✖


Jump to content

Интерлейкин 2

ИЛ2
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы IL2 , IL-2, TCGF, ​​лимфокин, интерлейкин 2
Внешние идентификаторы Опустить : 147680 ; МГИ : 96548 ; Гомологен : 488 ; Генные карты : IL2 ; ОМА : IL2 – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

3558

16183

Вместе

ENSG00000109471

ENSMUSG00000027720

ЮниПрот

P60568

P04351

RefSeq (мРНК)

НМ_000586

НМ_008366

RefSeq (белок)

НП_000577

НП_032392

Местоположение (UCSC) Chr 4: 122,45 – 122,46 Мб Chr 3: 37,17 – 37,18 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Интерлейкин-2 ( IL-2 ) представляет собой интерлейкин , тип сигнальной молекулы цитокина в иммунной системе . Это массой 15,5–16 кДа. белок [ 5 ] регулирует деятельность лейкоцитов (лейкоцитов, часто лимфоцитов ), отвечающих за иммунитет. организма IL-2 является частью естественной реакции на микробную инфекцию и различения чужеродного («чужого») и «собственного». IL-2 опосредует свои эффекты путем связывания с рецепторами IL-2 , которые экспрессируются лимфоцитами. Основным источником IL-2 являются активированные CD4. + Т-клетки и активированный CD8 + Т-клетки . [ 6 ] Короче говоря, функция IL-2 заключается в стимуляции роста хелперных, цитотоксических и регуляторных Т-клеток.

рецептор IL-2

[ редактировать ]

IL-2 является членом семейства цитокинов, каждый член которого имеет пучок из четырех альфа-спиралей ; семейство также включает IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21 . IL-2 сигнализирует через рецептор IL-2 , комплекс, состоящий из трех цепей, называемых альфа ( CD25 ), бета ( CD122 ) и гамма ( CD132 ). Гамма-цепь является общей для всех членов семьи. [ 6 ]

α-субъединица рецептора IL-2 (IL-2R) связывает IL-2 с низким сродством (K d ~ 10 −8 М). Взаимодействие IL-2 и CD25 по отдельности не приводит к передаче сигнала из-за его короткой внутриклеточной цепи, но обладает способностью (при связывании с β- и γ-субъединицей) увеличивать аффинность IL-2R в 100 раз. [ 7 ] [ 5 ] Гетеродимеризация субъединиц β и γ IL-2R важна для передачи сигналов в Т-клетках . [ 8 ] IL-2 может сигнализировать либо через димерный CD122/CD132 промежуточного сродства IL-2R (K d ~ 10 −9 М) или высокоаффинный тримерный CD25/CD122/CD132 IL-2R (K d ~ 10 −11 М). [ 7 ] Димерный IL-2R экспрессируется CD8 памяти. + Т-клетки и NK-клетки , тогда как регуляторные Т-клетки и активированные Т-клетки экспрессируют высокие уровни тримерного IL-2R. [ 5 ]

Сигнальные пути и регуляция IL-2

[ редактировать ]

Инструкции по экспрессии белков в ответ на сигнал IL-2 (так называемая трансдукция IL-2) могут осуществляться посредством трех различных сигнальных путей ; это: (1) путь JAK-STAT , (2) путь PI3K/Akt/mTOR и (3) путь MAPK/ERK . [ 5 ] Передача сигнала начинается связыванием IL-2 с его рецептором, после чего цитоплазматические домены CD122 и CD132 гетеродимеризуются . Это приводит к активации янус-киназ JAK1 и JAK3, которые впоследствии фосфорилируют T338 на CD122. Это фосфорилирование привлекает факторы транскрипции STAT , преимущественно STAT5 , которые димеризуются и мигрируют в ядро ​​клетки , где они связываются с ДНК . [ 9 ] с сигналом «экспрессировать другие белки». Белки, экспрессируемые тремя путями, включают bcl-6 ( путь PI3K/Akt/mTOR ), CD25 и prdm-1 ( путь JAK-STAT ) и некоторые циклины ( путь MAPK/ERK ).

Регуляция экспрессии гена IL-2 может осуществляться на нескольких уровнях или разными способами. Одна из контрольных точек (другими словами, одна из вещей, которые необходимо сделать перед экспрессией IL-2) заключается в том, что должна передаваться сигнал через соединение Т-клеточного рецептора (TCR) и комплекса HLA-пептид. В результате этого соединения устанавливается сигнальный путь (сигнализирующий механизму производства белка в клетке для экспрессии или «производства» IL-2), зависимый от фосфолипазы-C (PLC). PLC активирует 3 основных фактора транскрипции и их пути: NFAT , NFkB и AP-1 . Кроме того, после костимуляции CD28 индуцируется оптимальная активация экспрессии IL-2 и этих путей. Таким образом, прежде чем клетка начнет вырабатывать IL-2 в соответствии с этим путем, должны произойти две реакции: TCR+HLA и белковый комплекс, с одной стороны, и костимуляция CD28 с другой. Действительно, простое лигирование IL-2 к его рецептору слишком низкое сродство к включению пути.

При этом Oct-1 экспрессируется . Это помогает активации. Oct1 экспрессируется в Т-лимфоцитах, а Oct2 индуцируется после активации клеток.

NFAT имеет несколько членов семейства, все они расположены в цитоплазме, а передача сигналов идет через кальциневрин, NFAT дефосфорилируется и, следовательно, транслоцируется в ядро.

AP-1 представляет собой димер и состоит из белков c-Jun и c-Fos. Он взаимодействует с другими факторами транскрипции, включая NFkB и Oct.

NFkB транслоцируется в ядро ​​после костимуляции через CD28. NFkB представляет собой гетеродимер, и на промоторе IL-2 имеется два сайта связывания.

Функция

[ редактировать ]

IL-2 играет важную роль в ключевых функциях иммунной системы, толерантности и иммунитете , в первую очередь посредством его прямого воздействия на Т-клетки . В тимусе , где созревают Т-клетки, он предотвращает аутоиммунные заболевания , способствуя дифференцировке определенных незрелых Т-клеток в регуляторные Т-клетки , которые подавляют другие Т-клетки, которые в противном случае были бы готовы атаковать нормальные здоровые клетки в организме. IL-2 усиливает гибель клеток, вызванную активацией (AICD) . [ 5 ] IL-2 также способствует дифференцировке Т-клеток в эффекторные Т-клетки и в Т-клетки памяти , когда исходная Т-клетка также стимулируется антигеном , тем самым помогая организму бороться с инфекциями. [ 6 ] Вместе с другими поляризующими цитокинами IL-2 стимулирует наивный CD4. + Дифференцировка Т-клеток в Th 1 2 и Th лимфоциты , Th время препятствует дифференцировке в 17 и в то же фолликулярные Th лимфоциты . [ 10 ] [ 11 ]

IL-2 увеличивает активность уничтожения клеток как естественных клеток-киллеров, так и цитотоксических Т-клеток . [ 11 ]

Его экспрессия и секреция жестко регулируются и функционируют как часть временных петель положительной и отрицательной обратной связи , усиливая и ослабляя иммунные реакции. Благодаря своей роли в развитии иммунологической памяти Т-клеток, которая зависит от увеличения количества и функции выбранных антигеном клонов Т-клеток, он играет ключевую роль в устойчивом клеточно-опосредованном иммунитете . [ 6 ] [ 12 ]

Эволюция

[ редактировать ]

IL-2 был обнаружен у всех классов челюстных позвоночных, включая акул, в аналогичном геномном месте. [ 13 ] [ 14 ] У рыб IL-2 разделяет одну альфа-цепь рецептора с родственными ему цитокинами IL-15 и IL-15-подобными (IL-15L). [ 15 ] Эта рецепторная цепь «IL-15Rα» аналогична цепочке IL-15Rα млекопитающих. [ 16 ] а в эволюции четвероногих дупликация его кодирующего гена плюс дальнейшая диверсификация привели к появлению IL-2Rα млекопитающих. [ 17 ] [ 18 ] Последовательности и структурный анализ IL-2 белого амура позволяют предположить, что IL-2 рыб связывает IL-15Rα способом, напоминающим то, как IL-15 млекопитающих связывается с IL-15Rα. [ 18 ] [ 19 ]

Несмотря на то, что IL-2 и IL-15 рыб имеют одну и ту же цепь IL-15Rα, стабильность IL-2 рыб не зависит от нее, тогда как IL-15 и особенно IL-15L зависят от связывания (совместного представления с) IL-15Rα. за их стабильность и функциональность. [ 15 ] Это говорит о том, что, как и у млекопитающих, IL-2 рыб, в отличие от IL-15 и IL-15L рыб, не опирается на «транс»-презентацию своей альфа-цепи рецептора. Как свободный цитокин, IL-2 млекопитающих, секретируемый активированными Т-клетками, важен для петли отрицательной обратной связи путем стимуляции регуляторных Т-клеток, причем последние являются клетками с самой высокой конститутивной экспрессией IL-2Rα (также известного как CD25). [ 20 ] [ 21 ] Помимо этой петли отрицательной обратной связи , IL-2 млекопитающих также участвует в петле положительной обратной связи, поскольку активированные Т-клетки усиливают собственную экспрессию IL-2Rα. [ 20 ] [ 21 ] Как и у млекопитающих, IL-2 рыб также стимулирует пролиферацию Т-клеток. [ 22 ] и, по-видимому, преимущественно стимулирует регуляторные Т-клетки. [ 23 ] Рыбий IL-2 индуцирует экспрессию цитокинов иммунитета как 1-го (Th1), так и 2-го типа (Th2). [ 15 ] [ 24 ]

Как было обнаружено в некоторых исследованиях IL-2 млекопитающих, [ 25 ] данные свидетельствуют о том, что IL-2 рыб может образовывать гомодимеры и что это древнее свойство цитокинов семейства IL-2/15/15L. [ 15 ]

Гомологов IL-2 не обнаружено у бесчелюстных рыб (мисин и миног) или беспозвоночных.

Роль в болезни

[ редактировать ]

Хотя причины зуда плохо изучены, некоторые данные указывают на то, что IL-2 участвует в зудящем псориазе . [ 26 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]
Альдеслейкин
Клинические данные
Торговые названия Пролейкин
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии
Маршруты
администрация 		внутривенный
код АТС
Юридический статус
Юридический статус

Фармацевтические аналоги

[ редактировать ]

Альдеслейкин представляет собой форму рекомбинантного интерлейкина-2. Он производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК и продается как протеиновый терапевтический препарат под торговой маркой «Пролейкин». Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) с предупреждением «черный ящик» и в нескольких европейских странах для лечения рака ( злокачественная меланома , почечно-клеточный рак ) в больших прерывистых дозах и широко используется в непрерывных дозах. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

Interking представляет собой рекомбинантный IL-2 с серином в остатке 125, продаваемый Shenzhen Neptunus. [ 30 ]

Неолейкин 2/15 — это созданный с помощью вычислений аналог IL-2, который был разработан, чтобы избежать распространенных побочных эффектов. [ 31 ] Однако клинические испытания этого кандидата были прекращены. [ 32 ]

Дозировка

[ редактировать ]

различные дозировки IL-2 В США и по всему миру используются . Эффективность и побочные эффекты различных дозировок часто вызывают разногласия.

Коммерческий интерес к местной терапии IL-2 был очень низким. Поскольку используются только очень низкие дозы IL-2, коммерческая стоимость запатентованного IL-2 будет стоить лечение пациента примерно в 500 долларов. Коммерческая рентабельность инвестиций слишком низка, чтобы стимулировать дополнительные клинические исследования по регистрации внутриопухолевой терапии IL-2.

Соединенные Штаты
[ редактировать ]

Обычно в США используется вариант с более высокой дозировкой, в зависимости от типа рака, реакции на лечение и общего состояния здоровья пациента. Пациентов обычно лечат пять дней подряд, три раза в день по пятнадцать минут. Следующие примерно 10 дней помогают пациенту восстановиться между процедурами. IL-2 вводится внутривенно в стационаре, чтобы обеспечить надлежащий мониторинг побочных эффектов. [ 33 ]

Режим более низких доз включает введение IL-2 под кожу, как правило, в амбулаторных условиях. В качестве альтернативы его можно проводить в стационаре в течение 1–3 дней, аналогично и часто включая проведение химиотерапии . [ 33 ]

Внутриочаговый IL-2 обычно используется для лечения транзитных метастазов меланомы и имеет высокий уровень полного ответа. [ 34 ]

Локальное приложение

[ редактировать ]

В доклинических и ранних клинических исследованиях было показано, что местное применение IL-2 в опухоли клинически более эффективно при противораковой терапии, чем системная терапия IL-2, в широком диапазоне доз без серьезных побочных эффектов. [ 35 ]

Кровеносные сосуды опухоли более уязвимы к действию IL-2, чем нормальные кровеносные сосуды. При введении внутрь опухоли, т. е. местном применении, процесс, по механизму схожий с синдромом сосудистой утечки, происходит только в опухолевой ткани. Нарушение кровотока внутри опухоли эффективно разрушает опухолевую ткань. [ 36 ]

При местном применении системная доза IL-2 слишком мала, чтобы вызвать побочные эффекты, поскольку общая доза примерно в 100–1000 раз ниже. Клинические исследования показали, что болезненные инъекции в месте облучения являются наиболее важным побочным эффектом, о котором сообщили пациенты. При облучении карциномы носоглотки пятилетняя безрецидивная выживаемость увеличилась с 8% до 63% при местной терапии IL-2. [ 37 ]

Токсичность

[ редактировать ]

Системный IL-2 имеет узкое терапевтическое окно , и уровень дозировки обычно определяет тяжесть побочных эффектов. [ 38 ] В случае местного применения ИЛ-2 терапевтическое окно охватывает несколько порядков. [ 35 ]

Некоторые распространенные побочные эффекты: [ 33 ]

Иногда наблюдаются более серьезные и опасные побочные эффекты, такие как проблемы с дыханием , серьезные инфекции , судороги , аллергические реакции , проблемы с сердцем , почечная недостаточность или ряд других возможных осложнений. [ 33 ] Наиболее частым побочным эффектом терапии высокими дозами IL-2 является синдром сосудистой утечки (СВЛ; также называемый синдромом капиллярной утечки ). Его вызывают эндотелиальные клетки легких, экспрессирующие высокоаффинный IL-2R. Эти клетки в результате связывания IL-2 вызывают повышенную проницаемость сосудов. Таким образом, внутрисосудистая жидкость экстравазаируется в органы, преимущественно в легкие, что приводит к опасному для жизни отеку легких или мозга. [ 39 ]

Другими недостатками иммунотерапии рака IL-2 являются его короткий период полураспада в кровообращении и его способность преимущественно размножать регуляторные Т-клетки при высоких дозах. [ 5 ] [ 6 ]

Внутриочаговый IL-2, используемый для лечения транзиторных метастазов меланомы, обычно хорошо переносится. [ 34 ] То же самое относится и к внутриочаговому IL-2 при других формах рака, таких как карцинома носоглотки. [ 37 ]

Фармацевтическое производное

[ редактировать ]

Эйсай продает препарат под названием денилейкин дифтитокс (торговое название Онтак), который представляет собой рекомбинантный белок, слитый из лиганда человеческого IL-2 и дифтерийного токсина . [ 40 ] Этот препарат связывается с рецепторами IL-2 и вводит дифтерийный токсин в клетки, которые экспрессируют эти рецепторы, убивая клетки. При некоторых лейкозах и лимфомах злокачественные клетки экспрессируют рецептор IL-2, поэтому денилейкин дифтитокс может их убивать. В 1999 году Онтак был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL). [ 41 ]

Доклинические исследования

[ редактировать ]

IL-2 не соответствует классической кривой «доза-эффект» химиотерапевтических препаратов. Иммунологическая активность высоких и низких доз IL-2 резко контрастирует. Это может быть связано с различным распределением рецепторов IL-2 (CD25, CD122, CD132) в разных популяциях клеток, в результате чего разные клетки активируются высокими и низкими дозами IL-2. Как правило, высокие дозы подавляют иммунитет, тогда как низкие дозы могут стимулировать иммунитет 1 типа. [ 42 ] Сообщалось, что низкие дозы IL-2 снижают риск заражения гепатитом C и B. [ 43 ]

IL-2 использовался в клинических испытаниях для лечения хронических вирусных инфекций и в качестве бустера (адъюванта) вакцин. было обнаружено , что использование больших доз IL-2 каждые 6–8 недель при терапии ВИЧ , как и его использование при терапии рака, неэффективно для предотвращения прогрессирования заболевания до диагноза СПИД . В двух крупных клинических исследованиях, опубликованных в 2009 году, [ 44 ]

Совсем недавно низкие дозы IL-2 продемонстрировали ранний успех в модуляции иммунной системы при таких заболеваниях, как диабет 1 типа и васкулит. [ 45 ] Есть также многообещающие исследования по использованию низких доз IL-2 при ишемической болезни сердца. [ 46 ]

Иммунные комплексы IL-2/анти-IL-2 mAb (IL-2 ic)

[ редактировать ]

IL-2 не может выполнять свою роль перспективного иммунотерапевтического агента из-за существенных недостатков, перечисленных выше. Некоторые проблемы можно решить с помощью Ил-2 ic. Они состоят из IL-2 и некоторых его моноклональных антител (mAb) и могут усиливать биологическую активность IL-2 in vivo . Основной механизм этого явления in vivo обусловлен удлинением периода цитокинов полувыведения из кровообращения. В зависимости от клона моноклонального антитела к IL-2, IL-2 ic может избирательно стимулировать либо CD25, либо CD25. высокий (комплексы IL-2/JES6-1) или CD122 высокий клетки (IL-2/S4B6). Иммунные комплексы IL-2/S4B6 обладают высокой стимулирующей активностью в отношении NK-клеток и CD8 памяти. + Т-клетки и, таким образом, они могут заменить обычный IL-2 в иммунотерапии рака . С другой стороны, IL-2/JES6-1 высокоселективно стимулируют регуляторные Т-клетки и потенциально могут быть полезны при трансплантации и лечении аутоиммунных заболеваний . [ 47 ] [ 5 ]

История

[ редактировать ]

Согласно учебнику по иммунологии: «IL-2 имеет особенно важное историческое значение, поскольку это первый клонированный цитокин типа I, первый цитокин типа I, для которого был клонирован рецепторный компонент, и первый короткоцепочечный цитокин типа I. структура рецептора которого была решена. Многие общие принципы были получены в результате исследований этого цитокина, в том числе он был первым цитокином, который продемонстрировал действие фактора роста через специфические рецепторы с высоким сродством, аналогичные факторам роста. изучается эндокринологами и биохимиками». [ 48 ] : 712 

В середине 1960-х годов исследования сообщили о «активности» кондиционированной лейкоцитами среды, которая способствовала пролиферации лимфоцитов . [ 49 ] : 16  В середине 1970-х годов было обнаружено, что Т-клетки могут избирательно пролиферировать, когда нормальные клетки костного мозга человека культивируются в кондиционированной среде, полученной из стимулированных фитогемагглютинином нормальных лимфоцитов человека. [ 48 ] : 712  Ключевой фактор был выделен из культивируемых клеток мыши в 1979 году и из культивируемых клеток человека в 1980 году. [ 50 ] Ген человеческого IL-2 был клонирован в 1982 году после острой конкуренции. [ 51 ] : 76 

Коммерческая деятельность по выводу на рынок препарата ИЛ-2 была интенсивной в 1980-х и 1990-х годах. К 1983 году Cetus Corporation создала запатентованную рекомбинантную версию IL-2 (Алдеслейкин, позже названную Пролейкином), в которой аланин удален с его N-конца, а остаток 125 заменен серином. [ 51 ] : 76–77  [ 52 ] : 201  [ 53 ] Позже компания Amgen вышла на рынок со своим собственным запатентованным мутантным рекомбинантным белком, и вскоре Cetus и Amgen начали конкурировать в научной сфере и в судах; Cetus выиграла судебные тяжбы и вытеснила Amgen с поля боя. [ 51 ] : 151  К 1990 году Cetus получил одобрение альдеслейкина в девяти европейских странах, но в том же году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) отказалось одобрить заявку Cetus на продажу IL-2. [ 29 ] Неудача привела к краху Cetus, и в 1991 году компания была продана корпорации Chiron . [ 54 ] [ 55 ] Хирон продолжил разработку IL-2, который был окончательно одобрен FDA как пролейкин для лечения метастатического рака почки в 1992 году. [ 56 ]

К 1993 году альдеслейкин был единственной одобренной версией IL-2, но компания Roche также разрабатывала запатентованный модифицированный рекомбинантный IL-2 под названием тецелеукин с добавлением метионина на N-конце, а Glaxo разрабатывала версию под названием биолейкин с добавлением метионина. добавленный метионин является N-концевым, а остаток 125 заменен аланином. Были проведены десятки клинических испытаний рекомбинантного или очищенного IL-2 отдельно, в сочетании с другими лекарствами или с использованием клеточной терапии, при которой клетки брали у пациентов, активировали IL-2, а затем реинфузировали. [ 53 ] [ 57 ] Novartis приобрела Chiron в 2006 году. [ 58 ] и передал лицензию на производство альдеслейкинов в США компании Prometheus Laboratories в 2010 году. [ 59 ] до того, как глобальные права на Пролейкин были впоследствии приобретены Clinigen в 2018 и 2019 годах.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000109471 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027720 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Аренас-Рамирес Н., Войчак Дж., Бойман О. (декабрь 2015 г.). «Интерлейкин-2: биология, дизайн и применение» (PDF) . Тенденции в иммунологии . 36 (12): 763–777. дои : 10.1016/j.it.2015.10.003 . ПМИД   26572555 . S2CID   3621867 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и Ляо В., Линь Дж.С., Леонард В.Дж. (октябрь 2011 г.). «Цитокины семейства IL-2: новое понимание сложной роли IL-2 как широкого регулятора дифференцировки Т-хелперных клеток» . Современное мнение в иммунологии . 23 (5): 598–604. дои : 10.1016/j.coi.2011.08.003 . ПМК   3405730 . ПМИД   21889323 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Ван X, Рикерт М., Гарсия К.С. (ноябрь 2005 г.). «Структура четверичного комплекса интерлейкина-2 с его альфа-, бета- и гамма-рецепторами». Наука . 310 (5751): 1159–63. Бибкод : 2005Sci...310.1159W . дои : 10.1126/science.1117893 . ПМИД   16293754 . S2CID   85394260 .
  8. ^ Гаффен С.Л., Лю К.Д. (ноябрь 2004 г.). «Обзор функции интерлейкина-2, производства и клинического применения». Цитокин . 28 (3): 109–23. дои : 10.1016/j.cyto.2004.06.010 . ПМИД   15473953 .
  9. ^ Фридманн М.К., Мигоне Т.С., Рассел С.М., Леонард У.Дж. (март 1996 г.). «Различные тирозины бета-цепи рецептора интерлейкина 2 соединяются по меньшей мере с двумя сигнальными путями и синергически опосредуют пролиферацию, индуцированную интерлейкином 2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (5): 2077–82. Бибкод : 1996PNAS...93.2077F . дои : 10.1073/pnas.93.5.2077 . ПМК   39912 . ПМИД   8700888 .
  10. ^ Ляо В., Линь Дж.С., Леонард В.Дж. (январь 2013 г.). «Интерлейкин-2 на перекрестке эффекторных ответов, толерантности и иммунотерапии» . Иммунитет . 38 (1): 13–25. doi : 10.1016/j.immuni.2013.01.004 . ПМЦ   3610532 . ПМИД   23352221 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Спольски Р., Ли П., Леонард В.Дж. (2018). «Биология и регуляция IL-2: от молекулярных механизмов к терапии человека». Обзоры природы Иммунология . 18 (10): 648–659. дои : 10.1038/s41577-018-0046-y . ПМИД   30089912 . S2CID   51939991 .
  12. ^ Малек Т.Р., Кастро I (август 2010 г.). «Передача сигналов рецептора интерлейкина-2: на стыке толерантности и иммунитета» . Иммунитет . 33 (2): 153–65. doi : 10.1016/j.immuni.2010.08.004 . ПМЦ   2946796 . ПМИД   20732639 .
  13. ^ Берд С., Зоу Дж., Коно Т., Сакаи М., Дейкстра Дж. М., Секомб К. (март 2005 г.). «Характеристика и анализ экспрессии гомологов интерлейкина 2 (IL-2) и IL-21 у японской рыбы-фугу Fugu Rubripes после их открытия с помощью Synteny». Иммуногенетика . 56 (12): 909–923. дои : 10.1007/s00251-004-0741-7 . ПМИД   15592926 . S2CID   6739341 .
  14. ^ Дейкстра Дж. М. (февраль 2021 г.). «Метод выравнивания родственных белковых последовательностей, которые имеют очень мало общего; в качестве примера можно привести интерлейкин 2 акулы». Иммуногенетика . 73 (1): 35–51. дои : 10.1007/s00251-020-01191-5 . ПМИД   33512550 . S2CID   231770873 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с д Ямагути Т., Чанг С.Дж., Каргер А., Келлер М., Пфафф Ф., Вангкахарт Э. и др. (29 октября 2020 г.). «Древний цитокин, подобный интерлейкину 15 (IL-15L), вызывает иммунный ответ 2 типа» . Границы в иммунологии . 11 : 549319. дои : 10.3389/fimmu.2020.549319 . ПМЦ   7658486 . ПМИД   33193315 .
  16. ^ Фан В., Шао JZ, Сян LX (июль 2007 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика гена IL-15R альфа у радужной форели (Oncorhynchus mykiss)». Иммунология рыб и моллюсков . 23 (1): 119–127. Бибкод : 2007FSI....23..119F . дои : 10.1016/j.fsi.2006.09.011 . ПМИД   17101279 .
  17. ^ Андерсон Д.М., Кумаки С., Ахди М., Бертлес Дж., Томецко М., Лумис А. и др. (декабрь 1995 г.). «Функциональная характеристика альфа-цепи рецептора интерлейкина-15 человека и тесная связь генов IL15RA и IL2RA» . Журнал биологической химии . 270 (50): 29862–29869. дои : 10.1074/jbc.270.50.29862 . ПМИД   8530383 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Дейкстра Дж.М., Такизава Ф., Фишер У., Фридрих М., Сото-Лампе В., Лефевр С. и др. (февраль 2014 г.). «Идентификация гена древнего цитокина, подобного интерлейкину 15, у млекопитающих; интерлейкины 2 и 15 эволюционировали совместно с этим третьим членом семейства, и все они имеют общие мотивы связывания с IL-15Rα» . Иммуногенетика . 66 (2): 93–103. дои : 10.1007/s00251-013-0747-0 . ПМЦ   3894449 . ПМИД   24276591 .
  19. ^ Ван Дж., Ван В., Сюй Дж., Цзя З., Лю Ц., Чжу Икс и др. (февраль 2021 г.). «Структурные данные о совместной эволюции IL-2 и его частного рецептора у рыб». Развивающая и сравнительная иммунология . 115 : 103895. doi : 10.1016/j.dci.2020.103895 . ПМИД   33065202 . S2CID   223557924 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Бусс Д., де ла Роза М., Хобигер К., Терли К., Флоссдорф М., Шеффолд А. и др. (февраль 2010 г.). «Конкурирующие петли обратной связи формируют передачу сигналов IL-2 между хелперными и регуляторными Т-лимфоцитами в клеточном микроокружении» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (7): 3058–3063. Бибкод : 2010PNAS..107.3058B . дои : 10.1073/pnas.0812851107 . ПМК   2840293 . ПМИД   20133667 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Бойман О., Срент Дж. (февраль 2012 г.). «Роль интерлейкина-2 в гомеостазе и активации иммунной системы». Обзоры природы. Иммунология . 12 (3): 180–190. дои : 10.1038/nri3156 . ПМИД   22343569 . S2CID   22680847 .
  22. ^ Коррипио-Мияр Ю., Секомб С.Дж., Зу Дж. (январь 2012 г.). «Длительная стимуляция клеток почек головы форели цитокинами MCSF, IL-2 и IL-6: динамика экспрессии генов». Иммунология рыб и моллюсков . 32 (1): 35–44. Бибкод : 2012FSI....32...35C . дои : 10.1016/j.fsi.2011.10.016 . ПМИД   22051181 .
  23. ^ Вэнь Ю, Фанг В, Сян ЛК, Пан Р.Л., Шао Дж.З. (август 2011 г.). «Идентификация Treg-подобных клеток у тетраодона: понимание происхождения регуляторных подмножеств Т во время ранней эволюции позвоночных» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (15): 2615–2626. дои : 10.1007/s00018-010-0574-5 . ПМЦ   11115099 . ПМИД   21063894 . S2CID   22936159 .
  24. ^ Ван Т., Ху Ю., Вангкахарт Э., Лю Ф., Ван А., Захран Э. и др. (26 июля 2018 г.). «Интерлейкин (IL)-2 является ключевым регулятором экспрессии цитокинов T-хелперов 1 и T-хелперов 2 у рыб: функциональная характеристика двух дивергентных паралогов IL2 у лососевых рыб» . Границы в иммунологии . 9 : 1683. дои : 10.3389/fimmu.2018.01683 . ПМК   6070626 . ПМИД   30093902 .
  25. ^ Фукусима К., Хара-Кугэ С., Идео Х., Ямасита К. (август 2001 г.). «Сайт узнавания углеводов интерлейкина-2 в связи с пролиферацией клеток» . Журнал биологической химии . 276 (33): 31202–31208. дои : 10.1074/jbc.M102789200 . ПМИД   11390392 .
  26. ^ Райх А., Шепетовский Ю.К. (2007). «Медиаторы зуда при псориазе» . Медиаторы воспаления . 2007 : 1–6. дои : 10.1155/2007/64727 . ПМК   2221678 . ПМИД   18288273 .
  27. ^ Нобл С., Гоа КЛ (май 1997 г.). «Алдеслейкин (рекомбинантный интерлейкин-2)». Биопрепараты . 7 (5): 394–422. дои : 10.2165/00063030-199707050-00007 . ПМИД   18031103 . S2CID   34226322 .
  28. ^ Бхатия С., Тыкоди С.С., Томпсон Дж.А. (май 2009 г.). «Лечение метастатической меланомы: обзор» . Онкология . 23 (6): 488–96. ПМЦ   2737459 . ПМИД   19544689 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Поллак А. (31 июля 1990 г.). «Препарат Cetus заблокирован FDA» New York Times . Этот источник упоминает одобрение в 9 европейских странах.
  30. ^ «Шэньчжэнь Нептунус Интерлнг-H» . Блумберг БизнесУик . 3 марта 2014 г. Архивировано из оригинала 27 февраля 2011 г.
  31. ^ Сильва Д.А., Ю.С., Ульге У.Й., Спенглер Дж.Б., Джуд К.М., Лабао-Алмейда С. и др. (январь 2019 г.). «Разработка de novo мощных и селективных имитаторов ИЛ-2 и ИЛ-15» . Природа . 565 (7738): 186–191. Бибкод : 2019Natur.565..186S . дои : 10.1038/s41586-018-0830-7 . ПМК   6521699 . ПМИД   30626941 .
  32. ^ Скотт Р. (15 ноября 2022 г.). «Neoleukin Drops de Novo Protein Therapeutic сокращает рабочую силу – обновлено» . Биокосмос . Проверено 1 февраля 2023 г.
  33. ^ Перейти обратно: а б с д Американское онкологическое общество. Интерлейкин-2 (Алдеслейкин). Архивировано 12 февраля 2015 г. в Wayback Machine . Дата доступа: 7 ноября 10.
  34. ^ Перейти обратно: а б Ши В.Ю., Тран К., Патель Ф., Левенталь Дж., Кониа Т., Фунг М.А. и др. (октябрь 2015 г.). «100% полный ответ у пациентов с метастатической меланомой кожи, получавших внутриочаговое лечение интерлейкином (IL)-2, имихимодом и местной комбинированной терапией с ретиноидами: результаты серии случаев» . Журнал Американской академии дерматологии . 73 (4): 645–54. дои : 10.1016/j.jaad.2015.06.060 . ПМИД   26259990 .
  35. ^ Перейти обратно: а б Ден Оттер В., Джейкобс Дж.Дж., Баттерманн Дж.Дж., Хордейк Г.Дж., Крастев З., Моисеева Е.В. и др. (июль 2008 г.). «Локальная терапия рака свободным IL-2» . Иммунология рака, иммунотерапия . 57 (7): 931–50. дои : 10.1007/s00262-008-0455-z . ПМЦ   2335290 . ПМИД   18256831 .
  36. ^ Джейкобс Дж. Дж., Спарендам Д., Ден Оттер В. (июль 2005 г.). «Местная терапия интерлейкином-2 наиболее эффективна против рака при внутриопухолевом введении» . Иммунология рака, иммунотерапия . 57 (7): 931–50. дои : 10.1007/s00262-004-0627-4 . ПМЦ   11033014 . ПМИД   15685449 . S2CID   41522233 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Джейкобс Дж.Дж., Хордейк Г.Дж., Юргенлимк-Шульц И.М., Терхаард CH, Котен Дж.В., Баттерманн Дж.Дж. и др. (август 2005 г.). «Лечение карцином носоглотки III-IV стадии внешним лучевым облучением и местными низкими дозами IL-2» . Рак Иммунол Иммунотер . 57 (8): 792–8. дои : 10.1007/s00262-004-0627-4 . ПМЦ   11033014 . ПМИД   15685449 . S2CID   41522233 .
  38. ^ Шейкер М.А., Юнес Х.М. (июль 2009 г.). «Интерлейкин-2: оценка путей введения и современных систем доставки в терапии рака». Журнал фармацевтических наук . 98 (7): 2268–98. дои : 10.1002/jps.21596 . ПМИД   19009549 .
  39. ^ «Поправка к Кригу и др., Улучшенная иммунотерапия IL-2 путем избирательной стимуляции рецепторов IL-2 на лимфоцитах и ​​эндотелиальных клетках» . Труды Национальной академии наук . 109 (1): 345. 28 декабря 2011 г. дои : 10.1073/pnas.1119897109 . ISSN   0027-8424 . ПМЦ   3252892 .
  40. ^ Фиггитт Д.П., Лэмб Х.М., Гоа К.Л. (2000). «Денилейкин дифтитокс». Американский журнал клинической дерматологии . 1 (1): 67–72, обсуждение 73. doi : 10.2165/00128071-200001010-00008 . ПМИД   11702307 . S2CID   195358361 .
  41. ^ «Изменения Онтака (денилейкин дифтитиокс)» . Вкладыш в пакет с описанием офтальмологических нежелательных явлений . FDA. 11 мая 2009 г.
  42. ^ Томова Р., Помаков Дж., Джейкобс Дж.Дж., Аджаров Д., Попова С., Алтанкова И. и др. (май – июнь 2006 г.). «Изменения цитокинового профиля при местной терапии IL-2 у онкологических больных». Противораковые исследования . 26 (3А): 2037–47. ПМИД   16827142 .
  43. ^ Томова Р., Антонов К., Иванова А., Джейкобс Дж.Дж., Котен Дж.В., Ден Оттер В. и др. (декабрь 2009 г.). «Терапия CL низкими дозами IL-2 снижает уровень РНК ВГС и ДНК ВГВ: отчет о случае». Противораковые исследования . 29 (12): 5241–4. ПМИД   20044643 .
  44. ^ «Иммунотерапия IL-2 не приносит пользы ВИЧ-инфицированным людям, уже принимающим антиретровирусные препараты» . Выпуск новостей . Национальные институты здравоохранения (NIH). 10 февраля 2009 г.
  45. ^ Хартеманн А., Бенсимон Г., Пайан К.А., Жакемине С., Буррон О., Николя Н. и др. (декабрь 2013 г.). «Низкие дозы интерлейкина 2 у пациентов с диабетом 1 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1/2». «Ланцет». Диабет и эндокринология . 1 (4): 295–305. дои : 10.1016/S2213-8587(13)70113-X . ПМИД   24622415 .
  46. ^ Номер клинического исследования NCT03113773 «Низкие дозы интерлейкина-2 у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (LILACS)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  47. ^ Бойман О., Ковар М., Рубинштейн, депутат парламента, Сурх С.Д., Срент Дж. (март 2006 г.). «Селективная стимуляция подмножеств Т-клеток иммунными комплексами антитело-цитокин» . Наука . 311 (5769): 1924–7. Бибкод : 2006Sci...311.1924B . дои : 10.1126/science.1122927 . ПМИД   16484453 . S2CID   42880544 .
  48. ^ Перейти обратно: а б Пол В.Е. (2008). Фундаментальная иммунология (6-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клювер/Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0-7817-6519-0 .
  49. ^ Чавес А.Р., Бухсер В., Бассе П.Х., Лян Х., Эпплман Л.Дж., Маранчи Дж.К. и др. (декабрь 2009 г.). «Фармакологическое применение интерлейкина-2». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1182 (1): 14–27. Бибкод : 2009NYASA1182...14C . дои : 10.1111/j.1749-6632.2009.05160.x . ПМИД   20074271 . S2CID   1100312 .
  50. ^ Велте К., Ван С.И., Мертельсманн Р., Венута С., Фельдман С.П., Мур М.А. (август 1982 г.). «Очистка человеческого интерлейкина 2 до кажущейся гомогенности и его молекулярной гетерогенности» . Журнал экспериментальной медицины . 156 (2): 454–64. дои : 10.1084/jem.156.2.454 . ПМК   2186775 . ПМИД   6980256 .
  51. ^ Перейти обратно: а б с Рабинов П. (1997). Создание ПЦР: история биотехнологии (изд. В мягкой обложке). Чикаго, Иллинойс, США: Издательство Чикагского университета. ISBN  978-0226701479 .
  52. ^ Алмейда Х (апрель – июнь 2011 г.). «Лекарственные средства, полученные биотехнологическим путем» (PDF) . Бразильский журнал фармацевтических наук . 47 (2): 199–207. дои : 10.1590/s1984-82502011000200002 .
  53. ^ Перейти обратно: а б Уиттингтон Р., Фолдс Д. (сентябрь 1993 г.). «Интерлейкин-2. Обзор его фармакологических свойств и терапевтического применения у онкологических больных». Наркотики . 46 (3): 446–514. дои : 10.2165/00003495-199346030-00009 . ПМИД   7693434 . S2CID   209143485 .
  54. ^ Поллак А. (23 июля 1991 г.). «Два пионера биотехнологий объединятся» . Нью-Йорк Таймс .
  55. ^ Лерман С. (20 января 1992 г.). «Цетус: путь к столкновению с неудачей» . Журнал Ученый .
  56. ^ Датчер Дж.П. (ноябрь 2002 г.). «Текущий статус терапии интерлейкином-2 метастатического почечно-клеточного рака и метастатической меланомы». Онкология . 16 (11 Приложение 13): 4–10. ПМИД   12469934 .
  57. ^ «D02749 (Тецелеукин)» . Препарат КЕГГ .
  58. ^ «Акционеры Chiron одобряют сделку Novartis» . SWI swissinfo.ch . 19 апреля 2006 г.
  59. ^ «Новартис продает права на Пролейкин в США компании «Прометей», получает лицензию на вакцину от IIG и признает себя виновной в «Трилептале» . Фармалеттер . 27 января 2010 г.
[ редактировать ]
Викискладе есть медиафайлы, связанные с интерлейкином-2 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Interleukin_2&oldid=1232013479"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 3e0c8be47837bc1a4fad663f264942c4__1719829680
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/3e/c4/3e0c8be47837bc1a4fad663f264942c4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Interleukin 2 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)