Сахарный диабет зрелого возраста у молодых
| Диабет зрелого возраста у молодых (MODY) | |
|---|---|
| Другие имена | Моногенный диабет |
| Специальность | Эндокринология |
Диабет зрелого возраста у молодых ( MODY ) относится к любой из нескольких наследственных форм сахарного диабета, вызванных мутациями в аутосомно-доминантном гене, нарушающими выработку инсулина . [ 1 ] Наряду с неонатальным диабетом , MODY представляет собой форму состояния, известного как моногенный диабет. В то время как более распространенные типы диабета (особенно тип 1 и тип 2 ) включают более сложные комбинации причин, включающие множество генов и факторов окружающей среды, каждая форма MODY вызвана изменениями в одном гене (моногенном). [ 2 ] GCK-MODY ( MODY 2 ) и HNF1A-MODY ( MODY 3 ) являются наиболее распространенными формами.
Роберт Таттерсолл и Стефан Фаянс первоначально определили явление, известное как диабет зрелого возраста у молодых, в классическом исследовании, опубликованном в журнале Diabetes в 1975 году. [ 3 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]MODY является окончательным диагнозом у 1–2% людей, у которых изначально диагностирован диабет. Распространенность составляет 70–110 на миллион человек. 50% родственников первой степени унаследуют одну и ту же мутацию, что увеличивает риск развития MODY у них в течение жизни более чем на 95%. По этой причине важна правильная диагностика этого состояния. Обычно у пациентов имеется отягощенный семейный анамнез диабета (любого типа), а симптомы появляются на втором-пятом десятилетии.
Существует два основных типа клинической картины.
- Некоторые формы MODY вызывают значительную гипергликемию и типичные признаки и симптомы диабета: повышенную жажду и мочеиспускание (полидипсия и полиурия).
- Напротив, у многих людей с MODY нет никаких признаков или симптомов, и им диагностируют либо случайно, когда высокий уровень глюкозы обнаруживается во время тестирования по другим причинам, либо при обследовании родственников человека, у которого обнаружен диабет. обнаружение легкой гипергликемии во время рутинного глюкозотолерантного теста при беременности . Особенно характерно
Случаи MODY могут составлять до 5% предполагаемых случаев диабета 1 и 2 типа в большой популяции клиник. Хотя цели лечения диабета одинаковы, независимо от его типа, есть два основных преимущества подтверждения диагноза MODY.
- Инсулин может не потребоваться, и можно перевести человека с инъекций инсулина на пероральные препараты без потери гликемического контроля .
- Это может привести к необходимости обследования родственников и, таким образом, помочь выявить другие случаи заболевания среди членов семьи.
Поскольку это происходит нечасто, изначально предполагается, что многие случаи MODY являются более распространенными формами диабета: тип 1, если пациентка молода и не имеет избыточного веса, тип 2, если пациентка имеет избыточный вес, или гестационный диабет , если пациентка беременна. Стандартное лечение диабета (инсулин при диабете 1-го типа и гестационного диабета и пероральные гипогликемические средства при диабете 2-го типа) часто начинают до того, как врач подозревает более необычную форму диабета.
Патофизиология
[ редактировать ]Все известные формы MODY возникают из-за неэффективной выработки или высвобождения инсулина поджелудочной железы бета-клетками . дефектов являются мутациями генов транскрипционных факторов Некоторые из . Одна форма обусловлена мутациями гена глюкокиназы . Для каждой формы MODY множество специфических мутаций, включающих различные аминокислотные обнаружено замены. В некоторых случаях существуют значительные различия в активности мутантного генного продукта, которые способствуют вариациям клинических особенностей диабета (например, степени дефицита инсулина или возраста начала заболевания). [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Следующие характеристики позволяют предположить возможность диагностики MODY у пациентов с гипергликемией и диабетом: [ 4 ]
- Легкая или умеренная гипергликемия (обычно 130–250 мг/дл или 7–14 ммоль/л), обнаруженная в возрасте до 25 лет. Однако MODY может развиться у любого человека младше 50 лет. [ 5 ]
- Родственник первой степени родства с диабетом аналогичной степени.
- Отсутствие положительных антител или других аутоиммунных заболеваний (например, тиреоидита ) у пациента и его семьи. Однако Урбанова и др. обнаружили, что около четверти пациентов с MODY в Центральной Европе имеют аутоантитела к островковым клеткам (ГАМК и IA2A). Их проявление преходяще, но широко распространено. Аутоантитела обнаруживались у пациентов с поздним началом диабета и в периоды недостаточного контроля диабета. Аутоантитела к островковым клеткам отсутствуют при MODY, по крайней мере, в некоторых популяциях (японцы, британцы). [ 6 ]
- Сохранение низкой потребности в инсулине (например, менее 0,5 ед/кг/день) после обычного периода « медового месяца ».
- Нормальный уровень инсулина (например, 2,6-24,9)
- Отсутствие ожирения (хотя люди с избыточным весом или ожирением могут заболеть MODY) или других проблем, связанных с диабетом 2 типа или метаболическим синдромом (например, гипертония , гиперлипидемия , синдром поликистозных яичников ). [ 7 ]
- Инсулинорезистентность возникает очень редко. [ 8 ]
- Кистозная болезнь почек у больного или близких родственников.
- Нетранзиторный неонатальный диабет или явный диабет 1 типа с началом в возрасте до шести месяцев.
- Аденома печени или гепатоцеллюлярная карцинома при MODY типа 3 [ 9 ]
- Кисты почек, рудиментарная или двурогая матка, аплазия влагалища, отсутствие семявыносящих протоков, эпидимальные кисты при MODY 5 типа. [ 10 ]
Диагноз MODY подтверждается специальным генным тестированием, доступным в коммерческих лабораториях.
Классификация
[ редактировать ]Гетерозиготный
[ редактировать ]MODY наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому у большинства пациентов есть другие члены семьи с диабетом; Пенетрантность различается между типами (от 40% до 90%).
| Тип | МОЙ БОГ | Ген/белок | Описание |
|---|---|---|---|
| HNF4A-MODS ( MODS 1 ) | 125850 | ядерный фактор гепатоцитов 4α | Из-за мутации потери функции в гене HNF4α . 5–10% случаев. |
| GCK-MODS ( MODS 2 ) | 125851 | глюкокиназа | Из-за любой из нескольких мутаций в гене GCK . 30–70% случаев. Умеренная гипергликемия натощак на протяжении всей жизни. Небольшое увеличение нагрузки глюкозой . Пациенты не склонны к осложнениям диабета и не нуждаются в лечении. [ 11 ] вне беременности. [ 12 ] |
| HNF1A-MODS ( MODS 3 ) | 600496 | ядерный фактор гепатоцитов 1α | Мутации гена HNF1α ( гена гомеобокса ). 30–70% случаев. Самый распространенный тип MODY в популяциях европейского происхождения. [ 13 ] Имеют тенденцию быть чувствительными к препаратам сульфонилмочевины . Низкий почечный порог глюкозы. |
| PDX1-МОДЫ ( МОДЫ 4 ) | 606392 | инсулиновый промотор фактор-1 | Мутации IPF1 гена гомеобокса (Pdx1). < 1% случаев. Связан с агенезией поджелудочной железы у гомозигот и иногда у гетерозигот . |
| HNF1B-МОДЫ ( МОДЫ 5 ) | 137920 | ядерный фактор гепатоцитов 1β | Одна из менее распространенных форм MODY с некоторыми отличительными клиническими особенностями, включая атрофию поджелудочной железы и несколько форм заболеваний почек . Дефект бета-гена HNF-1 . 5–10% случаев. |
| НЕЙРОД1-МОДИЯ ( МОДИЯ 6 ) | 606394 | нейрогенная дифференцировка 1 | Мутации гена транскрипционного фактора называются нейрогенной дифференцировкой 1 . Очень редко: на сегодняшний день зарегистрировано 5 семей. |
| KLF11-МОДИ ( МОДИ 7 ) | 610508 | Круппелеподобный фактор 11 | KLF11 связан с формой диабета [ 14 ] который был охарактеризован OMIM как «MODY7» . [ 15 ] |
| CEL-FASHION МОДА 8 | 609812 | Липаза, зависимая от солей желчных кислот | CEL связан с формой диабета [ 16 ] который был охарактеризован OMIM как «MODY8» . [ 17 ] Это очень редкое явление: на сегодняшний день зарегистрировано пять семей. Это связано с экзокринной дисфункцией поджелудочной железы. |
| PAX4-МОДА МОДА 9 | 612225 | ПАКС4 | Pax4 является фактором транскрипции. MODY 9 — очень редкое заболевание. |
| INS-MODY MODY 10 | 613370 | ИНС | Мутации в гене инсулина. Обычно связано с неонатальным диабетом. Редкие <1% случаев. |
| БЛК-МОДИ МОДИ 11 | 613375 | ЧЛК | Мутированная тирозинкиназа В-лимфоцитов, которая также присутствует в островковых клетках поджелудочной железы. Очень редко. |
| AAPL1-МОДИЯ МОДИЯ 14 | 616511 | ПРИЛОЖЕНИЕ1 | Мутированный якорный белок в сигнальном пути инсулина. Недавно обнаруженный. |
гомозиготный
[ редактировать ]По определению, формы MODY являются аутосомно-доминантными, и для возникновения заболевания требуется только один аномальный ген; Тяжесть заболевания смягчается наличием второго нормального аллеля, который предположительно функционирует нормально. Однако были выявлены состояния, в которых участвуют люди, несущие два аномальных аллеля. [ 18 ] Неудивительно, что комбинированные (гомозиготные) дефекты этих генов встречаются гораздо реже и имеют гораздо более серьезные последствия.
- MODY2: Гомозиготный дефицит глюкокиназы вызывает тяжелую врожденную недостаточность инсулина, приводящую к персистирующему неонатальному сахарному диабету . Во всем мире зарегистрировано около 6 случаев. Всем им потребовалось лечение инсулином вскоре после рождения. Состояние не улучшается с возрастом.
- MODY4: Гомозиготный IPF1 приводит к нарушению формирования поджелудочной железы. Врожденное отсутствие поджелудочной железы, называемое агенезией поджелудочной железы , предполагает недостаточность как эндокринной, так и экзокринной функции поджелудочной железы.
Гомозиготные мутации остальных форм пока не описаны. Те мутации, для которых гомозиготная форма не описана, могут быть чрезвычайно редкими, могут приводить к клиническим проблемам, еще не признанным связанными с моногенным заболеванием, или могут быть летальными для плода и не привести к появлению жизнеспособного ребенка.
Уход
[ редактировать ]При некоторых формах MODY подходит стандартное лечение, хотя бывают и исключения:
- При MODY2 пероральные препараты относительно неэффективны, однако большинство пациентов лечатся консервативно с помощью диеты и физических упражнений.
- При MODY1 и MODY3 препараты сульфонилмочевины обычно очень эффективны, что отсрочивает необходимость лечения инсулином.
- Производные сульфонилмочевины эффективны при формах K- АТФ- канала неонатального диабета. Мышиная модель диабета MODY предположила, что снижение клиренса сульфонилмочевины является залогом их терапевтического успеха у пациентов с MODY у людей, но Urbanova et al. обнаружили, что люди-пациенты MODY по-разному реагируют на мышиную модель и что не было последовательного снижения клиренса сульфонилмочевины у случайно выбранных пациентов HNF1A-MODY и HNF4A-MODY. [ 19 ]
Хроническая гипергликемия по любой причине может в конечном итоге вызвать повреждение кровеносных сосудов и микрососудистые осложнения диабета . Основные цели лечения людей с MODY — поддержание уровня сахара в крови как можно ближе к нормальному («хороший гликемический контроль ») и минимизация других сосудистых факторов риска — одинаковы для всех известных форм диабета. [ нужна ссылка ]
Инструменты лечения одинаковы для всех форм диабета: анализ крови, изменение диеты , физические упражнения , пероральные гипогликемические средства и инъекции инсулина. Во многих случаях этих целей легче достичь с помощью MODY, чем с обычным диабетом 1 и 2 типов. Некоторым людям с MODY могут потребоваться инъекции инсулина для достижения того же гликемического контроля , которого может достичь другой человек при тщательном питании или пероральном приеме лекарств. [ нужна ссылка ]
Когда при MODY используются пероральные гипогликемические средства, препараты сульфонилмочевины остаются пероральными препаратами первой необходимости. По сравнению с пациентами с диабетом 2 типа пациенты с MODY часто более чувствительны к препаратам сульфонилмочевины, поэтому для начала лечения следует использовать более низкую дозу, чтобы избежать гипогликемии. Пациенты с MODY реже страдают ожирением и резистентностью к инсулину, чем пациенты с обычным диабетом 2 типа (для которых сенсибилизаторы инсулина, такие как метформин или тиазолидиндионы, часто предпочтительнее препаратов сульфонилмочевины).
Эпидемиология
[ редактировать ]По данным из Саксонии (Германия), MODY является причиной 2,4% заболеваемости диабетом у детей младше 15 лет. [ 20 ]
История
[ редактировать ]Термин MODY появился в 1964 году, когда считалось, что сахарный диабет имеет две основные формы: ювенильную и зрелую, что примерно соответствовало тому, что мы сейчас называем типом 1 и типом 2. Первоначально MODY применялся к любому ребенку или молодому человеку. взрослый человек, у которого наблюдалась стойкая бессимптомная гипергликемия без прогрессирования в диабетический кетоз или кетоацидоз . Оглядываясь назад, мы теперь можем признать, что эта категория охватывала разнородную совокупность заболеваний, включающую случаи доминантно наследственного диабета (тема этой статьи, которая до сих пор называется MODY), а также случаи того, что мы сейчас называем диабетом 2 типа, возникающего у детский или подростковый возраст, а также некоторые еще более редкие типы гипергликемии (например, митохондриальный диабет или мутантный инсулин ). Многие из этих пациентов лечились препаратами сульфонилмочевины с разной степенью успеха. [ нужна ссылка ]
Текущее использование термина MODY восходит к описанию случая, опубликованному в 1974 году. [ 21 ] [ 22 ]
С 1990-х годов, когда понимание патофизиологии диабета улучшилось, концепция и использование MODY стали уточненными и ужесточенными. В настоящее время он используется как синоним доминантно наследуемых моногенных дефектов секреции инсулина, возникающих в любом возрасте, и больше не включает в себя какие-либо формы диабета 2 типа. [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Моногенный диабет (неонатальный сахарный диабет и MODY)» . Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек . Проверено 1 февраля 2023 г.
- ^ «Моногенный диабет (неонатальный сахарный диабет и MODY)» . Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек . Проверено 10 февраля 2023 г.
- ^ Ченнаи, Индия, доктор В. Мохан (15 июля 2020 г.). « Диабет зрелого возраста у молодых (MODY) | Доктор Моханс» . Диабетический центр доктора Мохана в Ченнаи .
- ^ Ураками Т (2019). «Диабет зрелого возраста у молодых (MODY): современные перспективы диагностики и лечения» . Диабет, метаболический синдром и ожирение: цели и терапия . 12 . Метаболический синдром диабета и ожирение: 1047–1056. дои : 10.2147/DMSO.S179793 . ПМК 6625604 . ПМИД 31360071 .
- ^ МОДИ (Отчет) . Проверено 25 января 2010 г.
- ^ Урбанова Дж., Рыбачкова Б., Прохазкова З., Кучера П., Черна М., Андель М., Хенеберг П. (2014). «Положительный результат на аутоантитела к островковым клеткам у пациентов с моногенным диабетом связан с более поздним началом диабета и более высоким уровнем HbA1c». Диабетическая медицина . 31 (4): 466–71. дои : 10.1111/dme.12314 . ПМИД 24102923 . S2CID 1867195 .
- ^ Диабет в зрелом возрасте , SparkPeople , получено 21 января 2010 г.
- ^ МОДИ (Отчет). Гарвард . Проверено 23 января 2010 г.
- ^ Лерарио, AM; Брито, LP; Мариани, Б.М.; Фрагозо, MC; Мачадо, Массачусетс; Тейшейра, Р. (2010). «Миссенс-мутация TCF1 у пациента с MODY-3 и аденоматозом печени» . Клиники . 65 (10): 1059–1060. дои : 10.1590/S1807-59322010001000024 . ПМК 2972616 . ПМИД 21120312 .
- ^ Почечные кисты и диабетический синдром (отчет) . Проверено 19 мая 2011 г.
- ^ Стил А.М., Шилдс Б.М., Уэнсли К.Дж., Колклаф К., Эллард С., Хаттерсли А.Т. (2014). «Распространенность сосудистых осложнений среди пациентов с мутациями глюкокиназы и длительной легкой гипергликемией» . ДЖАМА . 311 (3): 279–86. дои : 10.1001/jama.2013.283980 . hdl : 10871/15378 . ПМИД 24430320 .
- ^ Диккенс Л.Т., Летурно Л.Р., Санюра М., Грили С.А., Филипсон Л.Х., Нейлор Р.Н. (2019). «Ведение и исходы беременности женщин с GCK-MODY, внесенных в Регистр моногенного диабета США» . Акта Диабетологика . 56 (3): 405–411. дои : 10.1007/s00592-018-1267-z . ПМК 6468988 . ПМИД 30535721 .
- ^ Фрейлинг, ТМ; Эванс, Дж. К.; Булман, член парламента; Пирсон, Э. (февраль 2001 г.). «Гены бета-клеток и диабет: молекулярная и клиническая характеристика мутаций в факторах транскрипции» . Диабет . 50 Приложение (1): S94-100. doi : 10.2337/diabetes.50.2007.S94 . ПМИД 11272211 .
- ^ Неве Б., Фернандес-Запико М.Э., Ашкенази-Каталан В. и др. (март 2005 г.). «Роль транскрипционного фактора KLF11 и вариантов его гена, связанных с диабетом, в функции бета-клеток поджелудочной железы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (13): 4807–12. дои : 10.1073/pnas.0409177102 . ПМК 554843 . ПМИД 15774581 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): ДИАБЕТ Зрелых лет, тип VII; MODY7 - 610508
- ^ Редер Х., Йоханссон С., Холм П.И. и др. (январь 2006 г.). «Мутации в CEL VNTR вызывают синдром диабета и экзокринную дисфункцию поджелудочной железы». Нат. Жене . 38 (1): 54–62. дои : 10.1038/ng1708 . ПМИД 16369531 . S2CID 8338877 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): ДИАБЕТ МОЛОДЫХ, ТИП VIII, С ЭКЗОКРИННОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ; MODY8 - 609812
- ^ Дхавендра Кумар; DJ Weatherall (2008). Геномика и клиническая медицина . Издательство Оксфордского университета, США. стр. 184–. ISBN 978-0-19-518813-4 . Проверено 12 июня 2010 г.
- ^ Урбанова Дж.; и др. (2015). «Период полураспада сульфонилмочевины у пациентов с MODY человека HNF1A и HNF4A не продлевается, как предполагает мышиная модель Hnf1a-/-». Текущий фармацевтический дизайн . 21 (39): 5736–5748. дои : 10.2174/1381612821666151008124036 . ПМИД 26446475 .
- ^ Галлер, Анджела; Штанге, Торальф; Мюллер, Габриэле; Наке, Андреа; Фогель, Кристиан; Капеллен, Томас; Бартельт, Хайке; Кунат, Хильдебранд; Кох, Райнер; Кисс, Виланд; Роте, Ульрике (2010). «Заболеваемость детским диабетом у детей в возрасте до 15 лет и его клинические и метаболические характеристики на момент постановки диагноза: данные Регистра детского диабета Саксонии, Германия» . Гормональные исследования в педиатрии . 74 (4): 285–91. дои : 10.1159/000303141 . ПМИД 20516654 . S2CID 1313999 .
- ^ Таттерсолл РБ (1974). «Легкий семейный диабет с доминантным наследованием». QJ Мед . 43 (170): 339–357. ПМИД 4212169 .
- ^ Таттерсолл, Р. (1998). «Диабет зрелого возраста у молодых: история болезни». Диабетическая медицина . 15 (1): 11–4. doi : 10.1002/(SICI)1096-9136(199801)15:1<11::AID-DIA561>3.0.CO;2-0 . ПМИД 9472858 . S2CID 31690226 .
- ^ Американская диабетическая ассоциация (2009). «Диагностика и классификация сахарного диабета» . Уход при диабете . 32 (Приложение 1): S62–S67. дои : 10.2337/dc09-S062 . ПМЦ 2613584 . ПМИД 19118289 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Гены диабета . Информация о генетических формах диабета.