Аврора киназа А
ПРОТИВ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | ПРОТИВ , AIK, ARK1, AURA, AURORA2, BTAK, PPP1R47, STK15, STK6, STK7, киназа аврора А | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | ОМИМ : 603072 ; МГИ : 894678 ; Гомологен : 2670 ; GeneCards : ПРОТИВ ; ОМА : ПРОТИВ - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Аврора-киназа А, также известная как серин/треонин-протеинкиназа 6, представляет собой фермент , который у человека кодируется AURKA геном . [ 5 ] [ 6 ]
Аврора А является членом семейства митотических серин/треониновых киназ . Он участвует в важных процессах во время митоза и мейоза, правильная функция которых является неотъемлемой частью здоровой пролиферации клеток . Аврора А активируется одним или несколькими фосфорилированиями. [ 7 ] и его активность достигает максимума во время фазового перехода G2 в фазу M в клеточном цикле. [ 8 ]
Открытие
[ редактировать ]Киназы авроры были впервые идентифицированы в 1990 году во время кДНК скрининга яиц Xenopus . [ 7 ] Обнаруженная киназа Eg2 теперь называется Aurora A. [ 9 ] Однако мейотическое и митотическое значение Авроры А не было признано до 1998 года. [ 7 ]
Семейство аврора-киназ
[ редактировать ]человека Геном содержит три члена семейства аврора-киназ : киназу Aurora A, киназу Aurora B и киназу Aurora C. Xenopus Drosophila , B. и Caenorhabditis elegans С другой стороны, геномы содержат ортологи только Aurora A и Aurora [ 7 ]
У всех изученных видов три митотические киназы Aurora локализуются в центросоме. [ 9 ] в разные фазы митоза. [ 7 ] Члены семейства имеют высококонсервативные С-концевые каталитические домены. Однако их N-концевые домены демонстрируют значительную вариабельность размера и последовательности. [ 9 ]
Киназы Aurora A и Aurora B играют важную роль в митозе . Киназа Aurora A связана с созреванием и разделением центросом и тем самым регулирует сборку и стабильность веретена. Киназа Aurora B является белком-пассажиром хромосом и регулирует сегрегацию хромосом и цитокинез .
Хотя есть основания полагать, что Aurora C может быть хромосомным белком-пассажиром, его клеточная функция менее ясна.
Локализация
[ редактировать ]Аврора А локализуется рядом с центросомой в конце фазы G1 и в начале S. фазы По мере развития клеточного цикла концентрации Aurora A увеличиваются, и киназа связывается с митотическими полюсами и прилегающими микротрубочками веретена. Аврора А остается связанной с веретенами в телофазе . [ 7 ] Прямо перед выходом из митоза Aurora A перемещается в среднюю зону веретена. [ 10 ]
Митоз
[ редактировать ]Во время митоза митотическое веретено собирается с помощью микротрубочек, чтобы связать материнскую центросому с ее дочерней. Полученное митотическое веретено затем используется для разделения сестринских хромосом на две новые дочерние клетки. Аврора А имеет решающее значение для правильного формирования митотического веретена. Он необходим для рекрутирования нескольких различных белков, важных для формирования веретена. Среди этих белков-мишеней - TACC, белок, ассоциированный с микротрубочками , который стабилизирует центросомные микротрубочки, и кинезин 5, моторный белок, участвующий в формировании биполярного митотического веретена. [ 7 ] γ-тубулины , базовая структура, из которой полимеризуются центросомные микротрубочки , также рекрутируются Авророй А. Без Авроры А центросома не накапливает количество γ-тубулина, которое рекрутируют нормальные центросомы до входа в анафазу . Хотя клеточный цикл продолжается даже при отсутствии достаточного количества γ-тубулина, центросома никогда не созревает полностью; он организует меньше микротрубочек астры , чем обычно. [ 8 ]
Более того, Aurora A необходима для правильного разделения центросом после формирования митотического веретена. Без Авроры А митотическое веретено, в зависимости от организма, либо никогда не разделится, либо начнет разделяться только для того, чтобы снова схлопнуться. [ 8 ] В случае первого было высказано предположение, что Aurora A взаимодействует с киназой Nek2 у Xenopus , растворяя структуру, связывающую центросомы клетки вместе. Следовательно, без должной экспрессии Aurora A центросомы клетки никогда не смогут разделиться. [ 10 ]
Аврора А также обеспечивает правильную организацию и выравнивание хромосом во время прометафазы . Он непосредственно участвует во взаимодействии кинетохора, части хромосомы, к которой прикрепляется и тянется митотическое веретено, и расширенных микротрубочек митотического веретена. Предполагается, что Аврора Б сотрудничает с Авророй А для выполнения этой задачи. В отсутствие Aurora A mad2, белок, который обычно рассеивается после установления правильного соединения кинетохор-микротрубочки, остается присутствующим даже в метафазе. [ 10 ]
Наконец, Аврора А помогает организовать выход из митоза, способствуя завершению цитокинеза — процесса, посредством которого цитоплазма родительской клетки разделяется на две дочерние клетки. Во время цитокинеза материнская центриоль возвращается в середину тела митотической клетки в конце митоза и вызывает высвобождение центральных микротрубочек из середины тела. Высвобождение позволяет митозу завершиться. Хотя точный механизм, с помощью которого Aurora A способствует цитокинезу, неизвестен, хорошо известно, что она перемещается в среднюю часть тела непосредственно перед завершением митоза. [ 10 ]
Интересно, что устранение Aurora A посредством интерференции РНКи приводит к различным мутантным фенотипам у разных организмов и типов клеток. [ 10 ] Например, делеция Aurora A у C. elegans приводит к первоначальному разделению центросом клеток с последующим немедленным коллапсом астр. У Xenopus делеция не позволяет даже сформироваться митотическому веретену. [ 8 ] А у дрозофилы мухи без Aurora A будут эффективно формировать веретена и разделяться, но микротрубочки астры будут затмеваться. Эти наблюдения позволяют предположить, что, хотя у Авроры-А есть ортологи во многих различных организмах, в каждом из них она может играть схожую, но немного разную роль. [ 10 ]
Мейоз
[ редактировать ]Фосфорилирование Aurora A направляет цитоплазматическую полиаденилированную трансляцию мРНК, таких как белок MOS киназы киназы MAP , которые жизненно важны для завершения мейоза в ооцитах Xenopus . [ 9 ] Перед первой метафазой мейоза Aurora A индуцирует синтез MOS. Белок MOS накапливается до тех пор, пока не превысит пороговое значение, а затем преобразует каскад фосфорилирования в пути карт-киназы. Этот сигнал впоследствии активирует киназу RSK, которая, в свою очередь, связывается с белком Myt1. Myt1 в комплексе с RSK теперь не способен ингибировать cdc2 . Как следствие, cdc2 разрешает вступление в мейоз. [ 7 ] Подобный процесс, зависимый от Авроры А, регулирует переход от мейоза I к мейозу II.
Более того, было обнаружено, что Aurora A имеет двухфазный паттерн активации во время прохождения мейоза. Было высказано предположение, что колебания или фазы активации Aurora A зависят от механизма положительной обратной связи с p13SUC1-ассоциированной протеинкиназой. [ 10 ]
Перевод белка
[ редактировать ]Aurora A участвует не только в трансляции MOS во время мейоза, но также в полиаденилировании и последующей трансляции нервных мРНК, чьи белковые продукты связаны с синаптической пластичностью. [ 10 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Нарушение регуляции Авроры связано с высокой заболеваемостью раком. Например, одно исследование показало сверхэкспрессию Aurora A в 94 процентах случаев инвазивного роста тканей при раке молочной железы, в то время как окружающие здоровые ткани имели нормальный уровень экспрессии Aurora A. [ 7 ] Также было показано, что Aurora A участвует в эпителиально-мезенхимальном переходе и нейроэндокринной трансдифференцировке клеток рака простаты при агрессивном заболевании. [ 11 ]
Нарушение регуляции Авроры А может привести к раку, поскольку Аврора А необходима для завершения цитокинеза . Если клетка начинает митоз, дублирует свою ДНК, но затем не может делиться на две отдельные клетки, она становится анеуплоидной , содержащей больше хромосом, чем обычно. Анеуплоидия является признаком многих раковых опухолей. [ 10 ] Обычно уровни экспрессии Aurora A контролируются белком-супрессором опухоли p53 . [ 7 ]
Мутации участка хромосомы, содержащего Aurora A, 20q13, обычно считаются имеющими плохой прогноз. [ 7 ]
Осимертиниб и рокилетиниб , два противораковых препарата от рака легких , действуют путем отключения мутантного EGFR , который первоначально убивает раковые опухоли, но опухоли перестраиваются и активируют киназу Авроры А, снова превращаясь в раковые новообразования. Согласно исследованию 2018 года, воздействие как на EGFR, так и на Aurora предотвращает возвращение опухолей, устойчивых к лекарствам. [ 12 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что киназа Aurora A взаимодействует с:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000087586 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027496 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Сен С., Чжоу Х., Уайт Р.А. (май 1997 г.). «Предположительная серин/треониновая киназа, кодирующая ген BTAK на хромосоме 20q13, амплифицируется и сверхэкспрессируется в клеточных линиях рака молочной железы человека» . Онкоген . 14 (18): 2195–200. дои : 10.1038/sj.onc.1201065 . ПМИД 9174055 .
- ^ Чжоу Х., Куанг Дж., Чжун Л., Куо В.Л., Грей Дж.В., Сахин А., Бринкли Б.Р., Сен С. (октябрь 1998 г.). «Амплифицированная опухолью киназа STK15/BTAK индуцирует амплификацию центросом, анеуплоидию и трансформацию». Нат. Жене . 20 (2): 189–93. дои : 10.1038/2496 . ПМИД 9771714 . S2CID 40012197 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Крейн Р., Гадеа Б., Литтлпейдж Л., Ву Х., Рудерман Дж.В. (2004). «Аврора А, мейоз и митоз» . Биол. Клетка . 96 (3): 215–29. doi : 10.1016/j.biolcel.2003.09.008 . ПМИД 15182704 . S2CID 29416056 .
- ^ Jump up to: а б с д Ханнак Э., Киркхэм М., Хайман А.А., Огема К. (декабрь 2001 г.). «Киназа Aurora-A необходима для созревания центросом у Caenorhabditis elegans» . Дж. Клеточная Биол . 155 (7): 1109–16. дои : 10.1083/jcb.200108051 . ПМК 2199344 . ПМИД 11748251 .
- ^ Jump up to: а б с д Ма С., Каммингс С., Лю XJ (март 2003 г.). «Двухфазная активация киназы Aurora-A во время перехода мейоз I-мейоз II в ооцитах Xenopus» . Мол. Клетка. Биол . 23 (5): 1703–16. дои : 10.1128/MCB.23.5.1703-1716.2003 . ПМК 151708 . ПМИД 12588989 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Марумото Т., Хонда С., Хара Т., Нитта М., Хирота Т., Комура Э., Сая Х. (декабрь 2003 г.). «Киназа Aurora-A поддерживает точность ранних и поздних митотических событий в клетках HeLa» . Ж. Биол. Хим . 278 (51): 51786–95. дои : 10.1074/jbc.M306275200 . ПМИД 14523000 .
- ^ Нури М., Раттер Э., Стилиану Н., Нельсон К.С., Холлиер Б.Г., Уильямс Э.Д. (2014). «Андроген-таргетная терапия, индуцированная эпителиально-мезенхимальной пластичностью и нейроэндокринной трансдифференцировкой при раке предстательной железы: возможность вмешательства» . Передний Онкол . 4 : 370. doi : 10.3389/fonc.2014.00370 . ПМЦ 4274903 . ПМИД 25566507 .
- ^ «Исследователи рака идентифицируют «ахиллесову пяту» устойчивых к лекарствам опухолей» .
- ^ Сакаи Х, Урано Т, Ооката К, Ким МХ, Хираи Ю, Сайто М, Нодзима Ю, Исикава Ф (декабрь 2002 г.). «MBD3 и HDAC1, два компонента комплекса NuRD, локализуются в Aurora-A-положительных центросомах в M-фазе» . Ж. Биол. Хим . 277 (50): 48714–23. дои : 10.1074/jbc.M208461200 . ПМИД 12354758 .
- ^ Отто, Тобиас; Хорн, Себастьян; Брокманн, Маркус; Эйлерс, Урсула; Шюттрампф, Ларс; Попов, Никита; Кенни, Анна Мари; Шульте, Йоханнес Х.; Бейерсберген, Родерик; Кристиансен, Хольгер; Бервангер, Бернд; Эйлерс, Мартин (2009). «Стабилизация N-Myc является критической функцией Авроры А при нейробластоме человека» . Раковая клетка . 15 (1). Эльзевир Б.В.: 67-78. дои : 10.1016/j.ccr.2008.12.005 . ISSN 1535-6108 .
- ^ Ду Дж, Хэннон Дж. Дж. (декабрь 2002 г.). «Центросомальная киназа Aurora-A/STK15 взаимодействует с предполагаемым опухолевым супрессором NM23-H1» . Нуклеиновые кислоты Рез . 30 (24): 5465–75. дои : 10.1093/nar/gkf678 . ПМК 140054 . ПМИД 12490715 .
- ^ Чен С.С., Чанг ПК, Ченг Ю.В., Тан Ф.М., Линь Ю.С. (сентябрь 2002 г.). «Подавление онкогенной активности STK15 требует независимой от трансактивации функции р53» . ЭМБО Дж . 21 (17): 4491–9. дои : 10.1093/emboj/cdf409 . ПМК 126178 . ПМИД 12198151 .
- ^ Делаваль Б, Ферран А, Конте Н, Ларрок С, Эрнандес-Верден Д, Приджент С, Бирнбаум Д (июнь 2004 г.). «Белковый комплекс Aurora B-TACC1 в цитокинезе» . Онкоген . 23 (26): 4516–22. дои : 10.1038/sj.onc.1207593 . ПМИД 15064709 .
- ^ Конте Н., Делаваль Б., Жинестье С., Ферран А., Иснардон Д., Ларрок С., Прижан С., Серафин Б., Жакемье Дж., Бирнбаум Д. (ноябрь 2003 г.). «Белковый комплекс TACC1-chTOG-Aurora A при раке молочной железы» . Онкоген . 22 (50): 8102–16. дои : 10.1038/sj.onc.1206972 . ПМИД 14603251 .
- ^ Куфер Т.А., Силье Х.Х., Кернер Р., Грусс О.Дж., Меральди П., Нигг Э.А. (август 2002 г.). «Человеческий TPX2 необходим для нацеливания киназы Aurora-A на веретено» . Дж. Клеточная Биол . 158 (4): 617–23. дои : 10.1083/jcb.200204155 . ПМК 2174010 . ПМИД 12177045 .
- ^ Юарт-Толанд А., Бриассули П., де Конинг Дж.П., Мао Дж.Х., Юань Дж., Чан Ф., Маккарти-Моррог Л., Пондер Б.А., Нагасе Х., Берн Дж., Болл С., Алмейда М., Линардопулос С., Балмейн А. (август 2003 г.) . «Идентификация Stk6 / STK15 как кандидатного гена малопроницаемой опухолевой предрасположенности у мышей и человека». Нат. Жене . 34 (4): 403–12. дои : 10.1038/ng1220 . ПМИД 12881723 . S2CID 29442841 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ферчичи И., Стамбули Н., Марракки Р., Арлот Ю., Приджент С., Фадиэль А., Одунси К., Бен Аммар Эльгаайед А., Хамза А. (январь 2010 г.). «Экспериментальные и вычислительные исследования указывают на специфическое связывание белка pVHL с киназой Aurora-A». J Phys Chem B 114 (3): 1486–97. дои : 10.1021/jp909869g . ПМИД 20047310 .
- Нигг Э.А. (2001). «Митотические киназы как регуляторы деления клеток и его контрольные точки». Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол . 2 (1): 21–32. дои : 10.1038/35048096 . ПМИД 11413462 . S2CID 205011994 .
- Кимура М., Котани С., Хаттори Т., Суми Н., Ёсиока Т., Тодокоро К., Окано Ю. (1997). «Зависимая от клеточного цикла экспрессия и локализация полюса веретена новой человеческой протеинкиназы Aik, родственной Aurora дрозофилы и дрожжевого Ipl1» . Ж. Биол. Хим . 272 (21): 13766–71. дои : 10.1074/jbc.272.21.13766 . ПМИД 9153231 .
- Шиндо М., Накано Х., Куроянаги Х., Ширасава Т., Михара М., Гилберт Д.Д., Дженкинс Н.А., Коупленд Н.Г., Ягита Х., Окумура К. (1998). «Клонирование кДНК, экспрессия, субклеточная локализация и хромосомное назначение гомологов авроры млекопитающих, киназы, связанной с авророй (ARK) 1 и 2». Биохим. Биофиз. Рез. Общий . 244 (1): 285–92. дои : 10.1006/bbrc.1998.8250 . ПМИД 9514916 .
- Кимура М., Мацуда Ю., Эки Т., Ёсиока Т., Окумура К., Ханаока Ф., Окано Ю. (1997). «Отнесение STK6 к хромосоме человека 20q13.2-->q13.3 и псевдогену STK6P к 1q41-->q42». Цитогенет. Клеточная генетика . 79 (3–4): 201–3. дои : 10.1159/000134721 . ПМИД 9605851 .
- Фарруджио, округ Колумбия, Таунсли FM, Рудерман СП (1999). «Cdc20 связывается с киназой aurora2/Aik» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (13): 7306–11. Бибкод : 1999PNAS...96.7306F . дои : 10.1073/pnas.96.13.7306 . ПМК 22081 . ПМИД 10377410 .
- Уолтер А.О., Сегецци В., Корвер В., Шеунг Дж., Лиз Э. (2000). «Митотическая серин/треониновая киназа Aurora2/AIK регулируется посредством фосфорилирования и деградации» . Онкоген . 19 (42): 4906–16. дои : 10.1038/sj.onc.1203847 . ПМИД 11039908 .
- Хартли Дж.Л., Темпл Г.Ф., Браш М.А. (2000). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Геном Рез . 10 (11): 1788–95. дои : 10.1101/гр.143000 . ПМК 310948 . ПМИД 11076863 .
- Симпсон Дж.К., Велленройтер Р., Пустка А., Пепперкок Р., Виманн С. (2000). «Систематическая субклеточная локализация новых белков, выявленная с помощью крупномасштабного секвенирования кДНК» . Представитель ЭМБО . 1 (3): 287–92. дои : 10.1093/embo-reports/kvd058 . ПМЦ 1083732 . ПМИД 11256614 .
- Катаяма Х, Чжоу Х, Ли К, Тацука М, Сен С (2001). «Взаимодействие и регулирование по обратной связи между киназой STK15/BTAK/Aurora-A и протеинфосфатазой 1 через цикл митотического деления клеток» . Ж. Биол. Хим . 276 (49): 46219–24. дои : 10.1074/jbc.M107540200 . ПМИД 11551964 .
- Крозио С., Фимиа Г.М., Лури Р., Кимура М., Окано Ю., Чжоу Х., Сен С., Эллис К.Д., Сассон-Корси П. (2002). «Митотическое фосфорилирование гистона H3: пространственно-временная регуляция киназами Авроры млекопитающих» . Мол. Клетка. Биол . 22 (3): 874–85. дои : 10.1128/MCB.22.3.874-885.2002 . ПМК 133550 . ПМИД 11784863 .
- Танака М., Уэда А., Канамори Х., Идегути Х., Ян Дж., Китаджима С., Исигацубо Ю. (2002). «Зависимая от клеточного цикла регуляция транскрипции полярного сияния человека A опосредована периодической репрессией E4TF1» . Ж. Биол. Химия 277 (12): 10719–26. дои : 10.1074/jbc.M108252200 . ПМИД 11790771 .
- Меральди П., Хонда Р., Нигг Э.А. (2002). «Сверхэкспрессия Aurora-A показывает, что тетраплоидизация является основным путем амплификации центросом в клетках p53-/-» . ЭМБО Дж . 21 (4): 483–92. дои : 10.1093/emboj/21.4.483 . ПМК 125866 . ПМИД 11847097 .
- Лауффарт Б., Хауэлл С.Дж., Таш Дж.Э., Коуэлл Дж.К., Стилл И.Х. (2002). «Взаимодействие трансформирующего белка кислой спиральной спирали 1 (TACC1) с ch-TOG и GAS41/NuBI1 предполагает наличие множественных белковых комплексов, содержащих TACC1, в клетках человека» . Биохим. Дж . 363 (Часть 1): 195–200. дои : 10.1042/0264-6021:3630195 . ПМЦ 1222467 . ПМИД 11903063 .
- Жигу В., Л'Осте С., Рейно Ф., Камонис Дж., Гарбей С. (2002). «Идентификация киназ Aurora как белков, связывающих домен RasGAP Src с гомологией 3» . Ж. Биол. Хим . 277 (26): 23742–6. дои : 10.1074/jbc.C200121200 . ПМИД 11976319 .
- Куфер Т.А., Силье Х.Х., Кернер Р., Грусс О.Дж., Меральди П., Нигг Э.А. (2002). «Человеческий TPX2 необходим для нацеливания киназы Aurora-A на веретено» . Дж. Клеточная Биол . 158 (4): 617–23. дои : 10.1083/jcb.200204155 . ПМК 2174010 . ПМИД 12177045 .
- Чен С.С., Чанг ПК, Ченг Ю.В., Тан Ф.М., Линь Ю.С. (2002). «Подавление онкогенной активности STK15 требует независимой от трансактивации функции р53» . ЭМБО Дж . 21 (17): 4491–9. дои : 10.1093/emboj/cdf409 . ПМК 126178 . ПМИД 12198151 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Местоположение генома человека AURKA и страница сведений о гене AURKA в браузере генома UCSC .
- PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для киназы A Aurora человека.
- PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для мышиной киназы Aurora A.