Активин и ингибин
| ингибин, альфа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Население | ||
| Ген NCBI | 3623 | ||
| HGNC | 6065 | ||
| Омим | 147380 | ||
| Refseq | NM_002191 | ||
| Uniprot | P05111 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| ингибин, бета -а | |||
|---|---|---|---|
 Димер активина, от 2Arv.pdb | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Inhba | ||
| Альт. символы | активин а | ||
| Ген NCBI | 3624 | ||
| HGNC | 6066 | ||
| Омим | 147290 | ||
| Refseq | NM_002192 | ||
| Uniprot | P08476 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| ингибин, бета б | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | INHBB | ||
| Альт. символы | активин б | ||
| Ген NCBI | 3625 | ||
| HGNC | 6067 | ||
| Омим | 147390 | ||
| Refseq | NM_002193 | ||
| Uniprot | P09529 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| ингибин, бета c | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | INHBC | ||
| Альт. символы | активин c | ||
| Ген NCBI | 3626 | ||
| HGNC | 6068 | ||
| Омим | 601233 | ||
| Refseq | NM_005538 | ||
| Uniprot | P55103 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 12 Q13 | ||
| |||
| Ингибин, бета и | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Inhbe | ||
| Альт. символы | активин e | ||
| Ген NCBI | 83729 | ||
| HGNC | 24029 | ||
| Омим | 612031 | ||
| Refseq | NM_031479 | ||
| Uniprot | P58166 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 12 Q13.2 | ||
| |||
Активин и ингибин являются двумя тесно связанными белковыми комплексами , которые почти прямо противоположны биологическим эффектам. Выявлен в 1986 году, [ 1 ] [ 2 ] Activin усиливает FSH биосинтез и секрецию и участвует в регуляции менструального цикла . Было обнаружено, что многие другие функции оказываются активином, включая роли в пролиферации клеток, дифференцировке , апоптозе , [ 3 ] метаболизм , гомеостаз , иммунный ответ , восстановление раны , [ 4 ] и эндокринная функция. И наоборот, ингибирует подавление синтеза FSH и ингибирует секрецию FSH. [ 5 ] Существование ингибина было предполагается еще в 1916 году; Тем не менее, это не было продемонстрировано, пока не существовало до Нины Шварц и Корнелии Ченнинг в середине 1970-х годов, после чего оба белка были молекулярно охарактеризованы десять лет спустя. работы [ 6 ]
Activin - это димер , состоящий из двух идентичных или очень похожих бета -субъединиц. Ингибин также является димером, в котором первый компонент представляет собой бета -субъединицу, сходную или идентичную бета -субъединице в активине. Однако, в отличие от активина, вторым компонентом димера ингибина является более отдаленная альфа-субъединица. [ 7 ] [ 8 ] Активин, ингибин и ряд других структурно связанных белков, таких как анти-мюллеровский гормон , морфогенетический белок кости и коэффициент дифференцировки роста, принадлежат к суперсемейству белка TGF-β . [ 9 ]
Структура
[ редактировать ]Комплексы активина и ингибина белков являются димерными по структуре, и в каждом комплексе два мономера связаны друг с другом одной дисульфидной связью . [ 10 ] Кроме того, оба комплекса получены из одного и того же семейства родственных генов и белков, но различаются по своей субъединичной композиции. [ 7 ] Ниже приведен список наиболее распространенных комплексов ингибина и активинов и их субъединицы:
|
| |||||||||||||||||||||||||||
Альфа и бета -субъединицы имеют приблизительно 25% сходство последовательности , тогда как сходство между бета -субъединицами составляет приблизительно 65%. [ 9 ]
У млекопитающих было описано четыре бета -субъединицы, называемые активином β A , активином β B активином β C и активином β E. , Активин β A и β B идентичны двум бета -субъединицам ингибина. Пятая субъединица, активин β D , была описана в Xenopus laevis . Две активин β A -субъединицы вызывают активин A, один β A и одна субъединица β B приводит к активину AB и так далее. Различные, но не все теоретически, гетеродимеры были описаны. [ 11 ] [ 12 ] Субъединицы связаны одной ковалентной дисульфидной связью.
Субъединица β C способна образовывать гетеродимеры активина с субъединицами β A или β B, но не может димеризоваться с ингибином α. [ 13 ]
Функция
[ редактировать ]Активин
[ редактировать ]Активин производится в гонадах , гипофизе , плаценте и других органах:
- В фолликуле яичника активин увеличивает связывание FSH и FSH-индуцированную ароматизацию . Он участвует в андрогенов, синтезе усиливающего действие LH в яичнике и яичке . У мужчин активин усиливает сперматогенез .
- Активин сильно экспрессируется в раненых коже , а сверхэкспрессия активина в мышей улучшает эпидермисе трансгенных заживление ран и усиливает образование рубца . Его действие в восстановлении раны и морфогенезе кожи заключается в стимуляции кератиноцитов и стромальных клеток в зависимости от дозы. [ 14 ]
- Activin также регулирует морфогенез ветвящихся органов, таких как простата , легкие и особенно почки . Activin A повысил уровень экспрессии коллагена типа I, что позволяет предположить, что активин А действует как мощный активатор фибробластов .
- Отсутствие активина во время развития приводит к дефектам развития нейронных нейронных дефектов.
- Повышенная регуляция активина А приводит плюрипотентные стволовые клетки в мезоэндодермальную судьбу и, таким образом, обеспечивает полезный инструмент для дифференцировки стволовых клеток и образования органоидов . [ 15 ]
Ингибин
[ редактировать ]Как у женщин, так и у мужчин ингибин ингибирует выработку FSH . Ингибин не ингибирует секрецию ГнРГ из гипоталамуса. [ 16 ] [ 17 ] Однако общий механизм отличается между полами:
У женщин
[ редактировать ]Ингибин производится в гонадах , гипофизе , плаценте , люкете корпуса и других органах.
FSH стимулирует секрецию ингибина из клеток гранулезы фолликулов яичников в яичниках . В свою очередь, ингибин подавляет FSH.
- Ингибин B достигает пика в начале-средне- фолликулярной фазе , а второй пик при овуляции .
- Ингибин А достигает своего пика в средней латеальной фазе .
Секреция ингибина уменьшается GNRH и усиливается инсулиноподобным фактором роста -1 (IGF-1).
У мужчин
[ редактировать ]Он секретируется из клеток Сертоли , [ 18 ] Расположен в семенных канальцах внутри яичек . Андрогены стимулируют продукцию ингибина; Этот белок также может помочь локально регулировать сперматогенез . [ 19 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Активин
[ редактировать ]Как и в случае с другими членами суперсемейства, активины взаимодействуют с двумя типами трансмембранных рецепторов клеточной поверхности (типы I и II), которые обладают внутренней сериновой/треонинкиназы активностью в своих цитоплазматических доменах:
Активин связывается с рецептором типа II и инициирует каскадную реакцию, которая приводит к рекрутированию, фосфорилированию и активации рецептора активина I типа. Затем это взаимодействует с, а затем фосфорилирует SMAD2 и SMAD3 , двумя белками цитоплазматического SMAD .
Затем SMAD3 транслоцируется в ядро и взаимодействует с SMAD4 через мультимеризацию, что приводит к их модуляции в качестве комплексов транскрипционных факторов, ответственных за экспрессию большого разнообразия генов.
Ингибин
[ редактировать ]В отличие от активина, гораздо меньше известно о механизме действия ингибина, но может включать конкуренцию с активином в отношении связывания с рецепторами активина и/или связывания с ингибин-специфическими рецепторами. [ 8 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Активин
[ редактировать ]Activin A более обильно в жировой ткани с ожирением по сравнению с бережливыми людьми. [ 20 ] Activin A способствует пролиферации адипоцитов клеток -предшественников , ингибируя их дифференцировку в адипоциты. [ 20 ] Activin A также увеличивает воспалительные цитокины в макрофагах . [ 20 ]
Мутация в гене для рецептора активина ACVR1 приводит к прогрессированию фибродисплазии Ossificans , фатальной заболевании, которое вызывает постепенное замену мышц и мягких тканей. [ 21 ] Это условие характеризуется формированием дополнительного скелета, который вызывает иммобилизацию и в конечном итоге смерть путем удушья. [ 21 ] Мутация в ACVR1 вызывает активин А, который обычно действует как антагонист рецептора и блокирует остеогенез (рост костей), вести себя как агонист рецептора и индуцировать гиперактивный рост костей. [ 21 ] 2 сентября 2015 года Redeneron Pharmaceuticals объявила, что они разработали антитело для активина A , которое эффективно лечит болезнь в животных . модели состояния [ 22 ]
Мутации в гене ACVR1 также были связаны с раком, особенно диффузной внутренней миомой понтины (DIPG). [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]
Повышенные уровни активина B с нормальными уровнями активина A обеспечили возможный биомаркер для миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости . [ 26 ]
Activin A сверхэкспрессируется во многих видах рака . Было показано, что он способствует онкогенезу , препятствуя адаптивному противоопухолевому иммунному ответу при меланоме . [ 27 ]
Ингибин
[ редактировать ]Количественная оценка ингибина А является частью пренатального четырехэкшана , который можно вводить во время беременности в гестационном возрасте 16–18 недель. Повышенный ингибин А (наряду с повышенной бета-ХГЧ , снижение AFP и снижение эстрала ) наводит на мысль о наличии плода с синдромом Дауна . [ 28 ] В качестве скринингового теста необходимо следовать аномальные результаты теста на четырех экран с более определенными тестами.
Он также использовался в качестве маркера рака яичников . [ 29 ] [ 30 ]
Ингибин B может использоваться в качестве маркера функции сперматогенеза и мужского бесплодия . Средний уровень ингибина B сыворотки значительно выше среди плодородных мужчин (приблизительно 140 пг/мл), чем у бесплодных мужчин (приблизительно 80 пг/мл). [ 31 ] У мужчин с азооспермией положительный тест для ингибина B слегка повышает шансы на успешное достижение беременности посредством экстракции сперматозоидов яичка (TESE), хотя ассоциация не очень существенная, обладающая чувствительностью 0,65 (95% доверительный интервал [CI]: 0,56. –0,74) и специфичность 0,83 (CI: 0,64–0,93) для прогнозирования наличия сперматозоидов в яичках в необструктивной азооспермии. [ 32 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Vale W, Rivier J, Vaughan J, McClintock R, Corrigan A, Woo W, et al. (1986). «Очистка и характеристика FSH, высвобождающего белок из фолликулярной жидкости яичника свиньи». Природа . 321 (6072): 776–9. Bibcode : 1986natur.321..776V . doi : 10.1038/321776A0 . PMID 3012369 . S2CID 4365045 .
- ^ Ling N, Ying Sy, Ueno N, Shimasaki S, Esch F, Hotta M, et al. (1986). «Гипофик FSH высвобождается гетеродимером бета-субъединиц из двух форм ингибина». Природа . 321 (6072): 779–82. Bibcode : 1986natur.321..779L . doi : 10.1038/321779A0 . PMID 3086749 . S2CID 38100413 .
- ^ Chen Yg, Wang Q, Lin SL, Chang CD, Chuang J, Chung J, et al. (Май 2006 г.). «Передача сигналов актина и ее роль в регуляции пролиферации клеток, апоптоза и канцерогенеза» . Экспериментальная биология и медицина . 231 (5): 534–44. doi : 10.1177/153537020623100507 . PMID 16636301 . S2CID 39050907 .
- ^ Sulyok S, Wankell M, Alzheimer C, Werner S (октябрь 2004 г.). «Активин: важный регулятор репарации раны, фиброза и нейропротекции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 225 (1–2): 127–32. doi : 10.1016/j.mce.2004.07.011 . PMID 15451577 . S2CID 6943949 .
- ^ Van Zonneveld P, Scheffer GJ, Broekmans FJ, Blankenstein MA, De Jong FH, Looman CW, et al. (Март 2003 г.). «Объясняют ли велосипедные нарушения возрастное снижение рождаемости женского пола? Характеристики цикла женщин в возрасте старше 40 лет по сравнению с эталонной группой молодых женщин» . Человеческое воспроизведение . 18 (3): 495–501. doi : 10.1093/Humrep/Deg138 . PMID 12615813 .
- ^ Makanji Y, Zhu J, Mishra R, Holmquist C, Wong WP, Schwartz NB, et al. (Октябрь 2014). «Ингибин в 90: от открытия до клинического применения, исторический обзор» . Эндокринные обзоры . 35 (5): 747–94. doi : 10.1210/er.2014-1003 . PMC 4167436 . PMID 25051334 .
- ^ Jump up to: а беременный Burger Hg, Igarashi M (апрель 1988 г.). «Ингибин: определение и номенклатура, включая связанные вещества». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 66 (4): 885–6. PMID 3346366 .
- ^ Jump up to: а беременный Робертсон Д.М., Бургер Х.Г., Фуллер П.Дж. (март 2004 г.). «Ингибин/активин и рак яичников» . Эндокринный рак . 11 (1): 35–49. doi : 10.1677/erc.0.0110035 . PMID 15027884 . S2CID 12202820 .
- ^ Jump up to: а беременный Кингсли Д.М. (январь 1994). «Суперсемейство TGF-бета: новые участники, новые рецепторы и новые генетические тесты функции в разных организмах» . Гены и развитие . 8 (2): 133–46. doi : 10.1101/gad.8.2.133 . PMID 8299934 .
- ^ Ying SY (декабрь 1987 г.). «Ингибины и активины: химические свойства и биологическая активность». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 186 (3): 253–64. doi : 10.3181/00379727-186-42611a . PMID 3122219 . S2CID 36872324 .
- ^ Сюй П, Холл А.К. (ноябрь 2006 г.). «Роль активина в индукции нейропептидов и боли». Биология развития . 299 (2): 303–9. doi : 10.1016/j.ydbio.2006.08.026 . PMID 16973148 .
- ^ Deli A, Kreidl E, Santifaller S, Trotter B, Seir K, Berger W, et al. (Март 2008 г.). «Актилины и активиновые антагонисты при гепатоцеллюлярной карциноме» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 14 (11): 1699–709. doi : 10.3748/wjg.14.1699 . PMC 2695910 . PMID 18350601 .
- ^ Mellor SL, Cranfield M, Ries R, Pedersen J, Cancilla B, De Kretser D, et al. (Декабрь 2000 г.). «Локализация активина бета (а)-, бета (b)-и бета (c) -субнитов в человеческом простате и доказательства формирования новых гетеродимеров активина бета (c) -субунит» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 85 (12): 4851–8. doi : 10.1210/jcem.85.12.7052 . PMID 11134153 .
- ^ Bamberger C, Schärer A, Antsiferova M, Tychsen B, Pankow S, Müller M, et al. (9 марта 2021 г.). «Активин контролирует морфогенез кожи и восстановление раны преимущественно через стромальные клетки и в зависимости от концентрации через кератиноциты» . Американский журнал патологии . 167 (3): 733–747. doi : 10.1016/s0002-9440 (10) 62047-0 . PMC 1698729 . PMID 16127153 .
- ^ Pauklin S, Vallier L (2015). «Активин/узловая передача сигналов в стволовых клетках» . Разработка . 142 (4): 607–19. doi : 10.1242/dev.091769 . PMID 25670788 .
- ^ Луизи С., Флорио П., Рейс Ф.М., Петраглия Ф. (2005). «Ингибины у женской и мужской репродуктивной физиологии: роль в гаметогенезе, зачатии, имплантации и ранней беременности». Обновление воспроизведения человека . 11 (2): 123–35. doi : 10.1093/umupd/dmh057 . PMID 15618291 .
- ^ Le T, Bhushan V, Hofmann J (2012). Первая помощь для USMLE Шаг 1 . МакГроу Хилл. п. 534 . ISBN 978-0-07-177636-3 .
- ^ Скиннер М.К., Маклахлан Р.И., Бремнер В.Дж. (октябрь 1989). «Стимуляция секреции ингибирования клеток Sertoli с помощью Pmods pamods paracrine фактора яичка». Молекулярная и клеточная эндокринология . 66 (2): 239–49. doi : 10.1016/0303-7207 (89) 90036-1 . HDL : 1773/4395 . PMID 2515083 . S2CID 21885326 .
- ^ Meachem SJ, NiSchlag E, Simoni M (ноябрь 2001 г.). «Ингибин B в мужской репродукции: патофизиология и клиническая значимость» . Европейский журнал эндокринологии . 145 (5): 561–71. doi : 10.1530/eje.0.1450561 . PMID 11720872 .
- ^ Jump up to: а беременный в Zaragosi LE, Wdziekonski B, Villageois P, Keophiphath M, Maumus M, Tchkonia T, et al. (2010). «Activin A играет решающую роль в пролиферации и дифференцировке жировых предшественников человека» . Диабет . 59 (10): 2513–2521. doi : 10.2337/db10-0013 . PMC 3279533 . PMID 20530742 .
- ^ Jump up to: а беременный в Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho TJ, Choi IH, et al. (Май 2006 г.). «Рецидивирующая мутация в ACVR1 рецептора типа I BMP вызывает унаследованную и спорадическую фибродисплазию Ossificans Progressiva». Природа генетика . 38 (5): 525–527. doi : 10.1038/ng1783 . PMID 16642017 . S2CID 41579747 .
- ^ Джули Стинхюзен (2 сентября 2015 г.). «Ученые Regeneron открывают ключ к избыточному росту костей при редких заболеваниях» . Рейтер.
- ^ Тейлор К.Р., Маккей А., Труффо Н., Баттерфилд Ю.С., Морозова О., Филипп С. и др. (Май 2014). «Рецидивные активирующие мутации ACVR1 при диффузной внутренней понтиновой глиоме» . Природа генетика . 46 (5): 457–61. doi : 10.1038/ng.2925 . PMC 4018681 . PMID 24705252 .
- ^ «Вылечить рак мозга - новости - многократные прорывы при раке мозга детского мозга» . Фонд Cure Brain Cancer Foundation.
- ^ Buczkowicz P, Hoeman C, Rakopoulos P, Pajovic S, Letourneau L, Dzamba M, et al. (Май 2014). «Геномный анализ диффузных внутренних понтиновых глиомов идентифицирует три молекулярные подгруппы и рецидивные мутации ACVR1» . Природа генетика . 46 (5): 451–6. doi : 10.1038/ng.2936 . PMC 3997489 . PMID 24705254 .
- ^ Лидбери Б.А., Кита Б., Льюис Д.П., Хейворд С., Ладлоу Х., Хедгер М.П. и др. (Март 2017). «Activin B - это новый биомаркер для синдрома хронической усталости/диагноза Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME): перекрестное исследование» . Журнал трансляционной медицины . 15 (1): 60. DOI : 10.1186/S12967-017-1161-4 . PMC 5353946 . PMID 28302133 .
- ^ Донован П., Дубей О.А., Каллиойн С., Роджерс К.В., Мюлеталер К., Мюллер П. и др. (Декабрь 2017). «Паракрин активин-A передает сигнализацию способствует росту меланомы и метастазированию посредством иммунной уклонения» . Журнал следственной дерматологии . 137 (12): 2578–2587. doi : 10.1016/j.jid.2017.07.845 . PMID 28844941 .
- ^ Эйткен Д.А., Уоллес Э.М., Кроссли Дж.А., Сванстон И.А., Ван Паррен Ю., Ван Маарле М. и др. (Май 1996). «Димерный ингибин А как маркер синдрома Дауна при ранней беременности» . Новая Англия Журнал медицины . 334 (19): 1231–6. doi : 10.1056/nejm199605093341904 . PMID 8606718 .
- ^ Робертсон Д.М., Пруйзер Е., Жиблинг Т (апрель 2007 г.). «Ингибин как диагностический маркер рака яичников». Раковые письма . 249 (1): 14–7. doi : 10.1016/j.canlet.2006.12.017 . PMID 17320281 .
- ^ Робертсон Д.М., Пруйзер Е., Бургер Х.Г., Джоблс Т., Макниладж Дж., Хили Д (октябрь 2004 г.). «Ингибины и рак яичников». Молекулярная и клеточная эндокринология . 225 (1–2): 65–71. doi : 10.1016/j.mce.2004.02.014 . PMID 15451569 . S2CID 33801243 .
- ^ Myers GM, Lambert-Messerlian GM, Sigman M (декабрь 2009 г.). «Ингибин B Справочные данные для плодородных и бесплодных мужчин в северо -восточной Америке» . Плодородие и бесплодия . 92 (6): 1920–3. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.09.033 . PMID 19006797 .
- ^ Тулис К.А., Илиаду П.К., Венетис К.А., Цаметис С., Тарлатцис Б.К., Пападимы I, и др. (2010). «Ингибин B и анти-муллерский гормон как маркеры персистирующего сперматогенеза у мужчин с необструктивной азооспермией: мета-анализ исследований точности диагностики» . Обновление воспроизведения человека . 16 (6): 713–24. doi : 10.1093/umupd/dmq024 . PMID 20601364 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Активин в Национальной библиотеке медицинских заголовков США (Mesh)
- Ингибин в Национальной библиотеке медицины США медицинские заголовки (Mesh)
- Груш М., Крейдл Е (1 августа 2008 г.). «Активин и фоллистатин в биологии печени и гепатоцеллюлярной карциноме» . Scitopics . Elsevier. Архивировано из оригинала 9 декабря 2008 года . Получено 24 декабря 2008 года .