Семейство лигандов GDNF
Семейство GDNF лигандов (GFL) состоит из четырех нейротрофических факторов : нейротрофический фактор, полученный из глиальной клеточной линии (GDNF), нейрорин (NRTN), артемин (ARTN) и пертефин (PSPN). Было показано, что GFL играют роль в ряде биологических процессов, включая выживание клеток, рост нейритов, дифференцировку клеток и миграцию клеток. В частности, передача сигналов GDNF способствует выживанию дофаминергических нейронов. [ 1 ]
Сигнальное комплексное образование
[ редактировать ]На клеточной поверхности клеток-мишеней формируется сигнальный комплекс, состоящий из конкретного димера GFL , тирозинкиназы рецепторной молекулы и корецептора , связанной с поверхностью клеток, который является членом семейства белков GFRα. Основными лигандами для корецепторов GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 и GFRα4 являются GDNF, NRTN, ARTN и PSPN соответственно. [ 2 ] При начальном образовании комплекса GFL-GFRα комплекс затем объединяет две молекулы RET, запуская трансавтофосфорилирование специфических остатков тирозина в домене тирозинкиназы каждой молекулы RET. Фосфорилирование этих тирозинов затем инициирует трансдукции внутриклеточной передачи сигнала процессы .
Было показано, что в случае GDNF гепаран сульфата гликозаминогликаны также должны присутствовать на клеточной поверхности, чтобы возникнуть передача сигналов GDNF GDNF. [ 3 ] [ 4 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]GFL являются важной терапевтической целью для нескольких условий:
- GDNF показал многообещающие результаты в двух болезни Паркинсона клинических испытаниях [ 5 ] [ 6 ] и в ряде испытаний на животных. Хотя в другом исследовании позже сообщалось об этом как «эффект плацебо», работа по совершенствованию доставки GDNF в Putamen продолжается. GDNF является мощным фактором выживания для центральных мотонейронов и может иметь клиническое значение для лечения БАС. [ 7 ] Кроме того, недавние результаты подчеркивают важность GDNF в качестве новой цели для наркомании. [ 8 ] и лечение алкоголизма. [ 9 ]
- NRTN также можно использовать для терапии болезни Паркинсона и для эпилепсии . лечения [ 10 ] NRTN способствует выживанию базальных холинергических нейронов переднего мозга [ 11 ] и позвоночник моторных нейронов. [ 12 ] Следовательно, NRTN обладает потенциалом в лечении болезни Альцгеймера и БАС.
- Арт также имеет терапевтическую перспективу, поскольку это рассматривается для хронической боли. [ 13 ]
- PSPN способствует выживанию эмбриональных базальных базальных холинергических нейронов мыши in vitro . [ 11 ] Следовательно, PSPN может использоваться для лечения болезни Альцгеймера. PSPN также может иметь клинические применения при лечении инсульта. [ 14 ]
Учитывая огромный спектр возможных терапевтических применений, модуляция комплексной активности рецептора GFRα/RET представляет большой интерес. Тем не менее, природные лиганды GDNF имеют ограниченное клиническое использование. Поскольку положительно заряженные полипептиды GFL не могут проникнуть в кровавый барьер, и они имеют очень небольшой объем распределения в тканях. Следовательно, создание агонистов из малых молекул очень полезно для развития эффективных методов лечения против разрушительных неврологических заболеваний. [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Airaksinen M, Saarma M (2002). «Семейство GDNF: сигнализация, биологические функции и терапевтическая ценность». Nat Rev Neurosci . 3 (5): 383–94. doi : 10.1038/nrn812 . PMID 11988777 . S2CID 2480120 .
- ^ Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). «Передача сигналов тирозинкиназы в развитии и раке». Фактор роста цитокинов Rev. 16 (4–5): 441–467. doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.05.010 . PMID 15982921 .
- ^ Barnett MW, Fisher CE, et al. (2002). «Сигнализация глиальной клеточной линии нейротрофического фактора (GDNF) требует гликозаминогликана гепаран-сульфата». J. Cell Sci . 115 (23): 4495–4503. doi : 10.1242/jcs.00114 . PMID 12414995 . S2CID 5910562 .
- ^ «Увеличьте уровни BDNF» . Четверг, 5 ноября 2020 г.
- ^ Джилл С., Патель Н., Хоттон Г., О'Салливан К., Маккартер Р., Баннаж М., Брукс Д., Свендсен С., Хейвуд П. (2003). «Прямая инфузия мозга глиальных клеточных линий нейротрофического фактора при болезни Паркинсона». Nat Med . 9 (5): 589–95. doi : 10.1038/nm850 . PMID 12669033 . S2CID 3331090 .
- ^ SLEVIN JT, GERHARDT GA, SMITH CD, Gash DM, Kryscio R, Young B (2005). «Улучшение двусторонних моторных функций у пациентов с болезнью Паркинсона посредством односторонней внутрипамаминальной инфузии нейротрофического фактора, происходящего из глиальной клеточной линии». J. Neurosurg . 102 (2): 216–22. doi : 10.3171/jns.2005.102.2.0216 . PMID 15739547 .
- ^ Хендерсон С., Филлипс Х., Поллок Р., Дэвис А., Ляльле С., Арманини М., Симмонс Л., Моффет Б., Вандлен Р., Симпсон Л. и др. (1994). «GDNF: мощный коэффициент выживания для мотонейронов, присутствующих в периферическом нерве и мышцах». Наука . 266 (5187): 1062–1064. Bibcode : 1994sci ... 266.1062H . doi : 10.1126/science.7973664 . PMID 7973664 .
- ^ Airavaara M, Planken A, Gäddnäs H, Piepponen T, Saarma M, Ahtee L (2004). «Повышенные внеклеточные концентрации дофамина и экспрессия FOSB/DeltaFoSB в стриатальных областях мозга гетерозиготных мышей, нокаутированных GDNF». Eur J Neurosci . 20 (9): 2336–2344. doi : 10.1111/j.1460-9568.2004.03700.x . PMID 15525275 . S2CID 24973132 .
- ^ Он D, McGough N, Ravindranathan A, Jeanblanc J, Logrip M, Phamluong K, Janak P, Ron D (2005). «Нейротрофический фактор, полученный из глиальной клеточной линии, опосредует желаемое действие препарата против андикции ибогаина против потребления алкоголя» . J Neurosci . 25 (3): 619–28. doi : 10.1523/jneurosci.3959-04.2005 . PMC 1193648 . PMID 15659598 .
- ^ Хоргер Б., Нишимура М., Арманини М., Ван Л., Поулсен К., Розенблад С., Кирик Д., Моффат Б., Симмонс Л., Джонсон Э., Милбрандт Дж., Розенталь А., Бьорклунд А., Вандлен Р., Хайнс М., Филлипс Х (1998) Полем «Нейрорин оказывает сильное действие на выживание и функцию дофаминергических нейронов среднего мозга» . J Neurosci . 18 (13): 4929–4937. doi : 10.1523/jneurosci.18-13-04929.1998 . PMC 6792569 . PMID 9634558 .
- ^ Jump up to: а беременный Golden J, Milbrandt J, Johnson E (2003). «Нейрорин и пертефина способствуют выживанию эмбриональных базальных холинергических нейронов с эмбриональным базальным передним мозгом in vitro». Exp Neurol . 184 (1): 447–55. doi : 10.1016/j.expneurol.2003.07.999 . PMID 14637114 . S2CID 28406766 .
- ^ Garcès A, Livet J, Gillet N, Henderson C, Delapeyrière O (2001). «Ответственность к нейронурину субпопуляций эмбрионального мотонейрона позвоночника крысы не коррелирует с экспрессией Alpha 1 или GFR Alpha 2 alpha 1 или GFR» . Девта 220 (3): 189–97. doi : 10.1002/1097-0177 (20010301) 220: 3 <189 :: AID-DVDY1106> 3.0.CO; 2-I . PMID 11241828 .
- ^ Gardell L, Wang R, Ehrenfels C, Ossipov M, Rossomando A, Miller S, Buckley C, Cai A, Tse A, Foley S, Gong B, Walus L, Carmillo P, Worley D, Huang C, Engber T, Pepinsky B , Cate R, Vanderah T, Lai J, Sah D, Porreca F (2003). «Многочисленные действия системного артемина в экспериментальной невропатии». Nat Med . 9 (11): 1383–1389. doi : 10.1038/nm944 . PMID 14528299 . S2CID 24449754 .
- ^ Томак А., Агульник А., Хауги Н., Чанг С., Чжан Ю., Бакман С., Моралес М, Маттсон М., Ван Й., Вестфаль Х, Хоффер Б. (2002). «Влияние церебральной ишемии у мышей с дефицитом персефины» . Proc Natl Acad Sci USA . 99 (14): 9521–9526. Bibcode : 2002pnas ... 99.9521T . doi : 10.1073/pnas.152535899 . PMC 123173 . PMID 12093930 .
- ^ Беспалов М.М.; Саарма М. (2007). «Семейные рецепторные комплексы GDNF появляются в области лекарственных целей». Тенденции Фармакол. Наука 28 (2): 68–74. doi : 10.1016/j.tips.2006.12.005 . PMID 17218019 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- GDNF+Семья+Лиганды в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)