Активатор плазминогена ткани

Платформ
Доступные структуры
PDB	Поиск ортолога: PDBE RCSB
showСписок кодов идентификаторов PDB
	1A5H, 1BDA, 1PK2, 1PML, 1RTF, 1TPG, 1TPK, 1TPM, 1TPN, 5BRR
Идентификаторы
Псевдонимы	Plat , T-PA, TPA, активатор плазминогена, тип ткани
Внешние идентификаторы	Омим : 173370 ; MGI : 97610 ; Гомологен : 717 ; Genecards : Plat ; OMA : Plat - ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 8 (human)
End	42,207,709 bp
showМестоположение гена ( мышь )
Chr.	Chromosome 8 (mouse)
End	23,272,860 bp
showРНК -паттерн экспрессии
	Top expressed in
	stromal cell of endometrium; ; pancreatic ductal cell; ; urethra; ; vena cava; ; mucosa of urinary bladder; ; lactiferous duct; ; pylorus; ; gallbladder; ; left uterine tube; ; cardia;
	Top expressed in
	primary oocyte; ; secondary oocyte; ; saccule; ; utricle; ; molecular layer of cerebellar cortex; ; renal corpuscle; ; zygote; ; optic nerve; ; sciatic nerve; ; otic placode;
	More reference expression data
	More reference expression data
showДжин Онтология
Molecular function	peptidase activity; phosphoprotein binding; serine-type peptidase activity; serine-type endopeptidase activity; signaling receptor binding; hydrolase activity; protein binding;
Cellular component	cytoplasm; extracellular matrix; apical part of cell; secretory granule; extracellular region; cell surface; extracellular exosome; extracellular space; collagen-containing extracellular matrix; Schaffer collateral - CA1 synapse; glutamatergic synapse;
Biological process	negative regulation of proteolysis; response to hypoxia; fibrinolysis; blood coagulation; smooth muscle cell migration; proteolysis; platelet-derived growth factor receptor signaling pathway; plasminogen activation; trans-synaptic signaling by BDNF, modulating synaptic transmission;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	5327
	18791
	ENSG00000104368
	Ensmusg00000031538
	P00750
	P11214
	NM_033011 ; NM_000930 ; NM_000931 ; NM_001319189
	NM_008872
	NP_000921 ; NP_001306118 ; NP_127509
	NP_032898
	Викидид
Посмотреть/редактировать человека	Посмотреть/редактировать мышь

Активатор плазминогена ткани , короткий название TPA , представляет собой белок , который облегчает расщепление сгустков . Он действует как фермент для преобразования плазминогена в свою активную форму плазмина , основной фермент, ответственный за разрушение сгустка. Это сериновая протеаза ( EC 3.4.21.68 ), обнаруженная на эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды . Человеческий TPA кодируется геном Plat и имеет молекулярную массу ~ 70 кДа в одноцепочечной форме. ^{[ 5 ]}

TPA может быть изготовлен с использованием методов рекомбинантных биотехнологий , производя типы рекомбинантного тканевого активатора плазминогена ( RTPA ), такого как альтеплаза , реконплаза и теноэпляза . Эти препараты используются в клинической медицине для лечения эмболического или тромботического инсульта , но они противопоказаны и опасны в случаях геморрагического инсульта и травмы головы. Антидот для TPA в случае токсичности - это аминокапроевая кислота .

Медицинское использование

TPA используется в некоторых случаях заболеваний, в которых содержатся сгустки крови , такие как эмболия легочной , инфаркт миокарда и инсульт , при лечении, называемом тромболизисом . Наиболее распространенное использование - для ишемического инсульта. Его можно либо вводить системно, в случае острого инфаркта миокарда , острого ишемического инсульта , и в большинстве случаев острой массивной легочной эмболии или вводимой через артериальный катетер непосредственно в место окклюзии в случае прочтных артериальных тромбов и тромбов в тромби Проксимальные глубокие вены ноги. ^{[ 6 ]}

Ишемический инсульт

Статистика

Было проведено 12 крупномасштабных, высококачественных испытаний RTPA при острого ишемическом инсульта. Мета-анализ этих исследований пришел к выводу, что RTPA, предоставленная в течение 6 часов после инсульта, значительно увеличивает вероятность того, что он жив и независимый при окончательном наблюдении, особенно у пациентов, получавших лечение в течение 3 часов. Однако был отмечен значительный уровень смертности, в основном из-за внутричерепного кровоизлияния через 7 дней, но более поздняя смертность не была значимой среди лечащихся и не обработанных пациентов. ^{[ 7 ]}

Было высказано предположение, что если TPA эффективен при ишемическом инсультах, его следует вводить как можно раньше после появления симптомов инсульта , учитывая, что пациенты присутствуют своевременно. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Многие национальные руководящие принципы, включая AHA, интерпретировали эту когорту исследований как предполагая, что существуют конкретные подгруппы, которые могут извлечь выгоду из TPA и, таким образом, рекомендовать его использование в течение ограниченного временного окна после события. Руководства по протоколу требуют его использования внутривенно в течение первых трех часов события, после чего его вредные заведения могут перевесить его преимущества.

Например, руководство канадской сети инсультов говорится, что «все пациенты с инвалидом острого ишемического инсульта, которых можно лечить в течение 4,5 часов после появления симптомов, должны быть оценены без задержки, чтобы определить их право на лечение» с помощью TPA. ^{[ 9 ]} Задержка презентации ЭД приводит к снижению права на участие; Всего 3% людей имеют право на это лечение. ^{[ 10 ]} Аналогичным образом в Соединенных Штатах окно введения было 3 часа с момента появления симптомов, но новые руководящие принципы также рекомендуют использовать до 4,5 часов после появления симптомов, в зависимости от презентации пациента, прошлой истории болезни, текущих сопутствующих заболеваний и использования лекарств. Полем ^{[ 11 ]} TPA, по -видимому, демонстрирует преимущество не только для больших окклюзий артерии, но и для лакунарных ударов . Поскольку TPA растворяет сгустки крови , существует риск кровоизлияния с его использованием. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

Критерии администрирования

Использование TPA в Соединенных Штатах при лечении пациентов, имеющих право на получение его использования, не имеет противопоказаний, и, как сообщается, поступление в лечебное учреждение менее чем через 3 часа после начала симптомов удвоилось с 2003 по 2011 год. Использование на пациентах С легким дефицитом, небелой расы/этнической принадлежности и самой старой старости увеличивалась. Тем не менее, многие пациенты, имеющие право на лечение, не получали лечения. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

TPA также была предоставлена пациентам с острым ишемическим инсультом старше 90 лет. Хотя небольшая часть пациентов 90 лет и старше получала TPA для острого восстановления ишемического инсульта, большинство пациентов имеют плохой 30-дневный функциональный результат или умирают. ^{[ 16 ]} Неагенарии могут делать так же, как и восьмидесятилетия после лечения IV-TPA для острого ишемического инсульта. ^{[ 17 ]} Кроме того, люди с обморожними, обработанными TPA, имели меньше ампутаций, чем у тех, кто не обращался с TPA. ^{[ 18 ]}

Общий консенсус по использованию

Специалисты по инсультам существует согласие с тем, что TPA является стандартом ухода за приемлемыми пациентами с инсультом, и выгоды перевешивают риски. В сообществе неотложной медицинской помощи проводится значительные дебаты об эффективности рекомбинантного TPA в ишемическом инсульте . Группа NNT по доказательной медицине пришла к выводу, что было неуместно объединять эти двенадцать исследований в один анализ из-за существенной клинической гетерогенности (то есть вариации в дизайне исследования, обстановки и характеристик популяции). ^{[ 19 ]} Изучая каждое исследование индивидуально, группа NNT отметила, что два из этих исследований показали пользу пациентам, получающим TPA (и что, используя аналитические методы, которые они считают ошибочными); Четыре исследования показали вред и должны были быть остановлены до завершения; И остальные исследования не показали ни пользы, ни вреда. На основании этого доказательства группа NNT рекомендовала против использования TPA при острого ишемическом инсульта. ^{[ 19 ]} Группа NNT отмечает, что случай для 3-часового временного окна происходит в основном из-за анализа двух испытаний: Ninds-2 и подгруппа результатов IST-3. «Однако, предполагая, что раннее (0-3H) введение лучше, чем более позднее введение (3-4,5H или 4,5-6H) Результаты подгруппы IST-3 предполагают неправдоподобный биологический эффект, при котором раннее введение полезно, 3-4,5H Администрация вредна, а администрация 4,5-6H снова полезно ». ^{[ 19 ]} Действительно, даже первоначальная публикация исследования IST-3 показала, что эффекты временного окна не были значимыми предикторами результата (P = 0,61). ^{[ 20 ]} В Великобритании озабоченность специалистами по инсультам привела к рассмотрению регулирующего агентства лекарств и здравоохранения . ^{[ 21 ]}

Легочная эмболия

Эмболия легких (сгустки крови, которые переехали в легкие артерии), обычно лечатся гепарином, как правило, сопровождается варфарином . Если легочная эмболия вызывает сильную нестабильность из -за высокого давления на сердце («массивное PE») и приводит к низкому кровяному давлению, рекомендуется рекомбинантный TPA. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}

Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (R-TPA)

Впервые TPA был продуцирован с помощью рекомбинантных методов ДНК в Genentech в 1982 году. ^{[ 25 ]}

Активаторы плазминогена ткани были первоначально идентифицированы и выделены из тканей млекопитающих, после чего была установлена библиотека кДНК с использованием обратной транскриптазы и мРНК из клеток меланомы человека. Вышеупомянутая мРНК была выделена с использованием иммунопреципитации на основе антител . Полученная библиотека кДНК впоследствии была проверена с помощью анализа последовательностей и сравнивалась с целой библиотекой генома для подтверждения специфической выделения и точности белка. КДНК клонировали в синтетическую плазмиду и первоначально экспрессировали в клетках кишечной палочки , а затем дрожжевые клетки с успешными результатами, подтвержденными посредством секвенирования перед попыткой в клетках млекопитающих. Трансформанты были выбраны с использованием метотрексата . Метотрексат усиливает отбор, ингибируя активность DHFR , которая затем заставляет клетки экспрессировать больше DHFR (экзогенного) и, следовательно, более рекомбинантного белка для выживания. Впоследствии высоко активные трансформанты были помещены в промышленный ферментер . TPA, который затем секретировался в культуральную среду, был выделен и собирал для терапевтического использования. В фармацевтических целях TPA был первым фармацевтическим препаратом, продуцируемым синтетически с использованием клеток млекопитающих, в частности китайских яичников хомяка ( Чо ). Рекомбинантный TPA обычно называют R-TPA и продается под несколькими марками. ^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}

Коммерческий R-TPA
Название продукта	Примечания
Активаза ( alplapase )	Одобрено FDA для лечения инфаркта миокарда с помощью ST-Elevation (STEMI), острым ишемическим инсультом (AIS), острым массивным легочным эмболии и устройствами центрального венозного доступа (CVAD). ^{[ 28 ]}
Реконплаза	FDA одобрено для острого инфаркта миокарда , где он имеет более удобное введение и более быстрый тромболизис, чем альтеплаза. Это связано с тем, что это TPA второго поколения, следовательно, его полураспада составляет до 20 минут, что позволяет вводить его в качестве болюсной инъекции, а не инфузией, подобной альтеплазе. ^{[ 28 ]}
Иметь	Указано в острого инфаркта миокарда , показывая меньше осложнений кровотечения, но в остальном сходные показатели смертности через год по сравнению с альтеплазой. ^{[ 28 ]}

Взаимодействия

Было показано, что активатор тканевого плазминогена взаимодействует :

Фибриноген альфа -цепь ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}
LRP1 ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}
Посыпать1 ^{[ 33 ]}

Функция

Упрощенная иллюстрация демонстрирует разрушение сгустка ( фибринолиз ), с синими стрелками, обозначающими стимуляцию и ингибирование красных стрел.

TPA и плазмин являются ключевыми ферментами фибринолитического пути, в котором происходит TPA-опосредованное образование плазмина.

TPA расщепляет зимогеновый плазминоген в пептидной связи Arg561 - Val562 в плазмин сериновой протеазы. ^{[ 34 ]}

Повышенная ферментативная активность вызывает гиперфибринолиз , который проявляется как чрезмерное кровотечение и/или увеличение проницаемости сосудов. ^{[ 35 ]} Снижение активности приводит к гипофибринолизу , который может привести к тромбозу или эмболии .

Сообщалось, что у пациентов с ишемическими ударами снижение активности TPA связано с увеличением концентрации P-селектина в плазме. ^{[ 36 ]}

Активатор тканевого плазминогена также играет роль в миграции клеток и ремоделировании тканей . ^{[ Цитация необходима ]}

Физиология и регулирование

Оказавшись в организме, TPA может вызвать желаемую тромболитическую активность (см. Рисунок) или быть инактивированным и удаленным. В кровотоке TPA имеет период полураспада от 4 до 6 минут. ^{[ 39 ]} TPA может быть связан ингибитором активатора плазминогена, что приводит к инактивации его активности. Затем белок удаляется из кровотока печенью. Одним из специфических рецепторов, ответственных за эти процессы, является белок, известный как белок , связанный с рецептором ЛПНП (LRP1) , который очищает TPA, который связан с ингибитором активатора плазминогена 1 (PAI-1) . ^{[ 38 ]} Однако, когда присутствует в достаточно высокой концентрации, чтобы противодействовать влиянию ингибитора активатора плазминогена, TPA может связывать плазминоген, расщепляя связанный плазмин из него . Плазмин, другой тип протеазы , может быть связан либо ингибитором плазмина, либо работой для разложения фибриновых сгустков, который является основным терапевтическим путем. ^{[ 37 ]}

Синаптическая пластичность

Известно, что TPA участвует в некоторых формах синаптической пластичности , в частности, долгосрочной депрессии и, следовательно, опосредует некоторые аспекты памяти . ^{[ 40 ]}

Генетика

Активатор тканевого плазминогена является белком , кодируемым Plat геном , который расположен на хромосоме 8 . Первичная транскрипция , произведенная этим геном, подвергается альтернативному сплайсингу , создавая три различных мессенджер . ^{[ 41 ]}

Галерея

Смотрите также

Ультразвуковой системный тромболизис

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000104368 - ENSEMBL , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000031538 - Ensembl , май 2017 г.
^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
^ «Активатор ткани плазминогена человек» . Сигма-Альдрич. 9 июля 2017 года . Получено 11 мая 2018 года .
^ Rivera-Bou WL, Cabanas JG, Villanueva SE (2008-11-20). «Тромболитическая терапия» . Medscape .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Wardlaw JM, Murray V, Berge E, Del Zoppo G, Sandercock P, Lindley RL, et al. (Июнь 2012 г.). «Активатор рекомбинантного ткани плазминогена для острого ишемического инсульта: обновленный систематический обзор и метаанализ» . Лансет . 379 (9834): 2364–72. doi : 10.1016/s0140-6736 (12) 60738-7 . PMC 3386494 . PMID 22632907 .
^ Демерс Г., Мерер В.Дж., Ши Р., Розенбаум С., Вильке Г.М. (декабрь 2012 г.). «Активатор тканевого плазминогена и инсульт: обзор литературы для врача». Журнал неотложной медицины . 43 (6): 1149–54. doi : 10.1016/j.jemermed.2012.05.005 . PMID 22818644 .
^ Линдсей, Губиц Г., Бэйли М., Хилл М.Д., Дэвис-Шинкель С., Сингх С. и др. (8 декабря 2010 г.). «Управление гиперусным инсультом» . Канадские рекомендации по лучшей практике для ухода за инсультом . Канадская стратегия инсульта лучшие практики и написание стандартов. Оттава, ON: Канадская сеть инсульта. С. 55–84. Архивировано из оригинала 3 декабря 2013 года . Получено 30 ноября 2013 года .
^ Хеммен Т (апрель 2008 г.). «Задержка пациента в острого ответа на инсульт» . Европейский журнал неврологии . 15 (4): 315–6. doi : 10.1111/j.1468-1331.2008.02083.x . PMC 2677077 . PMID 18353121 .
^ Дэвис С.М., Доннан Г.А. (июнь 2009 г.). «4,5 часа: новое время для активатора тканевого плазминогена при инсультах» . Гладить . 40 (6): 2266–7. doi : 10.1161/strokeaha.108.5444171 . PMID 19407232 .
^ Liu C, Xie J, Sun S, Li H, Li T, Jiang C, et al. (Апрель 2022 г.). «Геморрагическая трансформация после обработки активатора тканевого плазминогена при остром ишемическом инсульта». Клеточная моль нейробиол . 42 (3): 621–46. doi : 10.1007/s10571-020-00985-1 . PMID 33125600 . S2CID 226218304 .
^ Li Q, Han X, Lan X, Hong X, Li Q, Gao Y, et al. (Декабрь 2017). «Ингибирование TPA-индуцированной геморрагической трансформации включает активацию рецептора аденозина A2B после церебральной ишемии» . Neurobiol Dis . 108 : 173–182. doi : 10.1016/j.nbd.2017.08.011 . PMC 5675803 . PMID 28830843 .
^ Bankhead C, Agus ZS (2013-08-23). «Препараты сгустка используются чаще при инсульте» . Medpage сегодня.
^ Schwamm LH, Ali SF, Reeves MJ, Smith EE, Saver JL, Messe S, et al. (Сентябрь 2013 г.). «Временные тенденции в характеристиках пациентов и лечении внутривенным тромболизисом среди пациентов с острым ишемическим инсультом в больницах Get with Руководящих руководящих принципов» . Циркуляция: сердечно -сосудистые качество и результаты . 6 (5): 543–9. doi : 10.1161/circoutcomes.111.000095 . PMID 24046398 . Частота использования IV TPA среди всех пациентов с AIS, независимо от противопоказаний, почти удвоилась с 2003 по 2011 год. Лечение с TPA расширилось и включает в себя больше пациентов с легким дефицитом, небелой расы/этнической принадлежности и самой старой старости
^ Mateen FJ, Nasser M, Spencer BR, Freeman WD, Shuaib A, Demaerschalk BM, et al. (Апрель 2009 г.). «Результаты внутривенного тканевого активатора плазминогена для острого ишемического инсульта у пациентов в возрасте 90 лет и старше» . Майо -клиника . 84 (4): 334–8. doi : 10.1016/s0025-6196 (11) 60542-9 . PMC 2665978 . PMID 19339651 .
^ Матин Ф.Дж., Бьюкен А.М., Хилл М.Д. (август 2010 г.). «Результаты тромболизиса для острого ишемического инсульта у восьмидесятилетних по сравнению с неагенариями» . Гладить . 41 (8): 1833–5. doi : 10.1161/strokeaha.110.586438 . PMID 20576948 .
^ Twomey JA, Peltier GL, Zera RT (2005). «Открытое исследование для оценки безопасности и эффективности активатора тканевого плазминогена при лечении тяжелой обморожения». J Травма . 59 (6): 1350–1354. doi : 10.1097/01.ta.0000195517.50778.2e . PMID 16394908 . ; и повторяется Бруэн К.Дж., Баллард младший, Моррис С.Е., Кокран А., Эдельман Л.С., Саффл младший (июнь 2007 г.). «Снижение частоты ампутации при повреждении обморожения при тромболитической терапии» . Архив хирургии . 142 (6): 546–51, обсуждение 551–3. doi : 10.1001/archsurg.142.6.546 . PMID 17576891 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Newman D (25 марта 2013 г.). «Тромболитикам для острого ишемического инсульта: не найдено никакой пользы» . NNT GROUP . Получено 30 ноября 2013 года .
^ Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, Dennis M, Cohen G, Murray G, et al. (Июнь 2012 г.). «Преимущества и вред внутривенного тромболизиса рекомбинантным активатором плазминогена ткани в течение 6 ч после острых ишемического инсульта (третье международное исследование инсульта [IST-3]): рандомизированное контролируемое исследование» . Лансет . 379 (9834): 2352–63. doi : 10.1016/s0140-6736 (12) 60768-5 . PMC 3386495 . PMID 22632908 .
^ Бримелоу А (2014-08-22). «Обзор безопасности в инсульта-сгустр лекарственного средства» . BBC News . Британская вещательная корпорация . Получено 29 июня 2015 года .
^ Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N, Fitzmaurice D, Galiè N, et al. (Ноябрь 2014). «Руководящие принципы ESC 2014 по диагностике и лечению острой легочной эмболии» . Европейский сердечный журнал . 35 (43): 3033–69, 3069a - 3069k. doi : 10.1093/eurheartj/ehu283 . PMID 25173341 .
^ Национальный институт здравоохранения и клинического превосходства . Клиническое руководство 144: Венозные тромбоэмболические заболевания: лечение венозных тромбоэмболических заболеваний и роль тестирования тромбофилии . Лондон, 2012.
^ Хирш Дж, Гайатт Г., Альберс Г.В., Харрингтон Р., Шюнеманн Х.Дж. (июнь 2008 г.). «Резюме исполнительной власти: Американский колледж сундуков врачей, основанные на фактических данных, руководящие принципы клинической практики (8-е издание)». Грудь . 133 (6 Suppl): 71S - 109S. doi : 10.1378/грудь.08-0693 . PMID 18574259 .
^ «(TPA), продуцируемые рекомбинантными методами ДНК» . Биологическое обсуждение . 1982-07-23. Архивировано с оригинала 2018-09-13 . Получено 2019-01-05 .
^ «Фармацевтические продукты рекомбинантной технологии ДНК» . Биологическое обсуждение . 2015-09-21 . Получено 2017-12-10 .
^ Pennica D, Holmes WE, Kohr WJ, Harkins RN, Chorar GA, Ward CA, et al. (Январь 1983). «Клонирование и экспрессия кДНК активатора плазминогена ткани человека в E. coli». Природа . 301 (5897): 214–21. Bibcode : 1983natur.301..214p . doi : 10.1038/301214A0 . PMID 6337343 . S2CID 39846803 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Ванда Л Ривера-Бу, Хосе Г. Кабаньяс, Сальвадор Э Вильянуэва (2017-05-02). «Тромболитическая терапия: фон, тромболитические агенты, тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда» . Medscape .
^ Цурупа Г., Медведь Л (январь 2001 г.). «Идентификация и характеристика новых сайтов TPA- и плазминоген-связывающих в пределах альфа-C-домены фибрина (Ogen)». Биохимия . 40 (3): 801–8. doi : 10.1021/bi001789t . PMID 11170397 .
^ Ichinose A, Takio K, Fujikawa K (июль 1986 г.). «Локализация сайта связывания активатора плазминогена тканевого типа с фибрином» . Журнал клинических исследований . 78 (1): 163–9. doi : 10.1172/jci112546 . PMC 329545 . PMID 3088041 .
^ Чжуо М., Хольцман Д.М., Ли Й., Осака Х., Демаро Дж., Жакн М. и др. (Январь 2000). «Роль рецептора активатора тканевого плазминогена LRP в долгосрочном потенцировании гиппокампа» . Журнал нейробиологии . 20 (2): 542–9. doi : 10.1523/jneurosci.20-02-00542.2000 . PMC 6772406 . PMID 10632583 .
^ Орт К, Мэдисон Эл, Гэттер М.Дж., Самбрук Дж. Ф., Герц Дж. (Август 1992). «Комплексы активатора плазминогена тканевого типа и его ингибитора его ингибитора Серпина ингибитор-активатор типа 1 интернализованы с помощью белка, связанного с рецептором липопротеина низкой плотности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (16): 7422–6. Bibcode : 1992pnas ... 89.7422O . doi : 10.1073/pnas.89.16.7422 . PMC 49722 . PMID 1502153 .
^ Parmar PK, Coates LC, Pearson JF, Hill RM, Birch NP (сентябрь 2002 г.). «Нейзерпин регулирует рост нейритов в клетках PC12, обработанных фактором роста нерва» . Журнал нейрохимии . 82 (6): 1406–15. doi : 10.1046/j.1471-4159.2002.01100.x . PMID 12354288 .
^ Collen D (ноябрь 1987). «Молекулярный механизм действия новых тромболитических агентов». Журнал Американского колледжа кардиологии . 10 (5 Suppl B): 11b - 15b. doi : 10.1016/s0735-1097 (87) 80422-9 . PMID 3117858 .
^ Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, et al. (Ноябрь 2016). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьеры с помощью плазмин- и брадикикинина-зависимого механизма» . Кровь . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182/blood-2016-03-705384 . PMID 27531677 .
^ Wang J, Li J, Liu Q (август 2005 г.). «Ассоциация между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Нейробиологические буквы . 384 (3): 305–9. doi : 10.1016/j.neulet.2005.04.090 . PMID 15916851 . S2CID 22979258 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} «Активатор ткани плазминогена (TPA)» . Diapharma.com . Получено 2017-12-10 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Gravanis I, Tsirka SE (февраль 2008 г.). «Активатор плазминогена тканевого типа в качестве терапевтической мишени при инсульте» . Экспертное мнение о терапевтических целях . 12 (2): 159–70. doi : 10.1517/147282222.12.2.159 . PMC 3824365 . PMID 18208365 .
^ Хосрави А., Бахарифар Х, Дарвиши М.Х., Карими Зарчи А.А. (декабрь 2020 года). «Исследование наночастиц, привитых хитозан-G-PEG в качестве носителя для энхансера полураспада для доставки активатора тканевого плазминогена» . IET нанобиотехнология . 14 (9): 899–907. doi : 10.1049/iet-nbt.2019.0304 . PMC 8676530 . PMID 33399124 .
^ Calabresi P, Napolitano M, Centonze D, Marfia GA, Gubellini P, Teule MA и др. (Март 2000 г.). «Активатор тканевого плазминогена контролирует множество форм синаптической пластичности и памяти» . Европейский журнал нейробиологии . 12 (3): 1002–1012. doi : 10.1046/j.1460-9568.2000.00991.x . PMID 10762331 . S2CID 22764188 .
^ PLAM_ Активатор плазминогена, тип ткани [Homo Sapiens (Human)], NCBI гена базы данных идентификатор базы данных: 5327 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5327

Внешние ссылки

История открытий: история активатора тканевого типа плазминогена , Коллен Д., Лиджен, HR
Пресс-релиз Genentech 1982 Архивированный 2018-09-13 на The Wayback Machine
Активатор тканевого плазминогена из Американской кардиологической ассоциации
Расширение окна: стратегии покупки времени в лечении ишемического инсульта - Scientific American (август 2005 г.)
Исследование расширяет окно для эффективного лечения инсульта - объяснено на YouTube

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000104368 - ENSEMBL , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000031538 - Ensembl , май 2017 г.

[3] «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .

[4] «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .

[tPA_Human-5] «Активатор ткани плазминогена человек» . Сигма-Альдрич. 9 июля 2017 года . Получено 11 мая 2018 года .

[Rivera-Bou-6] Rivera-Bou WL, Cabanas JG, Villanueva SE (2008-11-20). «Тромболитическая терапия» . Medscape .

[pmid22632907-7] Jump up to: ^а ^{беременный} Wardlaw JM, Murray V, Berge E, Del Zoppo G, Sandercock P, Lindley RL, et al. (Июнь 2012 г.). «Активатор рекомбинантного ткани плазминогена для острого ишемического инсульта: обновленный систематический обзор и метаанализ» . Лансет . 379 (9834): 2364–72. doi : 10.1016/s0140-6736 (12) 60738-7 . PMC 3386494 . PMID 22632907 .

[pmid22818644-8] Демерс Г., Мерер В.Дж., Ши Р., Розенбаум С., Вильке Г.М. (декабрь 2012 г.). «Активатор тканевого плазминогена и инсульт: обзор литературы для врача». Журнал неотложной медицины . 43 (6): 1149–54. doi : 10.1016/j.jemermed.2012.05.005 . PMID 22818644 .

[CSN2010-9] Линдсей, Губиц Г., Бэйли М., Хилл М.Д., Дэвис-Шинкель С., Сингх С. и др. (8 декабря 2010 г.). «Управление гиперусным инсультом» . Канадские рекомендации по лучшей практике для ухода за инсультом . Канадская стратегия инсульта лучшие практики и написание стандартов. Оттава, ON: Канадская сеть инсульта. С. 55–84. Архивировано из оригинала 3 декабря 2013 года . Получено 30 ноября 2013 года .

[10] Хеммен Т (апрель 2008 г.). «Задержка пациента в острого ответа на инсульт» . Европейский журнал неврологии . 15 (4): 315–6. doi : 10.1111/j.1468-1331.2008.02083.x . PMC 2677077 . PMID 18353121 .

[pmid19407232-11] Дэвис С.М., Доннан Г.А. (июнь 2009 г.). «4,5 часа: новое время для активатора тканевого плазминогена при инсультах» . Гладить . 40 (6): 2266–7. doi : 10.1161/strokeaha.108.5444171 . PMID 19407232 .

[pmid33125600-12] Liu C, Xie J, Sun S, Li H, Li T, Jiang C, et al. (Апрель 2022 г.). «Геморрагическая трансформация после обработки активатора тканевого плазминогена при остром ишемическом инсульта». Клеточная моль нейробиол . 42 (3): 621–46. doi : 10.1007/s10571-020-00985-1 . PMID 33125600 . S2CID 226218304 .

[pmid28830843-13] Li Q, Han X, Lan X, Hong X, Li Q, Gao Y, et al. (Декабрь 2017). «Ингибирование TPA-индуцированной геморрагической трансформации включает активацию рецептора аденозина A2B после церебральной ишемии» . Neurobiol Dis . 108 : 173–182. doi : 10.1016/j.nbd.2017.08.011 . PMC 5675803 . PMID 28830843 .

[Medpage82313-14] Bankhead C, Agus ZS (2013-08-23). «Препараты сгустка используются чаще при инсульте» . Medpage сегодня.

[AHA82013-15] Schwamm LH, Ali SF, Reeves MJ, Smith EE, Saver JL, Messe S, et al. (Сентябрь 2013 г.). «Временные тенденции в характеристиках пациентов и лечении внутривенным тромболизисом среди пациентов с острым ишемическим инсультом в больницах Get with Руководящих руководящих принципов» . Циркуляция: сердечно -сосудистые качество и результаты . 6 (5): 543–9. doi : 10.1161/circoutcomes.111.000095 . PMID 24046398 . Частота использования IV TPA среди всех пациентов с AIS, независимо от противопоказаний, почти удвоилась с 2003 по 2011 год. Лечение с TPA расширилось и включает в себя больше пациентов с легким дефицитом, небелой расы/этнической принадлежности и самой старой старости

[PMID_19339651-16] Mateen FJ, Nasser M, Spencer BR, Freeman WD, Shuaib A, Demaerschalk BM, et al. (Апрель 2009 г.). «Результаты внутривенного тканевого активатора плазминогена для острого ишемического инсульта у пациентов в возрасте 90 лет и старше» . Майо -клиника . 84 (4): 334–8. doi : 10.1016/s0025-6196 (11) 60542-9 . PMC 2665978 . PMID 19339651 .

[PMID_20576948-17] Матин Ф.Дж., Бьюкен А.М., Хилл М.Д. (август 2010 г.). «Результаты тромболизиса для острого ишемического инсульта у восьмидесятилетних по сравнению с неагенариями» . Гладить . 41 (8): 1833–5. doi : 10.1161/strokeaha.110.586438 . PMID 20576948 .

[pmid17576891-18] Twomey JA, Peltier GL, Zera RT (2005). «Открытое исследование для оценки безопасности и эффективности активатора тканевого плазминогена при лечении тяжелой обморожения». J Травма . 59 (6): 1350–1354. doi : 10.1097/01.ta.0000195517.50778.2e . PMID 16394908 . ; и повторяется Бруэн К.Дж., Баллард младший, Моррис С.Е., Кокран А., Эдельман Л.С., Саффл младший (июнь 2007 г.). «Снижение частоты ампутации при повреждении обморожения при тромболитической терапии» . Архив хирургии . 142 (6): 546–51, обсуждение 551–3. doi : 10.1001/archsurg.142.6.546 . PMID 17576891 .

[NNT2013-19] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Newman D (25 марта 2013 г.). «Тромболитикам для острого ишемического инсульта: не найдено никакой пользы» . NNT GROUP . Получено 30 ноября 2013 года .

[IST-3-20] Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, Dennis M, Cohen G, Murray G, et al. (Июнь 2012 г.). «Преимущества и вред внутривенного тромболизиса рекомбинантным активатором плазминогена ткани в течение 6 ч после острых ишемического инсульта (третье международное исследование инсульта [IST-3]): рандомизированное контролируемое исследование» . Лансет . 379 (9834): 2352–63. doi : 10.1016/s0140-6736 (12) 60768-5 . PMC 3386495 . PMID 22632908 .

[BBC-21] Бримелоу А (2014-08-22). «Обзор безопасности в инсульта-сгустр лекарственного средства» . BBC News . Британская вещательная корпорация . Получено 29 июня 2015 года .

[ESC2014-22] Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N, Fitzmaurice D, Galiè N, et al. (Ноябрь 2014). «Руководящие принципы ESC 2014 по диагностике и лечению острой легочной эмболии» . Европейский сердечный журнал . 35 (43): 3033–69, 3069a - 3069k. doi : 10.1093/eurheartj/ehu283 . PMID 25173341 .

[NICECG144-23] Национальный институт здравоохранения и клинического превосходства . Клиническое руководство 144: Венозные тромбоэмболические заболевания: лечение венозных тромбоэмболических заболеваний и роль тестирования тромбофилии . Лондон, 2012.

[24] Хирш Дж, Гайатт Г., Альберс Г.В., Харрингтон Р., Шюнеманн Х.Дж. (июнь 2008 г.). «Резюме исполнительной власти: Американский колледж сундуков врачей, основанные на фактических данных, руководящие принципы клинической практики (8-е издание)». Грудь . 133 (6 Suppl): 71S - 109S. doi : 10.1378/грудь.08-0693 . PMID 18574259 .

[25] «(TPA), продуцируемые рекомбинантными методами ДНК» . Биологическое обсуждение . 1982-07-23. Архивировано с оригинала 2018-09-13 . Получено 2019-01-05 .

[26] «Фармацевтические продукты рекомбинантной технологии ДНК» . Биологическое обсуждение . 2015-09-21 . Получено 2017-12-10 .

[27] Pennica D, Holmes WE, Kohr WJ, Harkins RN, Chorar GA, Ward CA, et al. (Январь 1983). «Клонирование и экспрессия кДНК активатора плазминогена ткани человека в E. coli». Природа . 301 (5897): 214–21. Bibcode : 1983natur.301..214p . doi : 10.1038/301214A0 . PMID 6337343 . S2CID 39846803 .

[Rivera-Bou_et_al_2017-28] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Ванда Л Ривера-Бу, Хосе Г. Кабаньяс, Сальвадор Э Вильянуэва (2017-05-02). «Тромболитическая терапия: фон, тромболитические агенты, тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда» . Medscape .

[pmid11170397-29] Цурупа Г., Медведь Л (январь 2001 г.). «Идентификация и характеристика новых сайтов TPA- и плазминоген-связывающих в пределах альфа-C-домены фибрина (Ogen)». Биохимия . 40 (3): 801–8. doi : 10.1021/bi001789t . PMID 11170397 .

[pmid3088041-30] Ichinose A, Takio K, Fujikawa K (июль 1986 г.). «Локализация сайта связывания активатора плазминогена тканевого типа с фибрином» . Журнал клинических исследований . 78 (1): 163–9. doi : 10.1172/jci112546 . PMC 329545 . PMID 3088041 .

[pmid10632583-31] Чжуо М., Хольцман Д.М., Ли Й., Осака Х., Демаро Дж., Жакн М. и др. (Январь 2000). «Роль рецептора активатора тканевого плазминогена LRP в долгосрочном потенцировании гиппокампа» . Журнал нейробиологии . 20 (2): 542–9. doi : 10.1523/jneurosci.20-02-00542.2000 . PMC 6772406 . PMID 10632583 .

[pmid1502153-32] Орт К, Мэдисон Эл, Гэттер М.Дж., Самбрук Дж. Ф., Герц Дж. (Август 1992). «Комплексы активатора плазминогена тканевого типа и его ингибитора его ингибитора Серпина ингибитор-активатор типа 1 интернализованы с помощью белка, связанного с рецептором липопротеина низкой плотности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (16): 7422–6. Bibcode : 1992pnas ... 89.7422O . doi : 10.1073/pnas.89.16.7422 . PMC 49722 . PMID 1502153 .

[pmid12354288-33] Parmar PK, Coates LC, Pearson JF, Hill RM, Birch NP (сентябрь 2002 г.). «Нейзерпин регулирует рост нейритов в клетках PC12, обработанных фактором роста нерва» . Журнал нейрохимии . 82 (6): 1406–15. doi : 10.1046/j.1471-4159.2002.01100.x . PMID 12354288 .

[34] Collen D (ноябрь 1987). «Молекулярный механизм действия новых тромболитических агентов». Журнал Американского колледжа кардиологии . 10 (5 Suppl B): 11b - 15b. doi : 10.1016/s0735-1097 (87) 80422-9 . PMID 3117858 .

[Marcos-Contreras_2016-35] Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, et al. (Ноябрь 2016). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьеры с помощью плазмин- и брадикикинина-зависимого механизма» . Кровь . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182/blood-2016-03-705384 . PMID 27531677 .

[pmid15916851-36] Wang J, Li J, Liu Q (август 2005 г.). «Ассоциация между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Нейробиологические буквы . 384 (3): 305–9. doi : 10.1016/j.neulet.2005.04.090 . PMID 15916851 . S2CID 22979258 .

[Tissue_Plasminogen_Activator-37] Jump up to: ^а ^{беременный} «Активатор ткани плазминогена (TPA)» . Diapharma.com . Получено 2017-12-10 .

[Gravanis_2008-38] Jump up to: ^а ^{беременный} Gravanis I, Tsirka SE (февраль 2008 г.). «Активатор плазминогена тканевого типа в качестве терапевтической мишени при инсульте» . Экспертное мнение о терапевтических целях . 12 (2): 159–70. doi : 10.1517/147282222.12.2.159 . PMC 3824365 . PMID 18208365 .

[39] Хосрави А., Бахарифар Х, Дарвиши М.Х., Карими Зарчи А.А. (декабрь 2020 года). «Исследование наночастиц, привитых хитозан-G-PEG в качестве носителя для энхансера полураспада для доставки активатора тканевого плазминогена» . IET нанобиотехнология . 14 (9): 899–907. doi : 10.1049/iet-nbt.2019.0304 . PMC 8676530 . PMID 33399124 .

[40] Calabresi P, Napolitano M, Centonze D, Marfia GA, Gubellini P, Teule MA и др. (Март 2000 г.). «Активатор тканевого плазминогена контролирует множество форм синаптической пластичности и памяти» . Европейский журнал нейробиологии . 12 (3): 1002–1012. doi : 10.1046/j.1460-9568.2000.00991.x . PMID 10762331 . S2CID 22764188 .

[41] PLAM_ Активатор плазминогена, тип ткани [Homo Sapiens (Human)], NCBI гена базы данных идентификатор базы данных: 5327 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5327

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

v Т и Эндопептидазы : сериновые протеазы/сериновые эндопептидазы ( EC 3.4.21 )
Digestive enzymes	Enteropeptidase Trypsin Chymotrypsin Elastase Neutrophil Pancreatic
Coagulation	factors: Thrombin Factor VIIa Factor IXa Factor Xa Factor XIa Factor XIIa Kallikrein PSA KLK1 KLK2 KLK3 KLK4 KLK5 KLK6 KLK7 KLK8 KLK9 KLK10 KLK11 KLK12 KLK13 KLK14 KLK15 fibrinolysis: Plasmin Plasminogen activator Tissue plasminogen activator Urinary plasminogen activator
Complement system	Factor B Factor D Factor I MASP MASP1 MASP2 C3-convertase
Other immune system	Chymase Granzyme Tryptase Proteinase 3/Myeloblastin
Venombin	Ancrod Batroxobin
Other	Acrosin Prolyl endopeptidase Pronase Proprotein convertases 1 2 Prostasin Reelin Subtilisin/Furin/S1P4 Sedolisin/TPP1 Streptokinase Cathepsin A G

v Т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)