Jump to content

Аврора киназа А

(Перенаправлено с АУРКА )
ПРОТИВ
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы ПРОТИВ , AIK, ARK1, AURA, AURORA2, BTAK, PPP1R47, STK15, STK6, STK7, киназа аврора А
Внешние идентификаторы ОМИМ : 603072 ; МГИ : 894678 ; Гомологен : 2670 ; GeneCards : ПРОТИВ ; ОМА : ПРОТИВ - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_011497
НМ_001291185

RefSeq (белок)

НП_001278114
НП_035627

Местоположение (UCSC) Чр 20: 56,37 – 56,39 Мб Chr 2: 172,2 – 172,21 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Аврора-киназа А, также известная как серин/треонин-протеинкиназа 6, представляет собой фермент , который у человека кодируется AURKA геном . [ 5 ] [ 6 ]

Аврора А является членом семейства митотических серин/треониновых киназ . Он участвует в важных процессах во время митоза и мейоза, правильная функция которых является неотъемлемой частью здоровой пролиферации клеток . Аврора А активируется одним или несколькими фосфорилированиями. [ 7 ] и его активность достигает максимума во время фазового перехода G2 в фазу M в клеточном цикле. [ 8 ]

Открытие

[ редактировать ]

Киназы авроры были впервые идентифицированы в 1990 году во время кДНК скрининга яиц Xenopus . [ 7 ] Обнаруженная киназа Eg2 теперь называется Aurora A. [ 9 ] Однако мейотическое и митотическое значение Авроры А не было признано до 1998 года. [ 7 ]

Семейство аврора-киназ

[ редактировать ]

человека Геном содержит три члена семейства аврора-киназ : киназу Aurora A, киназу Aurora B и киназу Aurora C. Xenopus Drosophila , B. и Caenorhabditis elegans С другой стороны, геномы содержат ортологи только Aurora A и Aurora [ 7 ]

У всех изученных видов три митотические киназы Aurora локализуются в центросоме. [ 9 ] в разные фазы митоза. [ 7 ] Члены семейства имеют высококонсервативные С-концевые каталитические домены. Однако их N-концевые домены демонстрируют значительную вариабельность размера и последовательности. [ 9 ]

Киназы Aurora A и Aurora B играют важную роль в митозе . Киназа Aurora A связана с созреванием и разделением центросом и тем самым регулирует сборку и стабильность веретена. Киназа Aurora B является белком-пассажиром хромосом и регулирует сегрегацию хромосом и цитокинез .

Хотя есть основания полагать, что Aurora C может быть хромосомным белком-пассажиром, его клеточная функция менее ясна.

Локализация

[ редактировать ]

Аврора А локализуется рядом с центросомой в конце фазы G1 и в начале S. фазы По мере развития клеточного цикла концентрации Aurora A увеличиваются, и киназа связывается с митотическими полюсами и прилегающими микротрубочками веретена. Аврора А остается связанной с веретенами в телофазе . [ 7 ] Прямо перед выходом из митоза Aurora A перемещается в среднюю зону веретена. [ 10 ]

Во время митоза митотическое веретено собирается с помощью микротрубочек, чтобы связать материнскую центросому с ее дочерней. Полученное митотическое веретено затем используется для разделения сестринских хромосом на две новые дочерние клетки. Аврора А имеет решающее значение для правильного формирования митотического веретена. Он необходим для рекрутирования нескольких различных белков, важных для формирования веретена. Среди этих белков-мишеней - TACC, белок, ассоциированный с микротрубочками , который стабилизирует центросомные микротрубочки, и кинезин 5, моторный белок, участвующий в формировании биполярного митотического веретена. [ 7 ] γ-тубулины , базовая структура, из которой полимеризуются центросомные микротрубочки , также рекрутируются Авророй А. Без Авроры А центросома не накапливает количество γ-тубулина, которое рекрутируют нормальные центросомы до входа в анафазу . Хотя клеточный цикл продолжается даже при отсутствии достаточного количества γ-тубулина, центросома никогда не созревает полностью; он организует меньше микротрубочек астры , чем обычно. [ 8 ]

Более того, Aurora A необходима для правильного разделения центросом после формирования митотического веретена. Без Авроры А митотическое веретено, в зависимости от организма, либо никогда не разделится, либо начнет разделяться только для того, чтобы снова схлопнуться. [ 8 ] В случае первого было высказано предположение, что Aurora A взаимодействует с киназой Nek2 у Xenopus , растворяя структуру, связывающую центросомы клетки вместе. Следовательно, без должной экспрессии Aurora A центросомы клетки никогда не смогут разделиться. [ 10 ]

Аврора А также обеспечивает правильную организацию и выравнивание хромосом во время прометафазы . Он непосредственно участвует во взаимодействии кинетохора, части хромосомы, к которой прикрепляется и тянется митотическое веретено, и расширенных микротрубочек митотического веретена. Предполагается, что Аврора Б сотрудничает с Авророй А для выполнения этой задачи. В отсутствие Aurora A mad2, белок, который обычно рассеивается после установления правильного соединения кинетохор-микротрубочки, остается присутствующим даже в метафазе. [ 10 ]

Наконец, Аврора А помогает организовать выход из митоза, способствуя завершению цитокинеза — процесса, посредством которого цитоплазма родительской клетки разделяется на две дочерние клетки. Во время цитокинеза материнская центриоль возвращается в середину тела митотической клетки в конце митоза и вызывает высвобождение центральных микротрубочек из середины тела. Высвобождение позволяет митозу завершиться. Хотя точный механизм, с помощью которого Aurora A способствует цитокинезу, неизвестен, хорошо известно, что она перемещается в среднюю часть тела непосредственно перед завершением митоза. [ 10 ]

Интересно, что устранение Aurora A посредством интерференции РНКи приводит к различным мутантным фенотипам у разных организмов и типов клеток. [ 10 ] Например, делеция Aurora A у C. elegans приводит к первоначальному разделению центросом клеток с последующим немедленным коллапсом астр. У Xenopus делеция не позволяет даже сформироваться митотическому веретену. [ 8 ] А у дрозофилы мухи без Aurora A будут эффективно формировать веретена и разделяться, но микротрубочки астры будут затмеваться. Эти наблюдения позволяют предположить, что, хотя у Авроры-А есть ортологи во многих различных организмах, в каждом из них она может играть схожую, но немного разную роль. [ 10 ]

Фосфорилирование Aurora A направляет цитоплазматическую полиаденилированную трансляцию мРНК, таких как белок MOS киназы киназы MAP , которые жизненно важны для завершения мейоза в ооцитах Xenopus . [ 9 ] Перед первой метафазой мейоза Aurora A индуцирует синтез MOS. Белок MOS накапливается до тех пор, пока не превысит пороговое значение, а затем преобразует каскад фосфорилирования в пути карт-киназы. Этот сигнал впоследствии активирует киназу RSK, которая, в свою очередь, связывается с белком Myt1. Myt1 в комплексе с RSK теперь не способен ингибировать cdc2 . Как следствие, cdc2 разрешает вступление в мейоз. [ 7 ] Подобный процесс, зависимый от Авроры А, регулирует переход от мейоза I к мейозу II.

Более того, было обнаружено, что Aurora A имеет двухфазный паттерн активации во время прохождения мейоза. Было высказано предположение, что колебания или фазы активации Aurora A зависят от механизма положительной обратной связи с p13SUC1-ассоциированной протеинкиназой. [ 10 ]

Перевод белка

[ редактировать ]

Aurora A участвует не только в трансляции MOS во время мейоза, но также в полиаденилировании и последующей трансляции нервных мРНК, чьи белковые продукты связаны с синаптической пластичностью. [ 10 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Нарушение регуляции Авроры связано с высокой заболеваемостью раком. Например, одно исследование показало сверхэкспрессию Aurora A в 94 процентах случаев инвазивного роста тканей при раке молочной железы, в то время как окружающие здоровые ткани имели нормальный уровень экспрессии Aurora A. [ 7 ] Также было показано, что Aurora A участвует в эпителиально-мезенхимальном переходе и нейроэндокринной трансдифференцировке клеток рака простаты при агрессивном заболевании. [ 11 ]

Нарушение регуляции Авроры А может привести к раку, поскольку Аврора А необходима для завершения цитокинеза . Если клетка начинает митоз, дублирует свою ДНК, но затем не может делиться на две отдельные клетки, она становится анеуплоидной , содержащей больше хромосом, чем обычно. Анеуплоидия является признаком многих раковых опухолей. [ 10 ] Обычно уровни экспрессии Aurora A контролируются белком-супрессором опухоли p53 . [ 7 ]

Мутации участка хромосомы, содержащего Aurora A, 20q13, обычно считаются имеющими плохой прогноз. [ 7 ]

Осимертиниб и рокилетиниб , два противораковых препарата от рака легких , действуют путем отключения мутантного EGFR , который первоначально убивает раковые опухоли, но опухоли перестраиваются и активируют киназу Авроры А, снова превращаясь в раковые новообразования. Согласно исследованию 2018 года, воздействие как на EGFR, так и на Aurora предотвращает возвращение опухолей, устойчивых к лекарствам. [ 12 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что киназа Aurora A взаимодействует с:

  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000087586 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027496 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Сен С., Чжоу Х., Уайт Р.А. (май 1997 г.). «Предположительная серин/треониновая киназа, кодирующая ген BTAK на хромосоме 20q13, амплифицируется и сверхэкспрессируется в клеточных линиях рака молочной железы человека» . Онкоген . 14 (18): 2195–200. дои : 10.1038/sj.onc.1201065 . ПМИД   9174055 .
  6. ^ Чжоу Х., Куанг Дж., Чжун Л., Куо В.Л., Грей Дж.В., Сахин А., Бринкли Б.Р., Сен С. (октябрь 1998 г.). «Амплифицированная опухолью киназа STK15/BTAK индуцирует амплификацию центросом, анеуплоидию и трансформацию». Нат. Жене . 20 (2): 189–93. дои : 10.1038/2496 . ПМИД   9771714 . S2CID   40012197 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Крейн Р., Гадеа Б., Литтлпейдж Л., Ву Х., Рудерман Дж.В. (2004). «Аврора А, мейоз и митоз» . Биол. Клетка . 96 (3): 215–29. doi : 10.1016/j.biolcel.2003.09.008 . ПМИД   15182704 . S2CID   29416056 .
  8. ^ Jump up to: а б с д Ханнак Э., Киркхэм М., Хайман А.А., Огема К. (декабрь 2001 г.). «Киназа Aurora-A необходима для созревания центросом у Caenorhabditis elegans» . Дж. Клеточная Биол . 155 (7): 1109–16. дои : 10.1083/jcb.200108051 . ПМК   2199344 . ПМИД   11748251 .
  9. ^ Jump up to: а б с д Ма С., Каммингс С., Лю XJ (март 2003 г.). «Двухфазная активация киназы Aurora-A во время перехода мейоз I-мейоз II в ооцитах Xenopus» . Мол. Клетка. Биол . 23 (5): 1703–16. дои : 10.1128/MCB.23.5.1703-1716.2003 . ПМК   151708 . ПМИД   12588989 .
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Марумото Т., Хонда С., Хара Т., Нитта М., Хирота Т., Комура Э., Сая Х. (декабрь 2003 г.). «Киназа Aurora-A поддерживает точность ранних и поздних митотических событий в клетках HeLa» . Ж. Биол. Хим . 278 (51): 51786–95. дои : 10.1074/jbc.M306275200 . ПМИД   14523000 .
  11. ^ Нури М., Раттер Э., Стилиану Н., Нельсон К.С., Холлиер Б.Г., Уильямс Э.Д. (2014). «Андроген-таргетная терапия, индуцированная эпителиально-мезенхимальной пластичностью и нейроэндокринной трансдифференцировкой при раке предстательной железы: возможность вмешательства» . Передний Онкол . 4 : 370. doi : 10.3389/fonc.2014.00370 . ПМЦ   4274903 . ПМИД   25566507 .
  12. ^ «Исследователи рака идентифицируют «ахиллесову пяту» устойчивых к лекарствам опухолей» .
  13. ^ Сакаи Х, Урано Т, Ооката К, Ким МХ, Хираи Ю, Сайто М, Нодзима Ю, Исикава Ф (декабрь 2002 г.). «MBD3 и HDAC1, два компонента комплекса NuRD, локализуются в Aurora-A-положительных центросомах в M-фазе» . Ж. Биол. Хим . 277 (50): 48714–23. дои : 10.1074/jbc.M208461200 . ПМИД   12354758 .
  14. ^ Отто, Тобиас; Хорн, Себастьян; Брокманн, Маркус; Эйлерс, Урсула; Шюттрампф, Ларс; Попов, Никита; Кенни, Анна Мари; Шульте, Йоханнес Х.; Бейерсберген, Родерик; Кристиансен, Хольгер; Бервангер, Бернд; Эйлерс, Мартин (2009). «Стабилизация N-Myc является критической функцией Авроры А при нейробластоме человека» . Раковая клетка . 15 (1). Эльзевир Б.В.: 67-78. дои : 10.1016/j.ccr.2008.12.005 . ISSN   1535-6108 .
  15. ^ Ду Дж, Хэннон Дж. Дж. (декабрь 2002 г.). «Центросомальная киназа Aurora-A/STK15 взаимодействует с предполагаемым опухолевым супрессором NM23-H1» . Нуклеиновые кислоты Рез . 30 (24): 5465–75. дои : 10.1093/nar/gkf678 . ПМК   140054 . ПМИД   12490715 .
  16. ^ Чен С.С., Чанг ПК, Ченг Ю.В., Тан Ф.М., Линь Ю.С. (сентябрь 2002 г.). «Подавление онкогенной активности STK15 требует независимой от трансактивации функции р53» . ЭМБО Дж . 21 (17): 4491–9. дои : 10.1093/emboj/cdf409 . ПМК   126178 . ПМИД   12198151 .
  17. ^ Делаваль Б, Ферран А, Конте Н, Ларрок С, Эрнандес-Верден Д, Приджент С, Бирнбаум Д (июнь 2004 г.). «Белковый комплекс Aurora B-TACC1 в цитокинезе» . Онкоген . 23 (26): 4516–22. дои : 10.1038/sj.onc.1207593 . ПМИД   15064709 .
  18. ^ Конте Н., Делаваль Б., Жинестье С., Ферран А., Иснардон Д., Ларрок С., Прижан С., Серафин Б., Жакемье Дж., Бирнбаум Д. (ноябрь 2003 г.). «Белковый комплекс TACC1-chTOG-Aurora A при раке молочной железы» . Онкоген . 22 (50): 8102–16. дои : 10.1038/sj.onc.1206972 . ПМИД   14603251 .
  19. ^ Куфер Т.А., Силье Х.Х., Кернер Р., Грусс О.Дж., Меральди П., Нигг Э.А. (август 2002 г.). «Человеческий TPX2 необходим для нацеливания киназы Aurora-A на веретено» . Дж. Клеточная Биол . 158 (4): 617–23. дои : 10.1083/jcb.200204155 . ПМК   2174010 . ПМИД   12177045 .
  20. ^ Юарт-Толанд А., Бриассули П., де Конинг Дж.П., Мао Дж.Х., Юань Дж., Чан Ф., Маккарти-Моррог Л., Пондер Б.А., Нагасе Х., Берн Дж., Болл С., Алмейда М., Линардопулос С., Балмейн А. (август 2003 г.) . «Идентификация Stk6 / STK15 как кандидатного гена малопроницаемой опухолевой предрасположенности у мышей и человека». Нат. Жене . 34 (4): 403–12. дои : 10.1038/ng1220 . ПМИД   12881723 . S2CID   29442841 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 0e5702ff68ed28403adbe1b7269564c1__1714966740
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/0e/c1/0e5702ff68ed28403adbe1b7269564c1.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Aurora kinase A - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)