Винкулин

Смотрите также: Семья Винкулинов

ВКЛ
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB показывать Список идентификационных кодов PDB 1RKC, 1RKE, 1SYQ, 1TR2, 2GWW, 2IBF, 3H2U, 3H2V, 3MYI, 3TJ5, 3TJ6, 3VF0, 4DJ9, 4EHP, 1YDI, 2HSQ, 3RF3, 3S90, 4LN2, 4LNP, 4PR9, 3JBK
Идентификаторы
Псевдонимы	VCL , CMD1W, CMH15, HEL114, МВ, Мвинкулин
Внешние идентификаторы	Опустить : 193065 ; МГИ : 98927 ; Гомологен : 7594 ; GeneCards : VCL ; OMA : VCL — ортологи
показывать Местоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 10 (human) Band 10q22.2 Start 73,995,193 bp End 74,121,363 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 14 (mouse) Band 14 A3|14 11.53 cM Start 20,979,466 bp End 21,083,744 bp
показывать экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in saphenous vein urethra vena cava smooth muscle tissue right coronary artery popliteal artery tibial arteries nipple seminal vesicula Descending thoracic aorta Top expressed in tunica media of zone of aorta calvaria endothelial cell of lymphatic vessel tibiofemoral joint belly cord ascending aorta right lung left lung carotid body left lung lobe More reference expression data BioGPS More reference expression data
показывать Генная онтология Molecular function beta-catenin binding dystroglycan binding structural molecule activity protein binding actin binding alpha-catenin binding ubiquitin protein ligase binding cadherin binding Cellular component cytoplasm extracellular vesicle cytosol outer dense plaque of desmosome membrane cell-cell junction focal adhesion cell-substrate junction adherens junction plasma membrane inner dense plaque of desmosome terminal web extracellular region cell junction brush border actin cytoskeleton zonula adherens membrane raft fascia adherens costamere cytoskeleton extracellular exosome podosome secretory granule lumen specific granule lumen ficolin-1-rich granule lumen sarcolemma Biological process regulation of cell migration muscle contraction adherens junction assembly epithelial cell-cell adhesion platelet degranulation morphogenesis of an epithelium cell adhesion negative regulation of cell migration protein localization to cell surface axon extension cell-matrix adhesion platelet aggregation apical junction assembly lamellipodium assembly neutrophil degranulation Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи Разновидность Человек Мышь Входить 7414 22330 Вместе ENSG00000035403 ENSMUSG00000021823 ЮниПрот P18206 Q64727 RefSeq (мРНК) НМ_003373 НМ_014000 НМ_009502 RefSeq (белок) НП_003364 НП_054706 НП_033528 Местоположение (UCSC) Чр 10: 74 – 74,12 Мб Чр 14: 20.98 – 21.08 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Винкулин представляет собой глобулярный белок размером примерно 115 х 85 х 65 ангстрем в линейном измерении.

В клетках млекопитающих винкулин представляет собой мембранно-цитоскелетный белок в бляшках фокальной адгезии , который участвует в связывании молекул адгезии интегрина с актиновым цитоскелетом . Винкулин представляет собой белок цитоскелета , связанный с соединениями клетка-клетка и клетка-матрикс, где, как полагают, он действует как один из нескольких взаимодействующих белков, участвующих в закреплении F-актина на мембране.

Открыт независимо Бенни Гейгером. и Кит Берридж , его последовательность на 20–30% сходна с α- катенином , выполняющим аналогичную функцию.

При поочередном связывании с талином или α-актинином изменяются форма винкулина и, как следствие, его связывающие свойства. Ген винкулина встречается в виде единственной копии и, похоже, не является его близким родственником, способным взять на себя функции в его отсутствие. Его сплайсинговый вариант метавинкулин (см. ниже) также нуждается в винкулине для гетеродимеризации и работы зависимым образом.

Структура

Винкулин представляет собой цитоскелетный белок массой 117 кДа, содержащий 1066 аминокислот . Белок содержит кислый N-концевой домен и основной С-концевой домен, разделенные богатым пролином средним сегментом. Винкулин состоит из глобулярного головного домена, который содержит сайты связывания талина и α-актинина , а также сайт фосфорилирования тирозина, тогда как хвостовая область содержит сайты связывания для F-актина , паксиллина и липидов .

По сути, существует N-концевая головка из 835 аминокислот, которая разделена на четыре домена. Он связан с С-концевым хвостом с помощью линкерной области.

Недавнее открытие 3D-структуры проливает свет на то, как этот белок адаптирует свою форму для выполнения различных функций. Например, винкулин способен контролировать подвижность клетки, просто изменяя ее форму с активной на неактивную. В «неактивном» состоянии конформация винкулина характеризуется взаимодействием между его головным и хвостовым доменами. А при переходе в «активную» форму, например, когда талин запускает связывание, внутримолекулярное взаимодействие между хвостом и головой разрывается. Другими словами, когда сайты связывания талина (VBS) α-спиралей связываются со структурой спирального пучка в головном домене винкулина, инициируется «конверсия спирального пучка», что приводит к реорганизации α-спиралей (α1-α- 4), что приводит к совершенно новой пятиспиральной структуре пучка. Эта функция также распространяется на раковые клетки и регулирует их движение и распространение рака на другие части тела.

Механизм и функции

Распространение и движение клеток происходят в процессе связывания рецепторов интегрина клеточной поверхности с молекулами адгезии внеклеточного матрикса . Винкулин связан с фокальной адгезией и слипчивыми соединениями , что приводит к значительной динамике белка. . Это комплексы, образующие актиновые филаменты и сшивающие агенты между внешней средой, плазматической мембраной и актиновым цитоскелетом. Комплекс фокальных спаек состоит из нескольких белков, таких как винкулин, α-актинин, паксиллин и талин, на внутриклеточной поверхности плазматической мембраны.

Говоря более конкретно, аминоконец винкулина связывается с талином, который, в свою очередь, связывается с β-интегринами, а карбоксиконец связывается с актином, фосфолипидами и гомодимерами, образующими паксиллин. Связывание винкулина с талином и актином регулируется полифосфоинозитидами и ингибируется кислыми фосфолипидами. Затем комплекс служит для прикрепления актиновых нитей к мембране и, таким образом, помогает усилить силу талина внутри фокальных спаек.

Потеря винкулина влияет на различные функции клеток; он нарушает образование комплекса и предотвращает адгезию и распространение клеток. Отсутствие белка демонстрирует уменьшение распространения клеток, что сопровождается снижением образования стрессовых волокон, образованием меньшего количества фокальных спаек и ингибированием расширения ламеллиподий . Было обнаружено, что клетки с дефицитом винкулина имеют конусы роста, которые продвигаются медленнее, а также филоподии и ламеллиподии, которые менее стабильны, чем у дикого типа. На основе исследований Было высказано предположение, что недостаток винкулина может снижать адгезию клеток за счет ингибирования сборки фокальной адгезии и предотвращения полимеризации актина. С другой стороны, сверхэкспрессия винкулина может восстановить адгезию и распространение, способствуя привлечению белков цитоскелета в комплекс фокальной адгезии в месте связывания интегрина. Способность винкулина взаимодействовать с интегринами цитоскелета при фокальной адгезии, по-видимому, имеет решающее значение для контроля механики цитоскелета, распространения клеток и образования ламеллиподий. Таким образом, винкулин, по-видимому, играет ключевую роль в контроле формы, основываясь на его способности модулировать структуру и функцию фокальной адгезии.

Активация

Винкулин находится в равновесии между активным и неактивным состоянием. Активное состояние срабатывает при привязке к назначенному партнеру. Эти изменения происходят, когда винкулин взаимодействует с фокальными точками адгезии, с которыми он связывается. Когда винкулин находится в неактивной форме, белок остается в цитоплазме, в отличие от фокальных точек адгезии, связанных из активного состояния. Молекула талин считается основным инициатором активации винкулина из-за ее присутствия в фокальных комплексах. Комбинаторная модель винкулина утверждает, что α-актинин или талин могут активировать винкулин либо отдельно, либо с помощью PIP2 или актина . Эта активация происходит путем разделения связи «голова-хвост» внутри неактивного винкулина.

Связывающий сайт

ВБС
Головка винкулина человека (1-258) в комплексе с сайтом связывания винкулина талина 3 (остатки 1944-1969)
Идентификаторы
Символ	ВБС
Пфам	PF08913
ИнтерПро	ИПР015009
показывать Доступные белковые структуры: Pfam   structures / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum structure summary

винкулина Сайты связывания преимущественно обнаруживаются в талине и талин-подобных молекулах, что позволяет связывать винкулин с талином, стабилизируя опосредованные интегрином соединения клетка-матрикс. Талин, в свою очередь, связывает интегрины с актиновым цитоскелетом . Консенсусной последовательностью винкулина сайтов связывания является LxxAAxxVAxxVxxLIxxA, с предсказанной вторичной структурой четырех амфипатических спиралей . Гидрофобные , остатки которые определяют VBS, сами по себе «замаскированы» и похоронены в ядре серии спиральных пучков, составляющих стержень талина.

Варианты сращивания

Гладкие мышцы и скелетные мышцы (и, вероятно, в меньшей степени сердечная мышца ) в их хорошо дифференцированном (сократительном) состоянии совместно экспрессируют (наряду с винкулином) вариант сплайсинга, несущий дополнительный экзон в 3'-кодирующей области, кодируя таким образом более длинная изоформа мета-винкулина (мета-ВКЛ) с молекулярной массой ~150 кД — белка, о существовании которого известно с 1980-х годов. Трансляция дополнительного экзона вызывает вставку, богатую аминокислотами, от 68 до 79 между спиралями I и II в С-концевом хвостовом домене. Мутации внутри области вставки коррелируют с наследственной идиопатической дилатационной кардиомиопатией .

Длина вставки в метавинкулине составляет 68 АК у млекопитающих и 79 у лягушки. Сравнили последовательности метавинкулина свиньи, человека, курицы и лягушки и обнаружили, что вставка двудольная: первая часть вариабельна, а вторая высококонсервативна. Обе изоформы винкулина совместно локализуются в мышечных адгезивных структурах, таких как плотные бляшки в гладких мышцах , вставочные диски в кардиомиоцитах и ​​костамеры в скелетных мышцах . Хвостовой домен метавинкулина имеет более низкое сродство к головке по сравнению с хвостом винкулина. В случае метавинкулина разворачивание С-концевой гидрофобной шпильки хвостового домена нарушается из-за отрицательных зарядов вставки из 68 аминокислот, поэтому для полной активации молекулы метавинкулина требуется активируемая фосфолипидом обычная изоформа винкулина.

Взаимодействия

Было показано, что винкулин взаимодействует с:

• CDH1 ,
• Паксиллин , и
• СОРБЫ1 .

В случаях избыточного бактериального роста тонкого кишечника , проявляющегося симптомами СРК , было обнаружено, что антитела против CdtB влияют на функцию винкулина, которая необходима для моторики кишечника.

Дальнейшее чтение

• Кричли Д.Р. (ноябрь 2004 г.). «Цитоскелетные белки талин и винкулин в интегрин-опосредованной адгезии». Труды Биохимического общества . 32 (Часть 5): 831–6. дои : 10.1042/BST0320831 . ПМИД   15494027 .
• Котелянский В.Е., Огрызко Е.П., Жидкова Н.И., Веллер П.А., Кричли Д.Р., Ванкомпернолле К., Вандекерхове Дж., Штрассер П., Уэй М., Гимона М. (март 1992 г.). «Дополнительный экзон в гене винкулина человека специфически кодирует специфичный для метавинкулина разностный пептид. Межвидовое сравнение выявляет изменчивые и консервативные мотивы во вставке метавинкулина» . Европейский журнал биохимии . 204 (2): 767–72. дои : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16692.x . ПМИД   1339348 .
• Маллиган Л.М., Гарднер Э., Телениус Х., Пондер Б.А. (август 1992 г.). «Дополнительные физические и генетические методы картируют ген винкулина (VCL) на хромосоме 10q». Геномика . 13 (4): 1347–9. дои : 10.1016/0888-7543(92)90066-2 . ПМИД   1505973 .
• Веллер П.А., Огрызко Е.П., Корбен Е.Б., Жидкова Н.И., Патель Б., Прайс Г.Дж., Сперр Н.К., Котелянский В.Е., Кричли Д.Р. (август 1990 г.). «Полная последовательность человеческого винкулина и отнесение гена к хромосоме 10» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (15): 5667–71. дои : 10.1073/pnas.87.15.5667 . ПМК   54388 . ПМИД   2116004 .
• Тернер CE, Берридж К. (июнь 1989 г.). «Обнаружение метавинкулина в тромбоцитах человека с использованием модифицированного анализа наложения талина». Европейский журнал клеточной биологии . 49 (1): 202–6. ПМИД   2503380 .
• Тернер CE, Миллер Дж. Т. (июнь 1994 г.). «Первичная последовательность паксиллина содержит предполагаемые мотивы связывания доменов SH2 и SH3 и несколько доменов LIM: идентификация винкулина и области связывания pp125Fak». Журнал клеточной науки . 107 (Часть 6) (6): 1583–91. дои : 10.1242/jcs.107.6.1583 . ПМИД   7525621 .
• Салгия Р., Ли Дж.Л., Ло Ш., Брунхорст Б., Канзас Г.С., Собхани Э.С., Сан Ю., Писик Э., Халлек М., Эрнст Т. (март 1995 г.). «Молекулярное клонирование человеческого паксиллина, белка фокальной адгезии, фосфорилированного P210BCR/ABL» . Журнал биологической химии . 270 (10): 5039–47. дои : 10.1074/jbc.270.10.5039 . ПМИД   7534286 .
• Адамс МД, Керлаваж А.Р., Флейшманн Р.Д., Фулднер Р.А., Балт С.Дж., Ли Н.Х., Киркнесс Э.Ф., Вайнсток К.Г., Гокейн Дж.Д., Уайт О (сентябрь 1995 г.). «Первоначальная оценка разнообразия и моделей экспрессии генов человека на основе 83 миллионов нуклеотидов последовательности кДНК» (PDF) . Природа . 377 (6547 Приложение): 3–174. ПМИД   7566098 .
• Хагманн Дж. (апрель 1993 г.). «Формирование структуры и направленность цитоскелета тромбоцитов человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (8): 3280–3. дои : 10.1073/pnas.90.8.3280 . ПМК   46283 . ПМИД   7682697 .
• Джонсон Р.П., Крейг С.В. (январь 1995 г.). «Сайт связывания F-актина, замаскированный внутримолекулярной ассоциацией головных и хвостовых доменов винкулина». Природа . 373 (6511): 261–4. дои : 10.1038/373261a0 . ПМИД   7816144 . S2CID   4369795 .
• Хирш М.С., Лоу Л.Ю., Тринкаус-Рэндалл В., Свобода К.К. (1995). «Внутриклеточное распределение винкулина и альфа-2 интегрина в эпителиальных клетках и хондроцитах» . Сканирование . 16 (5): 275–84. дои : 10.1002/sca.4950160306 . ПМИД   7994488 .
• Фауссер Дж.Л., Унгевикелл Э., Рух Дж.В., Лесот Х. (октябрь 1993 г.). «Взаимодействие винкулина с тяжелой цепью клатрина». Журнал биохимии . 114 (4): 498–503. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124206 . ПМИД   8276759 .
• Моисеева Е.П., Веллер П.А., Жидкова Н.И., Корбен Е.Б., Патель Б., Ясинска И., Котелянский В.Е., Кричли Д.Р. (февраль 1993 г.). «Организация человеческого гена, кодирующего цитоскелетный белок винкулин, и последовательность промотора винкулина» . Журнал биологической химии . 268 (6): 4318–25. дои : 10.1016/S0021-9258(18)53612-7 . ПМИД   8440716 .
• Йошида М., Вестлин В.Ф., Ван Н., Ингбер Д.Е., Розенцвейг А., Резник Н., Гимброне М.А. (апрель 1996 г.). «Адгезия лейкоцитов к эндотелию сосудов индуцирует связь Е-селектина с актиновым цитоскелетом» . Журнал клеточной биологии . 133 (2): 445–55. дои : 10.1083/jcb.133.2.445 . ПМК   2120789 . ПМИД   8609175 .
• Скотт Г.А., Лян Х., Кэссиди Л.Л. (август 1995 г.). «Регуляция развития экспрессии белков фокального контакта в меланоцитах человека». Исследование пигментных клеток . 8 (4): 221–8. дои : 10.1111/j.1600-0749.1995.tb00667.x . ПМИД   8610074 .
• Дероанн CF, Колидж AC, Нусгенс Б.В., Лапьер CM (май 1996 г.). «Модуляция экспрессии и сборки винкулина во время ангиогенеза, индуцированного фибриллярным коллагеном in vitro, и его обращение». Экспериментальные исследования клеток . 224 (2): 215–23. дои : 10.1006/excr.1996.0131 . ПМИД   8612698 .
• Маэда М., Холдер Э., Лоуз Б., Валент С., Бис Р.Д. (январь 1997 г.). «Дилятационная кардиомиопатия, связанная с дефицитом цитоскелетного белка метавинкулина». Тираж . 95 (1): 17–20. дои : 10.1161/01.cir.95.1.17 . ПМИД   8994410 .
• Мазаки Ю., Хасимото С., Сабе Х. (март 1997 г.). «Моноцитарные и раковые клетки экспрессируют новые изоформы паксиллина с различными свойствами связывания с белками фокальной адгезии» . Журнал биологической химии . 272 (11): 7437–44. дои : 10.1074/jbc.272.11.7437 . ПМИД   9054445 .
• Хазан Р.Б., Канг Л., Роу С., Борген П.И., Римм Д.Л. (декабрь 1997 г.). «Винкулин связан с адгезионным комплексом Е-кадгерина» . Журнал биологической химии . 272 (51): 32448–53. дои : 10.1074/jbc.272.51.32448 . ПМИД   9405455 .
• Хазан Р.Б., Нортон Л. (апрель 1998 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста модулирует взаимодействие Е-кадгерина с актиновым цитоскелетом» . Журнал биологической химии . 273 (15): 9078–84. дои : 10.1074/jbc.273.15.9078 . ПМИД   9535896 .

Внешние ссылки

• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P18206 (Human Vinculin) в PDBe-KB .
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q64727 (Mouse Vinculin) в PDBe-KB .