Мевастатин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.131.541 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Н 34 О 5 |
| Молярная масса | 390.520 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Мевастатин ( компактин , ML-236B ) — гиполипидемическое средство , относящееся к классу статинов .
Он был выделен из плесени Penicillium citrinum Акирой Эндо в 1970-х годах и идентифицировал его как ингибитор редуктазы HMG-CoA . [ 1 ] то есть статин. Мевастатин можно считать первым статиновым препаратом; [ 2 ] Клинические испытания мевастатина проводились в конце 1970-х годов в Японии, но он так и не поступил в продажу. [ 3 ] Первым статиновым препаратом, доступным широкой публике, был ловастатин .
С тех пор мевастатин был преобразован в соединение правастатин , которое представляет собой фармацевтический препарат, используемый для снижения уровня холестерина и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний .
In vitro он обладает антипролиферативными свойствами. [ 4 ]
Британская группа выделила то же соединение из Penicillium brevicompactum , назвала его компактином и опубликовала свои результаты в 1976 году. [ 5 ] Британская группа упоминает противогрибковые свойства, но не упоминает ингибирование редуктазы HMG-CoA.
Высокие дозы подавляют рост и пролиферацию клеток меланомы . [ 6 ]
Биосинтез
[ редактировать ]
Биосинтез мевастатина в основном осуществляется по пути PKS 1 типа , он протекает по пути PKS, как показано на рисунке 1, до тех пор, пока он не достигнет состояния гексакетида, в котором он подвергается циклизации Дильса-Альдера . После циклизации он продолжает путь PKS до нонакетида, после чего высвобождается и подвергается окислению и дегидратации. Предполагается, что окисления осуществляются полипептидом, подобным монооксигеназе цитохрома p450, кодируемой mlc C в гене мевастатина. Наконец, биосинтез завершается PKS, облегчая добавление дикетидной боковой цепи и метилирование с помощью SAM . [ 7 ] На рисунке 1 показан мевастатин в кислотной форме, но он также может находиться в более распространенной лактонной форме. Этот путь впервые был обнаружен у Penicillium cilrinum , а позже было обнаружено, что другой тип грибов, Penicillium brevicompaetum, также продуцирует мевастатин посредством PKS-пути.
Фармакология
[ редактировать ]Устойчивое повышение уровня холестерина в крови увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Мевастатин снижает выработку холестерина в печени путем конкурентного ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, который катализирует лимитирующую стадию пути биосинтеза холестерина через путь мевалоновой кислоты. Когда уровень холестерина в печени снижается, это вызывает повышенное поглощение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижает уровень холестерина в кровообращении. [ 8 ] Также было показано, что мевастатин повышает регуляцию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) у мышей, что важно для поддержания здоровья сердечно-сосудистой системы. [ 9 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Эндо А., Курода М., Цуджита Ю. (декабрь 1976 г.). «ML-236A, ML-236B и ML-236C, новые ингибиторы холестерогенеза, продуцируемые Penicillium citrinium» . Журнал антибиотиков . 29 (12): 1346–8. дои : 10.7164/антибиотики.29.1346 . ПМИД 1010803 .
- ^ «История статинов» . Архивировано из оригинала 21 декабря 2008 года.
- ^ Эндо А (октябрь 2004 г.). «Происхождение статинов. 2004». Атеросклероз. Дополнения . 5 (3): 125–30. doi : 10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.033 . ПМИД 15531285 .
- ^ Вехтершойзер А, Акоглу Б, Штайн Дж (июль 2001 г.). «Ингибитор HMG-CoA-редуктазы мевастатин усиливает ингибирующий рост эффект бутирата в линии клеток колоректальной карциномы Caco-2» . Канцерогенез . 22 (7): 1061–7. дои : 10.1093/carcin/22.7.1061 . ПМИД 11408350 .
- ^ Браун А.Г., Смейл Т.К., Кинг Т.Дж., Хазенкамп Р., Томпсон Р.Х. (1976). «Кристаллическая и молекулярная структура компактина, нового противогрибкового метаболита Penicillium brevicompactum». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 (11): 1165–70. дои : 10.1039/P19760001165 . ПМИД 945291 .
- ^ Глинн С.А., О'Салливан Д., Юстас А.Дж., Клайнс М., О'Донован Н. (январь 2008 г.). «Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы симвастатин, ловастатин и мевастатин ингибируют пролиферацию и инвазию клеток меланомы» . БМК Рак . 8 :9. дои : 10.1186/1471-2407-8-9 . ПМЦ 2253545 . ПМИД 18199328 .
- ^ Jump up to: а б Абэ Ю, Сузуки Т, Оно С, Ивамото К, Хособучи М, Ёсикава Х (июль 2002 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика кластера биосинтетических генов ML-236B (компактин) в Penicillium citrinum». Молекулярная генетика и геномика . 267 (5): 636–46. дои : 10.1007/s00438-002-0697-y . ПМИД 12172803 . S2CID 24427023 .
- ^ «Мевастатин» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 4 июня 2016 г.
- ^ Амин-Ханджани С., Стальяно Н.Е., Ямада М., Хуан П.Л., Ляо Дж.К., Московиц М.А. (апрель 2001 г.). «Мевастатин, ингибитор HMG-CoA-редуктазы, уменьшает повреждения, вызванные инсультом, и повышает регуляцию эндотелиальной синтазы оксида азота у мышей» . Гладить . 32 (4): 980–6. дои : 10.1161/01.STR.32.4.980 . ПМИД 11283400 .