Инфантерин
| Инфантерин | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Nrtn | ||
| Альт. символы | Нетн | ||
| Ген NCBI | 4902 | ||
| HGNC | 8007 | ||
| Омим | 602018 | ||
| Refseq | NM_004558 | ||
| Uniprot | Q99748 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
Нейрорин (NRTN) - это белок , который кодируется у людей NRTN геном . Нейрорин принадлежит к , полученных из глиальных клеточных линий семейству нейротрофических факторов , которые регулируют выживаемость и функцию нейронов. Роль Neurturin как фактора роста ставит его в подсемейство трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета), а также гомологи пертефина , артемин и GDNF. [ 1 ] Он имеет 42% сходство в аминокислотной последовательности со зрелым GDNF. [ 2 ] Он также считается трофическим фактором и критическим в развитии и росте нейронов в мозге. [ 3 ] Нейротрофические факторы, такие как нейрорурин, были протестированы в нескольких клинических исследованиях для потенциального лечения нейродегенеративных заболеваний, в частности болезнь Паркинсона . [ 4 ]
Функция
[ редактировать ]Нейрорин кодируется геном NRTN, расположенным на хромосоме 19 у людей, и было показано, что он способствует сильному воздействию на выживание и функцию развивающихся и зрелых дофаминергических нейронов среднего мозга (DA) in vitro. [ 5 ] In vivo Прямое введение нейрорина в субстанционную черту моделей мышей также показывает зрелую защиту нейрона DA. [ 5 ] Кроме того, было также показано, что нейрорин поддерживает выживаемость нескольких других нейронов, включая симпатические и сенсорные нейроны ганглиев дорсального корня. [ 6 ] Нокаутные мыши показали, что нейрорин не кажется необходимым для выживания. Тем не менее, данные показывают замедленный рост кишечных, сенсорных и парасимпатических нейронов у мышей при удалении рецепторов нейрорина. [ 6 ]
Механизм активации
[ редактировать ]Передача сигналов нейрорина опосредуется активацией многокомпонентной рецепторной системы, включая ретирозинкиназу RET-тирозинкиназы (RET), клеточную поверхностную рецептор GDNF-рецептор-α (GFRα) и белок, связанный с гликозилфосфатидилинозитолом (GPI). Нейрорин преимущественно связывается с корецептором GFRα2. После сборки комплекса специфические остатки тирозина фосфорилируются в пределах двух молекул RET, которые объединяются для инициирования передачи сигнала и сигнального пути киназы MAP. [ 7 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что нейрорин активирует рецепторы B1 (брадикинина) в нейронах мышей, что указывает на возможное влияние на боли и пути воспаления. [ 8 ] Кроме того, нокаутирующие мыши показали, что в отсутствие нейрорина наблюдается повышенный ацетилхолин ответ. [ 9 ] Точная роль и функция нейрорина в множественных сигнальных путях широко неизвестны.
Роль в болезнях
[ редактировать ]Наиболее изученной является роль нейродерина в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона и Хантингтон, где несколько исследований крыс участвуют в роли нейрорина в спасении нейронов. [ 5 ] Однако эти результаты никогда не наблюдались у людей. Болезнь Hirschsprung, аутосомно -доминантное генетическое заболевание, характеризуется полным отсутствием нейрональных ганглиозных клеток из кишечного тракта. Предыдущие исследования указывают на роль мутаций гена NRTN при заболевании. Одно исследование показало доказательства того, что мутации в гене NRTN было недостаточно, чтобы вызвать возникновение заболевания, однако в сочетании с мутацией в гене RET заболевание присутствовало как у членов семьи, так и у индивидуума. [ 10 ] Более недавнее исследование показало, что варианты NRTN, присутствующие у людей с болезнью Хиршспронга. [ 11 ] Тем не менее, ассоциированные мутации, связанные с RET, не были обнаружены, и в одном варианте уровни фосфорилирования RET были снижены, что потенциально может оказывать последующее влияние на пролиферацию и дифференцировку гребней нейронов. Кроме того, было обнаружено, что высокие уровни экспрессии нейрорина связаны с нефластомой, что указывает на возможный фактор роста, который может влиять на дифференцировку. [ 12 ] Наконец, исследование также связал дефицит нейрорина у мышей с кератоконъюнктивитом и сухим глазом. [ 13 ]
Терапевтический потенциал
[ редактировать ]Данные, показывающие роль нейрорина в выживаемости нейронов и управлении, сделали его популярным кандидатом на потенциальное лечение или изменение нейродегенерации. Кроме того, модели мышей показали, что умирающие нейроны, подвергшиеся воздействию трофических факторов, могут быть спасены. Нейрорин является примером трофического фактора, который трудно использовать клинически из-за его неспособности преодолеть гематоэнцефалический барьер ЦНС (центральная нервная система). Спонсирование мозга, спонсируемое двойным слепым клиническим испытанием II фазы CERE-120, препарата, опосредованного вирусным вектором генов, который позволяет непрерывно поставлять нейротурина в нигростратическую систему. [ 14 ] Надежда состояла в том, чтобы обратить вспять поврежденную и больную ткань у пациентов с Паркинсоном и в целом замедлить прогрессирование заболевания. Тем не менее, результаты были неубедительными и показали, что, хотя препарат, по -видимому, является относительно безопасным, не было статистически значимых данных, подтверждающих улучшение моторной функции или здоровья нейронов. [ Цитация необходима ] Терапевтический потенциал Neurturin неизвестен, и будущие исследования направлены на улучшение доставки препарата. [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Widenfalk J, Nosrat C, Tomac A, Westphal H, Hoffer B, Olson L (ноябрь 1997). «Нейротрофический фактор-рецептор-бета (GDNFR-бета), полученные из-за линии, новистые белки, связанные с GDNF и GDNFR-альфа, с специфическими клеточными паттернами экспрессии, предполагающих роли в развивающихся и взрослых нервной системе и в периферических органах» . Журнал нейробиологии . 17 (21): 8506–19. doi : 10.1523/jneurosci.17-21-08506.1997 . PMC 6573771 . PMID 9334423 .
- ^ Коцбауэр П.Т., Лампе П.А., Хейкерон Р.О., Голден Дж.П., Кридон Д.Дж., Джонсон -младший Э.Р., Милбрандт Дж. (1996). «Нейротрофический фактор, происходящий из глиально-клеточной линии». Природа . 384 (6608): 467–70. Bibcode : 1996natur.384..467k . doi : 10.1038/384467A0 . PMID 8945474 . S2CID 42388443 .
- ^ Golden JP, Demaro JA, Osborne PA, Milbrandt J, Johnson EM (август 1999). «Экспрессия мРНК-рецептора Neurturin, GDNF и GDNF в развивающихся и зрелых мыши». Экспериментальная неврология . 158 (2): 504–28. doi : 10.1006/exnr.1999.7127 . PMID 10415156 . S2CID 5755681 .
- ^ Эванс -младший, Баркер Р.А. (апрель 2008 г.). «Нейротрофические факторы как терапевтическая мишень для болезни Паркинсона». Экспертное мнение о терапевтических целях . 12 (4): 437–47. doi : 10.1517/147282222.12.4.437 . PMID 18348680 . S2CID 71281998 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Хоргер Б.А., Нишимура М.К., Арманини М.П., Ван Л.К., Пуулсен К.Т., Розенблад С., Кирик Д., Моффат Б., Симмонс Л., Джонсон Э., Милбрандт Дж., Розентал А., Бьорклунд А., Вандлен Р.А., Хайнс Ма, Филлипс Х.С. (Jul 1998 ) «Нейрорин оказывает сильное действие на выживание и функцию дофаминергических нейронов среднего мозга» . Журнал нейробиологии . 18 (13): 4929–37. doi : 10.1523/jneurosci.18-13-04929.1998 . PMC 6792569 . PMID 9634558 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Heuckeroth Ro, Enomoto H, Grider JR, Golden JP, Hanke JA, Jackman A, Molliver DC, Bardgett ME, Snider WD, Johnson EM, Milbrandt J (февраль 1999 г.). «Нацеливание на генов выявляет критическую роль для нейрорина в развитии и поддержании кишечных, сенсорных и парасимпатических нейронов» . Нейрон . 22 (2): 253–63. doi : 10.1016/s0896-6273 (00) 81087-9 . PMID 10069332 .
- ^ Кридон Д.Дж., Танси М.Г., Балох Р.Х., Осборн П.А., Лампе П.А., Фарнер Т.Дж., Хейкерон Р.О., Милбрандт Дж., Джонсон Эм (июнь 1997 г.). «Нейротрофический фактор, полученный из глиальных клеточных линий, использует рецепторы и передачу сигналов с помощью глиальных клеточных линий в симпатических нейронах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (13): 7018–23. Bibcode : 1997pnas ... 94.7018c . doi : 10.1073/pnas.94.13.7018 . JSTOR 42271 . PMC 21277 . PMID 9192684 .
- ^ Vellani V, Zachrisson O, McNaughton PA (октябрь 2004 г.). «Функциональные рецепторы брадикинина B1 экспрессируются в ноцицептивных нейронах и активируются нейротрофином GDNF» . Журнал физиологии . 560 (Pt 2): 391–401. doi : 10.1113/jphysiol.2004.067462 . PMC 1665249 . PMID 15319421 .
- ^ Nangle Mr, Keast Jr (Jun 2006). «Потеря нитрергической нейротрансмиссии в кавернозум мыши в отсутствие нейротина сопровождается повышенной реакцией на ацетилхолин» . Британский журнал фармакологии . 148 (4): 423–33. doi : 10.1038/sj.bjp.0706760 . PMC 1751790 . PMID 16682963 .
- ^ Дорай Б., Саломон Р., Амиэль Дж., Пелет А., Турене Р., Билде М., Атти Т., Бахи Б., Муннич А., Лионнет С. (сентябрь 1998). «Мутация RET -лиганда, Neurturin, поддерживает многогенное наследование при болезни Hirschsprung». Молекулярная генетика человека . 7 (9): 1449–52. doi : 10.1093/hmg/7.9.1449 (неактивный 2024-04-11). PMID 9700200 .
{{cite journal}}: CS1 Maint: doi неактивен с апреля 2024 года ( ссылка ) - ^ Руис-Феррер М., Торроглоса А., Лузон-Торо Б., Фернандес Р.М., Антиноло Г., Маллиган Л.М., Боррего С (май 2011 г.). «Новые мутации в генах RET -лиганда, предотвращающих активацию рецепторов, связаны с болезнью Хиршспронга». Журнал молекулярной медицины . 89 (5): 471–80. doi : 10.1007/s00109-010-0714-2 . HDL : 10261/71052 . PMID 21206993 . S2CID 22785920 .
- ^ Chao Se, Scandalios JG (1972). «Зависимая от развития экспрессия тканевых специфичных амилаз в кукурузе». Молекулярная и общая генетика . 115 (1): 1–9. doi : 10.1007/bf00272211 . PMID 5018450 . S2CID 25195964 .
- ^ Song XJ, Li DQ, Farley W, Luo LH, Heukeroth RO, Milbrandt J, Pflugfelder SC (октябрь 2003 г.). «У мышей с дефицитом нейрорина развивается сухой глаз и кератоконъюнктивит sicca» . Расследование офтальмология и визуальная наука . 44 (10): 4223–9. doi : 10.1167/iovs.02-1319 . PMID 14507865 .
- ^ Гасми М., Брэндон Э.П., Херцог К.Д., Уилсон А., Бишоп К.М., Хофер Е.К., Каннингем Дж.Дж., Принц М.А., Кордауэр Дж.Х., Бартус Р.Т. (июль 2007). «AAV2-опосредованная доставка человеческого нейрорурина в нигростриатальную систему крысы: долгосрочная эффективность и переносимость CERE-120 для болезни Паркинсона». Нейробиология болезней . 27 (1): 67–76. doi : 10.1016/j.nbd.2007.04.003 . PMID 17532642 . S2CID 33685407 .
- ^ Herpich N (19 апреля 2013 г.). «Новости в контексте: Второе этап 2 Испытание на CERE-120 дает разочаровывающие результаты» . Блог FoxFeed . Майкл Дж. Фокс Фонд.