.

CCR5 является членом семи трансмембранных сегментных рецепторов, связанных с G-белком. Структура рецептора представляет собой пучок из семи спиралей в трансмембранной области, эти области обозначены I–VII на рисунках 5 и 6 . Предполагается, что антагонисты CCR5 будут связываться с предполагаемым связывающим карманом, который скрыт внутри трансмембранного домена и окружен семью трансмембранными спиралями. Связующий карман очень гидрофобен, и его выстилает множество ароматических остатков. Ключевые остатки: триптофан 86 и 248 (Trp86, Trp248), тирозин 108 и 251 (Tyr108, ​​Tyr251), фенилаланин 109 (Phe109), треонин 195 (Thr195), изолейцин 198 (Ile198), глутаминовая кислота 283 (Glu283). Антагонисты CCR5 сильно различаются по форме и электростатическому потенциалу, хотя все они имеют один и тот же карман связывания. Интересная особенность связывания этих молекул заключается в том, что они демонстрируют существенно разные способы связывания, хотя все они образуют обширную сеть взаимодействия с CCR5. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

Аплавирок

[ редактировать ]

Предполагаемый способ связывания аплавирока показан на рисунке 5 . По прогнозам, ключевое взаимодействие солевых мостиков между аплавироком и Glu283 будет довольно слабым по сравнению с другими антагонистами CCR5. Гидроксильная группа аплавирока образует прочную водородную связь с полярным остатком Thr195. Это взаимодействие H-связей является самым сильным у аплавирока по сравнению с другими антагонистами CCR5. Предполагается, что циклогексильная группа в структуре аплавирока будет взаимодействовать с рецептором в гидрофобном кармане, образованном Ile198, Thr195 и Phe109, и считается, что она демонстрирует довольно сильные гидрофобные взаимодействия. Исследователи предсказывают, что бутильная группа аплавирока скрыта внутри спирального пучка за счет сильного гидрофобного взаимодействия с множеством ароматических остатков рецептора CCR5. [ 46 ] Аплавирок обладает уникальной особенностью сохранения двух природных хемокиновых белковых лигандов, связывающихся с CCR5 и последующей активации, тогда как маравирок и другие антагонисты почти полностью блокируют взаимодействия хемокин-CCR5. Этот вид вмешательства до сих пор считается безопасным, и у людей, у которых от природы отсутствует CCR5, не наблюдается каких-либо явных проблем со здоровьем. Однако для ограничения токсичности и побочных эффектов антагонистов CCR5 было бы идеально сохранить функцию хемокинового рецептора. Следовательно, должно представлять интерес создание ингибиторов, которые специфически нарушают связывание CCR5-gp120, но не влияют на активацию хемокинов CCR5. [ 47 ]

Маравирок

[ редактировать ]

Предполагаемый способ связывания маравирока показан на фигуре 6 . По оценкам, самое сильное взаимодействие происходит между маравироком и глутаминовой кислотой (Glu283) посредством сильного взаимодействия солевых мостиков. Взаимодействие между триптофаном (Trp86) и маравироком включает Т-образную π-π- складку , в то время как взаимодействие с фенилаланином (Phe109), по прогнозам, будет гидрофобным. Считается, что тирозин (Tyr108) взаимодействует с фенильной группой маравирока посредством параллельного смещенного взаимодействия. Предполагается, что взаимодействие между маравироком и изолейцином (Ile198) будет в основном гидрофобным по своей природе, а взаимодействие между маравироком и тирозином (Tyr251) очень ограничено. [ 46 ]

Другие антагонисты CCR5

[ редактировать ]
Рисунок 7. Молекулярная структура соединения А.

Продолжается разработка новых антагонистов CCR5 как из-за их противовирусного действия, так и из-за потенциальной пользы при различных аутоиммунных показаниях. Исследователи из Roche Palo Alto обнаружили новую серию мощных низкомолекулярных антагонистов CCR5. Оптимизация свинца проводилась путем балансирования противоположных тенденций метаболической стабильности и эффективности. Комбинация матрицы спиропиперидина с фармакофорными элементами аплавирока и программы антагонистов CCR5 Шеринга привела к созданию исходного ведущего соединения в этой серии. Дальнейшая разработка этого ведущего соединения привела к открытию соединения А на рисунке 7 — соединения, которое обладает хорошей селективностью и фармакокинетическими свойствами. [ 49 ]

Антагонист CCR5 INCB009471 обладает наномолярной активностью против ВИЧ-1 in vitro . Это соединение продемонстрировало мощную и продолжительную противовирусную активность против R5-тропного ВИЧ-1 при приеме дозы 200 мг один раз в день в течение 14 дней. Эти результаты подтвердили дальнейшую клиническую разработку INCB009471, и с тех пор они перешли к фазе клинических испытаний IIb. По состоянию на 2009 год изучение этого соединения неактивно, и дальнейшие исследования в настоящее время не планируются. [ 50 ]

Было высказано предположение, что не только небольшие молекулы, но и белки, доставленные с помощью генной терапии, устраняют функцию CCR5. [ 51 ] этот подход также использовался для решения других задач по борьбе с ВИЧ. [ 52 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Ледерман М.М., Пенн-Николсон А., Чо М., Мозье Д. (август 2006 г.). «Биология CCR5 и его роль в ВИЧ-инфекции и лечении». ДЖАМА . 296 (7): 815–26. дои : 10.1001/jama.296.7.815 . ПМИД   16905787 .
  2. ^ Jump up to: а б с Де Клерк Э (декабрь 2007 г.). «Разработка лекарств от ВИЧ и ВГС». Nature Reviews Открытие лекарств . 6 (12): 1001–18. дои : 10.1038/nrd2424 . ПМИД   18049474 . S2CID   37859193 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Шкив, Шон (2007). «Антагонисты CCR5: от открытия к клинической эффективности». В Неоте, Калдип; Леттс, Гордон Л.; Мозер, Бернхард (ред.). Биология хемокинов — фундаментальные исследования и клиническое применение . Прогресс в исследованиях воспаления. Том. 2. Биркхаузер Базель. стр. 145–163. дои : 10.1007/978-3-7643-7437-2_11 . ISBN  978-3-7643-7195-1 .
  4. ^ Jump up to: а б Лалезари, Дж.; Гудрич, Дж.; ДеДжесус, Э.; Лампирис, Х.; Гулик Р.; Сааг, М.; Риджуэй, К.; Макхейл, М.; Ван Дер Рист, Э. «Эффективность и безопасность маравирока в сочетании с оптимизированной фоновой терапией у пациентов с виремией, получавших АРТ, инфицированных CCR5-тропным ВИЧ-1, 24-недельные результаты исследования фазы 2b/3 в США и Канаде». 104бЛБ" . 14-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям . Архивировано из оригинала 18 марта 2009 г. Проверено 3 ноября 2009 г.
  5. ^ Самсон М., Либерт Ф., Доранц Б.Дж. и др. (август 1996 г.). «Устойчивость к инфекции ВИЧ-1 у лиц европеоидной расы, несущих мутантные аллели гена хемокинового рецептора CCR-5». Природа . 382 (6593): 722–5. Бибкод : 1996Natur.382..722S . дои : 10.1038/382722a0 . ПМИД   8751444 . S2CID   4370818 .
  6. ^ Драгич Т., Литвин В., Аллауэй Г.П. и др. (июнь 1996 г.). «Вход ВИЧ-1 в клетки CD4+ опосредован хемокиновым рецептором CC-CKR-5» . Природа . 381 (6584): 667–73. Бибкод : 1996Natur.381..667D . дои : 10.1038/381667a0 . ПМИД   8649512 . S2CID   4301976 .
  7. ^ Jump up to: а б Флекснер С. (декабрь 2007 г.). «Разработка лекарств от ВИЧ: следующие 25 лет». Nature Reviews Открытие лекарств . 6 (12): 959–66. дои : 10.1038/nrd2336 . ПМИД   17932493 . S2CID   31261997 .
  8. ^ Jump up to: а б Рэй Н., Домс RW (2006). «Корецепторы ВИЧ-1 и их ингибиторы» . Хемокины и вирусная инфекция . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 303. С. 97–120 . дои : 10.1007/978-3-540-33397-5_5 . ISBN  978-3-540-29207-4 . ПМИД   16570858 .
  9. ^ Вестби М., ван дер Рист Э. (2005). «Антагонисты CCR5: противовирусные препараты, нацеленные на хозяина, для лечения ВИЧ-инфекции». Противовирусная химия и химиотерапия . 16 (6): 339–54. дои : 10.1177/095632020501600601 . ПМИД   16329283 . S2CID   24994759 .
  10. ^ Бриз В., Поведа Э., Сориано В. (апрель 2006 г.). «Ингибиторы проникновения ВИЧ: механизмы действия и пути резистентности» . Журнал антимикробной химиотерапии . 57 (4): 619–27. дои : 10.1093/jac/dkl027 . ПМИД   16464888 .
  11. ^ Мурга Дж.Д., Франти М., Пивир Д.С., Мэддон П.Дж., Олсон У.К. (октябрь 2006 г.). «Мощный противовирусный синергизм между моноклональными антителами и низкомолекулярными ингибиторами CCR5 вируса иммунодефицита человека типа 1» . Антимикробные средства и химиотерапия . 50 (10): 3289–96. дои : 10.1128/AAC.00699-06 . ПМК   1610098 . ПМИД   17005807 .
  12. ^ Уотсон С., Дженкинсон С., Казмирски В., Кенакин Т. (апрель 2005 г.). «Механизм действия 873140, основанный на рецепторе CCR5, мощного аллостерического неконкурентного ингибитора проникновения ВИЧ». Молекулярная фармакология . 67 (4): 1268–82. дои : 10.1124/моль.104.008565 . ПМИД   15644495 . S2CID   2587200 .
  13. ^ Фермини Б., Фосса А.А. (июнь 2003 г.). «Влияние удлинения интервала QT, вызванного приемом лекарств, на открытие и разработку лекарств». Nature Reviews Открытие лекарств . 2 (6): 439–47. дои : 10.1038/nrd1108 . ПМИД   12776219 . S2CID   27492332 .
  14. ^ Камминг Дж.Г., Купер А.Е., Грайм К. и др. (ноябрь 2005 г.). «Модуляторы человеческого рецептора CCR5. Часть 2: SAR замещенных 1-(3,3-дифенилпропил)пиперидинилфенилацетамидов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (22): 5012–5. дои : 10.1016/j.bmcl.2005.08.014 . ПМИД   16154744 .
  15. ^ Тома Г., Нунингер Ф., Шефер М., Акьел К.Г., Альберт Р., Берли С., Брунс С., Франкотт Е., Люйтен М., Маккензи Д., Оберер Л., Штрайфф М.Б., Вагнер Т., Уолтер Х., Векбекер Г., Цервес Х.Г. (апрель 2004 г.) ). «Биодоступные перорально конкурентные антагонисты CCR5». Журнал медицинской химии . 47 (8): 1939–55. дои : 10.1021/jm031046g . ПМИД   15055994 .
  16. ^ Брайан Оутс; Ричард Дж. Будху; Сандер Дж. Миллс; Малькольм МакКосс; Лоррейн Малковиц; Мартин С. Спрингер; Брюс Л. Догерти; Сандра Л. Гулд; Джули А. ДеМартино; Сальваторе Дж. Сицилиано; Энтони Карелла; Гвен Карвер; Карен Холмс; Рене Данзейзен; Дарья Хазуда; Джозеф Кесслер; Джанет Линебергер; Майкл Миллер; Уильям А. Шлейф; Эмилио А. Эмини (январь 2001 г.). «Антагонисты человеческого рецептора CCR5 как средства против ВИЧ-1. Часть 1: открытие и первоначальные взаимосвязи структура-активность 1-амино-2-фенил-4-(пиперидин-1-ил)бутанов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (2): 259–64. дои : 10.1016/S0960-894X(00)00637-5 . ПМИД   11206473 .
  17. ^ Трембле К.Л., Жигель Ф., Гуань Ю., Чжоу Т.С., Такашима К., Хирш М.С. (август 2005 г.). «TAK-220, новый низкомолекулярный антагонист CCR5, обладает благоприятным взаимодействием в отношении вируса иммунодефицита человека с другими антиретровирусными препаратами in vitro» . Антимикробные средства и химиотерапия . 49 (8): 3483–5. doi : 10.1128/AAC.49.8.3483-3485.2005 . ПМК   1196290 . ПМИД   16048964 .
  18. ^ «CytoDyn объявляет о приобретении PRO 140» (пресс-релиз). CytoDyn Inc., 17 октября 2012 г. Архивировано из оригинала 25 сентября 2013 г. . Проверено 3 сентября 2019 г. [ нужна проверка ]
  19. ^ Брайан Лоулер. Интригующие результаты исследования Progenics . Пестрый дурак. 2 мая 2007 г. [ нужна проверка ]
  20. ^ «Фаза 2 клинических испытаний началась на PRO 140» . Уход за больными СПИДом и ЗППП . 22 (2): 159–60. Февраль 2008 г. doi : 10.1089/apc.2008.9960 . ПМИД   18273941 . [ нужна проверка ]
  21. ^ «Cytodyn открывает первый клинический центр для проведения третьей фазы исследования PRO 140» . CytoDyn (Пресс-релиз) . Проверено 22 августа 2015 г. [ нужна проверка ]
  22. ^ «CytoDyn сообщает о достижении первичной конечной точки в ходе ключевого исследования комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции» . CytoDyn (Пресс-релиз) . Проверено 19 апреля 2018 г. [ нужна проверка ]
  23. ^ Дерек Тачук. ICAAC: Исследование фазы 1 обеспечивает «доказательство концепции» PRO 140, моноклонального антитела CCR5. Архивировано 27 октября 2007 г. в Wayback Machine . AIDSmap.com. 21 сентября 2007 г. [ нужна проверка ]
  24. ^ Лиз Хайлиман. Моноклональное антитело CCR5 Inhibitor PRO 140 обеспечивает длительное подавление ВИЧ в исследовании с однократным приемом . 28 сентября 2007 г. ВИЧandHepatitis.com [ нужна проверка ]
  25. ^ Бисвас П., Тамбусси Г., Лаззарин А. (2007). «Доступ запрещен? Статус ингибирования корецепторов для противодействия проникновению ВИЧ». Эксперт Опин Фармакотер . 8 (7): 923–33. дои : 10.1517/14656566.8.7.923 . ПМИД   17472538 . S2CID   32675897 . [ нужна проверка ]
  26. ^ Пугач П., Кетас Т.Дж., Майкл Э., Мур Дж.П. (август 2008 г.). «Нейтрализующие антитела и чувствительность к антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к низкомолекулярным ингибиторам CCR5» . Вирусология . 377 (2): 401–7. дои : 10.1016/j.virol.2008.04.032 . ПМЦ   2528836 . ПМИД   18519143 . [ нужна проверка ]
  27. ^ Jump up to: а б Л, Ли, Сунь Т, Ян К., Чжан П. и Цзя В.К. «Моноклональные антитела CCR5 для лечения людей с ВИЧ-инфекцией (обзор)». Кокрейновская база данных систематических обзоров 2 (2011): n. стр. Распечатать. [ нужна проверка ]
  28. ^ «Препарат против ВИЧ от Progenics Pharmaceuticals, PRO 140, получил статус ускоренного рассмотрения FDA». Архивировано 2 октября 2011 г. в Wayback Machine . Пресс-релиз, 22 февраля 2006 г. Progenics Pharmaceuticals. progenics.com. [ нужна проверка ]
  29. ^ "PRO 140". Архивировано 2 апреля 2012 г. в Wayback Machine . Прогеникс Фармацевтика. progenics.com. [ нужна проверка ]
  30. ^ Тим Хорн. «Однодозный прием PRO 140 имеет длительный эффект». 21 сентября 2007 г. POZ.com. [ нужна проверка ]
  31. ^ «CytoDyn сообщает о достижении первичной конечной точки в ходе ключевого исследования комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции» . CytoDyn (Пресс-релиз) . Проверено 19 апреля 2018 г. [ нужна проверка ]
  32. ^ «CytoDyn представит первичные конечные результаты эффективности своего ключевого испытания PRO 140 на последней сессии на ASM Microbe 2018» . CytoDyn (Пресс-релиз) . Проверено 19 апреля 2018 г. [ нужна проверка ]
  33. ^ «Основные результаты эффективности PRO 140 SC в ключевом исследовании фазы 2b/3 у пациентов с ВИЧ-1, длительно получавших лечение» . www.abstractsonline.com . Проверено 19 апреля 2018 г. [ нужна проверка ]
  34. ^ Цзяо Х., Ван М., Чжан З., Ли З., Ни Д., Эштон А.В., Тан Х.И., Спейчер Д.В., Пестел Р.Г. и др. (январь 2021 г.). «Леронлимаб, гуманизированное моноклональное антитело к CCR5, блокирует клеточные метастазы рака молочной железы и усиливает гибель клеток, вызванную химиотерапией, повреждающей ДНК» . Исследование рака молочной железы . 23 (1): 11. дои : 10.1186/s13058-021-01391-1 . ПМЦ   7825185 . ПМИД   33485378 .
  35. ^ Маэда К., Наката Х., Ко Ю. и др. (август 2004 г.). «Ингибитор CCR5 на основе спиродикетопиперазина, который сохраняет взаимодействия CC-хемокин/CCR5 и проявляет сильную активность против вируса иммунодефицита человека R5 типа 1 in vitro» . Журнал вирусологии . 78 (16): 8654–62. doi : 10.1128/JVI.78.16.8654-8662.2004 . ПМК   479103 . ПМИД   15280474 .
  36. ^ Тагат Дж.Р., МакКомби С.В., Стинсма Р.В. и др. (август 2001 г.). «Антагонисты CCR5 на основе пиперазина как ингибиторы ВИЧ-1. I: 2 (S)-метилпиперазин как ключевой фармакофорный элемент». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (16): 2143–6. дои : 10.1016/S0960-894X(01)00381-X . ПМИД   11514156 .
  37. ^ Тагат Дж.Р., Стинсма Р.В., МакКомби С.В. и др. (октябрь 2001 г.). «Антагонисты CCR5 на основе пиперазина как ингибиторы ВИЧ-1. II. Открытие 1-[(2,4-диметил-3-пиридинил)карбонил]-4-метил-4-[3(S)-метил-4-[ 1(S)-[4-(трифторметил)фенил]этил]-1-пиперазинил]-пиперидин N1-оксид (Sch-350634), биодоступный при пероральном приеме мощный антагонист CCR5». Журнал медицинской химии . 44 (21): 3343–6. дои : 10.1021/jm0155401 . ПМИД   11585438 .
  38. ^ МакКомби С.В., Тагат Дж.Р., Vice SF и др. (февраль 2003 г.). «Антагонисты CCR5 на основе пиперазина как ингибиторы ВИЧ-1. III: синтез, противовирусные и фармакокинетические профили симметричных гетероарилкарбоксамидов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 13 (3): 567–71. дои : 10.1016/S0960-894X(02)00918-6 . ПМИД   12565973 .
  39. ^ Тагат Дж.Р., МакКомби С.В., Назарено Д. и др. (май 2004 г.). «Антагонисты CCR5 на основе пиперазина как ингибиторы ВИЧ-1. IV. Открытие 1-[(4,6-диметил-5-пиримидинил)карбонил]-4-[4-[2-метокси-1(R)-4- (трифторметил)фенил]этил-3(S)-метил-1-пиперазинил]-4-метилпиперидин (Sch-417690/Sch-D), мощный, высокоселективный и биодоступный при пероральном приеме антагонист CCR5». Журнал медицинской химии . 47 (10): 2405–8. дои : 10.1021/jm0304515 . ПМИД   15115380 .
  40. ^ «Шеринг-Плау сообщает о долгосрочных данных по викривироку из открытого расширенного исследования фазы II у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее проходивших лечение» (пресс-релиз). Шеринг-Плау . 14 сентября 2009 года . Проверено 8 ноября 2009 г.
  41. ^ Дорр, П; Вестби, М; Доббс, С; Гриффин, П; Ирвин, Б; Макартни, М; Мори, Дж; Рикетт, Дж; Смит-Берчнелл, К; Нэпьер, К; Вебстер, Р.; Броня, Д; Цена, Д; Стаммен, Б; Вуд, А; Перрос, М. (ноябрь 2005 г.). «Маравирок (UK-427,857), мощный, биодоступный при пероральном приеме и селективный низкомолекулярный ингибитор хемокинового рецептора CCR5 с широким спектром активности против вируса иммунодефицита человека типа 1» . Антимикробные средства и химиотерапия . 49 (11): 4721–32. doi : 10.1128/AAC.49.11.4721-4732.2005 . ПМК   1280117 . ПМИД   16251317 .
  42. ^ Jump up to: а б Вуд А, Броня Д (2005). Открытие антагониста рецептора CCR5, UK-427,857, нового средства для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа . Прогресс медицинской химии. Том. 43. С. 239–71. дои : 10.1016/S0079-6468(05)43007-6 . ISBN  978-0-444-51572-8 . ПМИД   15850827 .
  43. ^ Jump up to: а б Прайс Д.А., Армор Д., де Гроот М. и др. (сентябрь 2006 г.). «Преодоление сродства HERG в открытии маравирока-антагониста CCR5». Письма по биоорганической и медицинской химии . 16 (17): 4633–7. дои : 10.1016/j.bmcl.2006.06.012 . ПМИД   16782336 .
  44. ^ Дебнат АК (октябрь 2003 г.). «Создание прогностических фармакофорных моделей для антагонистов CCR5: исследование соединений на основе пиперидина и пиперазина как нового класса ингибиторов проникновения ВИЧ-1». Журнал медицинской химии . 46 (21): 4501–15. дои : 10.1021/jm030265z . ПМИД   14521412 .
  45. ^ Маэда К., Дас Д., Огата-Аоки Х. и др. (май 2006 г.). «Структурные и молекулярные взаимодействия ингибиторов CCR5 с CCR5» . Журнал биологической химии . 281 (18): 12688–98. дои : 10.1074/jbc.M512688200 . ПМИД   16476734 .
  46. ^ Jump up to: а б с Кондру Р., Чжан Дж., Цзи С. и др. (март 2008 г.). «Молекулярные взаимодействия CCR5 с основными классами низкомолекулярных антагонистов CCR5 против ВИЧ». Молекулярная фармакология . 73 (3): 789–800. дои : 10.1124/моль.107.042101 . ПМИД   18096812 . S2CID   16267853 .
  47. ^ Jump up to: а б Ван Т, Дуань Ю (июнь 2008 г.). «Способы связывания ингибиторов входа ВИЧ, нацеленных на CCR5: частичные и полные антагонисты» . Журнал молекулярной графики и моделирования . 26 (8): 1287–95. дои : 10.1016/j.jmgm.2007.12.003 . ПМК   2701198 . ПМИД   18249144 .
  48. ^ Аримонт А., Сан С., Смит М.Дж., Леурс Р., де Эш И.Дж., де Грааф С. (2017). «Структурный анализ взаимодействий хемокинового рецептора и лиганда» . J Med Chem . 60 (12): 4735–4779. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01309 . ПМЦ   5483895 . ПМИД   28165741 .
  49. ^ Ротштейн Д.М., Габриэль С.Д., Макра Ф. и др. (сентябрь 2009 г.). «Антагонисты спиропиперидина CCR5». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (18): 5401–6. дои : 10.1016/j.bmcl.2009.07.122 . ПМИД   19674898 .
  50. ^ Курицкес Д.Р. (март 2009 г.). «Ингибиторы проникновения ВИЧ-1: обзор» . Современное мнение о ВИЧ и СПИДе . 4 (2): 82–7. дои : 10.1097/COH.0b013e328322402e . ПМЦ   2753507 . ПМИД   19339945 .
  51. ^ Свон Ч., Бюлер Б., Штайнбергер П., Чан М.П., ​​Барбас К.Ф. (3-й), Торбетт Б.Е. и др. (июнь 2006 г.). «Защита и обогащение Т-клеток посредством доставки лентивирусного гена CCR5 внутрь организма» . Джин Тер . 13 (20): 1480–92. дои : 10.1038/sj.gt.3302801 . ПМИД   16738691 .
  52. ^ Чжан С., Отьенгердес Р.М., Рове Дж., Мехиас Р., Маршалл А.Л. и др. (апрель 2020 г.). «Применение антител внутри клеток: принципы и последние достижения нейробиологии, вирусологии и онкологии» . Биопрепараты . 34 (4): 435–462. дои : 10.1007/s40259-020-00419-w . ПМК   7391400 . ПМИД   32301049 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CCR5_receptor_antagonist&oldid=1188392213"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c23ba15451cf26bd1cb11f4b6d2be591__1701735780
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c2/91/c23ba15451cf26bd1cb11f4b6d2be591.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
CCR5 receptor antagonist - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)