IκB киназа
| Ikappab Kinase | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| ЕС №. | 2.7.11.10 | ||
| CAS №. | 159606-08-3 | ||
| Базы данных | |||
| Intenz | Intenz View | ||
| Бренда | Бренда вход | ||
| Расширение | Вид Nicezyme | ||
| Кегг | Кегг вход | ||
| Метатический | Метаболический путь | ||
| Напрямую | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBE PDBSUM | ||
| Джин Онтология | Друг / Quickgo | ||
| |||
Киназа IκB ( икапбаб -киназа или IKK ) является ферментным комплексом, который участвует в распространении клеточного ответа на воспаление , [ 1 ] В частности, регуляция лимфоцитов.
Ферментный комплекс IκB киназы является частью восходящего NF-κB каскада передачи сигнала . IκBα NF- κB (ингибитор ядерного фактора Kappa B) белок инактивирует транскрипционный фактор , маскируя сигналы ядерной локализации (NLS) белков NF-κB и поддержав их в неактивном состоянии в цитоплазме. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] В частности, IKK фосфорилирует ингибирующий белок IκBα. [ 5 ] Это фосфорилирование приводит к диссоциации IκBα от NF-κB. NF-κB, который в настоящее время свободен, мигрирует в ядро и активирует экспрессию не менее 150 генов; Некоторые из которых являются антиапоптотическими.
Катализированная реакция
[ редактировать ]В фермерке IκB -киназа ( EC 2.7.11.10 ) является ферментом , который катализирует химическую реакцию :
- ATP + IκB белок ADP + IκB фосфопротеин
Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются белок ATP и IκB , тогда как его двумя продуктами являются ADP фосфопротеин и IκB.
Этот фермент относится к семейству трансфераз , в частности, те, которые переносят фосфатную группу в кислорода атом серинового или треонина на боковой кости остатков в белках ( белковые/треониновые киназы ). Систематическим названием этого класса ферментов является ATP: [IκB белок] фосфотрансфераза.
Структура
[ редактировать ]Комплекс IκB киназы состоит из трех субъединиц, каждая кодируемые отдельным геном:
- IKK-α (также известный как IKK1 ) ( Чук )
- IKK-β (также известный как IKK2 ) ( IKBKB )
- IKK-γ (также известный как Немо ) ( IKBKG )
Α- и β-субъединицы вместе являются каталитически активными, тогда как γ-субъединица служит регуляторной функции.
Субъединицы IKK-α и IKK-β киназы гомологичны по структуре, состоит из домена киназы, а также лейциновую молнию и димеризационную домены спиральной спирали , а также карбокси-концевой немавящий домен (NBD). [ 6 ] Мутационные исследования выявили идентичность аминокислотной последовательности NBD в качестве лейцино-аспартат-триптофан-сирино-триптофан-лецина, кодируемой остатками 737-742 и 738-743 IKK-α и IKK-β, соответственно. [ 7 ] Регуляторная субъединица IKK -γ, или Nemo, состоит из двух спиральных доменов катушки , домена димеризации лейцина молнии и домена -связывающего цинкового пальца . [ 6 ] В частности, NH2-концерт Nemo связывается с последовательностями NBD на IKK-α и IKK-β, оставляя остальную часть Nemo доступным для взаимодействия с регуляторными белками. [ 7 ]
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Функция
[ редактировать ]Активность IκB киназы необходима для активации членов семейства транскрипции ядерного фактора-KB (NF-κB), которые играют фундаментальную роль в иммунорегуляции лимфоцитов. [ 6 ] [ 8 ] Активация канонического или классического пути NF-κB начинается в ответ на стимуляцию различными провоспалительными стимулами, включая липополисахарид (LPS), экспрессируемые на поверхности патогенов, или высвобождение провоспалительных цитокинов , таких как фактор некроза опухоли ( TNF) или интерлейкин-1 (IL-1). После стимуляции иммунных клеток каскад передачи сигнала приводит к активации комплекса IKK, события, характеризующемуся связыванием Nemo с субъединицами гомологичной киназы IKK-α и IKK-β. Комплекс IKK фосфорилирует сериновые остатки (S32 и S36) в пределах амино концевого домена ингибитора NF-κB (IκBα) при активации, следовательно, приводит к его убиквитинированию и последующему деградации протеазомой . [ 5 ] Разрушение IκBα высвобождает прототипический димер P50-P65 для транслокации в ядро, где он связывается с κB-сайтами и направляет NF-κB-зависимую транскрипционную активность. [ 8 ] Гены мишеней NF-κB могут быть дифференцированы по их различной функциональной роли в иммунорегуляции лимфоцитов и включают положительные регуляторы клеточного цикла, антиапоптотические факторы и выживающие факторы и провоспалительные гены. В совокупности активация этих иммунорегуляторных факторов способствует пролиферации, дифференцировке, росту и выживанию лимфоцитов. [ 9 ]
Регулирование
[ редактировать ]Активация комплекса IKK зависит от фосфорилирования сериновых остатков в киназном домене IKK-β, хотя фосфорилирование IKK-α происходит одновременно в эндогенных системах. Рекрутирование киназ IKK с помощью регуляторных доменов Nemo приводит к фосфорилированию двух сериновых остатков в цикле активации IKK-β, перемещая петлю активации от каталитического кармана, что позволяет доступа к АТФ и пептидным субстратам IκBα. Кроме того, комплекс IKK способен к транс-автофосфорилированию, где активированная субъединица IKK-β-киназы фосфорилирует его смежную субъединицу IKK-α, а также другие неактивные комплексы IKK, что приводит к высоким уровням активности IκB-киназы. После IKK-опосредованного фосфорилирования IκBα и последующего снижения численности IκB активированные субъединицы IKK-киназы подвергаются обширному карбоновым аутофосфорилированию , достигая низкого состояния активности, которое дополнительно восприимчиво к полной инактивации с помощью фосфатов после воспаления воспалительной, передающей сигналы воспаления. [ 5 ]
Дерегуляция и болезнь
[ редактировать ]Хотя функционально адаптивен в ответ на воспалительные стимулы, дерегуляция передачи сигналов NF-κB была эксплуатирована в различных болезненных состояниях. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Повышенная активность NF-κB в результате конститутивного IKK-опосредованного фосфорилирования IκBα наблюдается при развитии атеросклероза , астмы , ревматоидного артрита , воспалительных заболеваний кишечника и рассеянного склероза . [ 8 ] [ 10 ] В частности, конститутивная активность NF-κB способствует непрерывной воспалительной передаче сигналов на молекулярном уровне, которая фенотипически переводится на хроническое воспаление. Кроме того, способность NF-κB одновременно подавлять апоптоз и способствовать непрерывному росту и пролиферации лимфоцитов, объясняет его интимную связь со многими типами рака. [ 8 ] [ 9 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Этот фермент участвует в 15 путях, связанных с метаболизмом : передача сигналов MAPK , апоптоз , передача сигналов Toll-подобного рецептора , передача сигналов T-клеточных рецепторов , передача сигналов B-клеток рецептора B , передача сигналов инсулина , адипокина передача сигналов , сахарный диабет 2 типа , сигнализация эпителиальной клетки в велокин , рак поджелудочной железы , рак предстательной железы , хронический миелоидный лейкоз , острый миелоидный лейкоз и мелкоклеточный рак легких .
Ингибирование IκB-киназы (IKK) и связанных с IKK киназ, IKBKE (IKKε) и киназы, связывающей танку (TBK1), было исследовано в качестве терапевтического варианта для лечения воспалительных заболеваний и рака. [ 11 ] Ингибитор небольшой молекулы IKK-β SAR113945, разработанный Sanofi-Aventis, был оценен у пациентов с остеоартритом коленного сустава. [ 11 ] [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Häcker H, Karin M (октябрь 2006 г.). «Регуляция и функция киназ, связанных с IKK и IKK». Наука Stke . 2006 (357): Re13. doi : 10.1126/stke.3572006re13 . PMID 17047224 . S2CID 19617181 .
- ^ Jacobs MD, Harrison SC (1998). «Структура комплекса ikappabalpha/nf-kappab» . Клетка . 95 (6): 749–58. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 81698-0 . PMID 9865693 . S2CID 7003353 .
- ^ Régnier CH, Song HY, Gao X, Goeddel DV, Cao Z, Rothe M (1997). «Идентификация и характеристика икапбаб -киназы» . Клетка . 90 (2): 373–83. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 80344-x . PMID 9244310 . S2CID 16217708 .
- ^ Mercurio F, Zhu H, Murray BW, Shevchenko A, Bennett BL, Li J, Young DB, Barbosa M, Mann M, Manning A, Rao A (1997). «IKK-1 и IKK-2: активированные цитокинами киназы IkAppab, необходимые для активации NF-Kappab». Наука . 278 (5339): 860–6. Bibcode : 1997sci ... 278..860m . doi : 10.1126/science.278.5339.860 . PMID 9346484 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Карин М (1999). «Как активируется nf-kappab: роль комплекса икапбаб киназы (IKK)». Онкоген . 18 (49): 6867–74. doi : 10.1038/sj.onc.1203219 . PMID 10602462 . S2CID 27754040 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Ghosh S, Hayden M (ноябрь 2008 г.). «Новые регуляторы NF-κB в воспалении». НАТ Преподобный иммунол . 8 (11): 837–48. doi : 10.1038/nri2423 . PMID 18927578 . S2CID 31421212 .
- ^ Jump up to: а беременный в May MJ, D'Acquisto F, Madge LA, Glöckner J, Pober JS, Ghosh S (сентябрь 2000 г.). «Селективное ингибирование активации NF-κB пептидом, которое блокирует взаимодействие Nemo с комплексом IκB-киназы». Наука . 289 (5484): 1550–54. Bibcode : 2000sci ... 289.1550M . doi : 10.1126/science.289.5484.1550 . PMID 10968790 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Стрикленд I, Гош С (ноябрь 2006 г.). «Использование проницаемых клеточных пептидов NBD для подавления воспаления» . Энн Реум Дис . 65 (Suppl 3): III75 - III82. doi : 10.1136/ard.2006.058438 . PMC 1798375 . PMID 17038479 .
- ^ Jump up to: а беременный в Jost PJ, Ruland J (апрель 2007 г.). «Аберрантная передача сигналов NF-κB при лимфоме: механизмы, последствия и терапевтические последствия» . Кровь . 109 (7): 2700–7. doi : 10.1182/blood-2006-07-025809 . PMID 17119127 .
- ^ Jump up to: а беременный Tak PP, Firestein GS (январь 2001 г.). «NF-κB: ключевая роль в воспалительных заболеваниях» . J. Clin. Инвестировать 107 (1): 7–11. doi : 10.1172/jci11830 . PMC 198552 . PMID 11134171 .
- ^ Jump up to: а беременный Llona-Mingez S, Baiget J, Mackay SP (2013). «Ингибиторы малой молекулы IκB-киназы (IKK) и связанных с IKK киназы». Фарм. Похлопывание Анал 2 (4): 481–498. doi : 10.4155/ppa.13.31 . PMID 24237125 .
- ^ «SAR113945 опубликовал клинические испытания» .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Zandi E, Rothwarf DM, Delhase M, Hayakawa M, Karin M (1997). «Комплекс Ikappab киназы (IKK) содержит две киназные субъединицы, Иккальфа и Иккбета, необходимые для фосфорилирования Ikappab и активации NF-Kappab» . Клетка . 91 (2): 243–52. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 80406-7 . PMID 9346241 . S2CID 6399108 .
- Viatour P, Merville MP, Bours V, Cariot A (2005). «Фосфорилирование белков NF-Kappab и Ikappab: последствия для рака и воспаления» (PDF) . Тенденции Biochem. Наука 30 (1): 43–52. doi : 10.1016/j.tibs.2004.11.009 . PMID 15653325 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- I-kappa+b+киназа библиотеки США в Национальной библиотеке медицинской (Mesh)
