Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия

Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия
Другие имена	Мышечная дистрофия Ландузи-Дежерина, ФСГМД, ФСГ
Диаграмма, показывающая мышцы, обычно поражаемые при ЛЛПД.
Произношение	/ ˌ feɪ h ʃ iː oʊ ˌ sk æ p j ə l / oʊ ˈ juː əl m ər HEW fay -shee-oh-skap-ye-low- -mər -əl все. / f eɪ s -, f ɑː ʃ -, f ɑː s -/
Специальность	Неврология , нервно-мышечная медицина
Симптомы	Слабость лица, крыло лопатки, опущение стопы.
Осложнения	Хроническая боль, сухость глаз и нестабильность плеч; реже заболевания сетчатки, сколиоз и дыхательная недостаточность.
Обычное начало	Возраст 15 – 30 лет
Продолжительность	Пожизненный
Типы	Обычно классифицируется по генетической причине (ЛЛПД1, ЛЛПД2). Иногда классифицируется по проявлению заболевания (например, начало в младенческом возрасте)
Причины	Генетический (наследственная или новая мутация)
Факторы риска	Мужской пол, степень генетической мутации
Метод диагностики	Генетическое тестирование
Дифференциальный диагноз	Поясно- конечностная мышечная дистрофия (особенно кальпаинопатия ), болезнь Помпе , митохондриальная миопатия , полимиозит
Управление	Физиотерапия, корсет, реконструктивная хирургия
Медикамент	Клинические испытания продолжаются
Прогноз	Прогрессирующая, неизмененная продолжительность жизни
Частота	До 1/8,333

Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия ( ЛЛПД ) — разновидность мышечной дистрофии , группа наследственных заболеваний , вызывающих дегенерацию мышц и прогрессирующую слабость . Судя по названию , ЛЛПД имеет тенденцию последовательно ослаблять мышцы лица , которые позиционируют лопатку те , , и те, которые лежат над плечевой костью плеча. Эти области могут быть сохранены, но обычно поражаются мышцы других областей, особенно груди , живота , позвоночника и голени . практически любая скелетная мышца На поздних стадиях заболевания может быть поражена . Часто встречаются аномально расположенные лопатки, называемые «крылатыми» , а также неспособность поднять стопу, известная как « опущение стопы ». Обе стороны тела часто поражаются неодинаково. Слабость обычно проявляется в возрасте 15–30 лет. ЛЛПД также может вызывать потерю слуха и аномалии кровеносных сосудов в задней части глаза .

ЛЛПД вызван генетической мутацией , приводящей к нарушению регуляции DUX4 гена . В норме DUX4 экспрессируется (т.е. включается ) только в избранных тканях человека, особенно в очень молодых эмбрионах . В остальных тканях он репрессирован (т. е. выключен). При ЛЛПД эта репрессия в мышечной ткани нарушается, что обеспечивает спорадическую экспрессию DUX4 на протяжении всей жизни. Делеция ДНК является в области, окружающей DUX4, причинной мутацией в 95% случаев, называемой « сокращением D4Z4 » и определяющей тип 1 ЛЛПД (ЛЛПД1). ЛЛПД, вызванный другими мутациями, относится к ЛЛПД 2 типа (ЛЛПД2). Для развития заболевания также необходим аллель 4qA , который является распространенной вариацией ДНК рядом с DUX4 . Шансы на передачу ребенку сокращения D4Z4 с аллелем 4qA составляют 50% ( аутосомно-доминантный тип ); в 30% случаев мутация возникла спонтанно. Мутации FSHD вызывают неадекватную DUX4 репрессию , распаковывая ДНК вокруг DUX4 , делая ее доступной для копирования в информационную РНК (мРНК). Аллель 4qA стабилизирует мРНК DUX4 , что позволяет использовать ее для производства DUX4 белка . Белок DUX4 является модулятором сотен других генов, многие из которых участвуют в работе мышц. Как эта генетическая модуляция вызывает повреждение мышц, остается неясным.

Признаки, симптомы и диагностические тесты могут указывать на ЛЛПД; генетическое тестирование обычно обеспечивает окончательный диагноз. ЛЛПД может быть предположительно диагностирован у человека с признаками/симптомами и установленным семейным анамнезом. Ни одно вмешательство не доказало свою эффективность в замедлении прогрессирования слабости. Скрининг позволяет на ранней стадии выявить и принять меры при различных осложнениях заболевания. Симптомы можно устранить с помощью физиотерапии, корсета и реконструктивной хирургии, такой как хирургическая фиксация лопатки к грудной клетке. ЛЛПД поражает до 1 из 8333 человек, помещая ее в тройку наиболее распространенных мышечных дистрофий с миотонической дистрофией и мышечной дистрофией Дюшенна . Прогноз варьируется. Многие существенно не ограничены в повседневной деятельности, тогда как инвалидная коляска или самокат требуются в 20% случаев. Продолжительность жизни не изменяется, хотя смерть редко может быть связана с дыхательной недостаточностью, вызванной ЛЛПД.

Впервые ЛЛПД был выделен как заболевание в 1870-х и 1880-х годах, когда французские врачи Луи Теофиль Жозеф Ландузи и Жозеф Жюль Дежерин наблюдали за семьей, затронутой этим заболеванием, отсюда и первоначальное название « мышечная дистрофия Ландузи-Дежерина» . Их работе предшествовали описания вероятных отдельных случаев ЛЛПД. Значение сокращения D4Z4 на хромосоме 4 было установлено в 1990-х годах. Ген DUX4 был открыт в 1999 году, его экспрессия и токсичность были обнаружены в 2007 году, а в 2010 году был выяснен генетический механизм, вызывающий его экспрессию. В 2012 году был идентифицирован ген, наиболее часто мутирующий при ЛЛПД2. В 2019 году первый препарат, предназначенный для противодействия экспрессии DUX4, вступил в клинические испытания.

Признаки и симптомы

Классически слабость развивается в лице, затем в плечевом поясе , затем в плече . Эти мышцы можно сохранить, но обычно поражаются другие мышцы. Порядок включения мышц может стать причиной появления слабости, «нисходящей» от лица к ногам. Распространение и степень мышечной слабости чрезвычайно вариабельны, даже у однояйцевых близнецов. Скелетно-мышечная боль встречается очень часто, чаще всего описывается в шее, плечах, пояснице и задней части колена. Усталость также является распространенным явлением. Мышечная слабость обычно становится заметной на одной стороне тела раньше, чем на другой, что является отличительным признаком заболевания. Мышцы правого плеча и руки поражаются чаще, чем мышцы левой верхней конечности, независимо от руки . В противном случае ни одна из сторон тела не подвергалась большему риску. Обычно симптомы появляются в возрасте 15–30 лет, хотя может возникнуть и во взрослом возрасте. Инфантильное начало (также называемое ранним началом), определяемое как начало заболевания в возрасте до 10 лет, встречается у 10% заболевших людей. FSHD1 с очень большой делецией D4Z4 ( EcoRI 10-11 kb ) более тесно связан с инфантильным началом и тяжелой слабостью. Отсутствие или почти полное отсутствие симптомов не является чем-то необычным и достигает до 30% лиц, несущих мутации, в некоторых семьях с ЛЛПД1. В среднем ЛЛПД2 проявляется на 10 лет позже, чем ЛЛПД1. В противном случае FSHD1 и FSHD2 неотличимы по слабости. Прогрессирование заболевания происходит медленно, и нередки длительные статические фазы, в которых прогрессирование не наблюдается. Реже отдельные мышцы быстро изнашиваются в течение нескольких месяцев. Бремя симптомов ЛЛПД обычно более серьезное, чем кажется людям, не имеющим этого заболевания.

Лицо

Слабость мышц лица является наиболее отличительным признаком ЛЛПД. Обычно это самый ранний признак, хотя редко это первая жалоба. По крайней мере, легкая слабость лицевых мышц может быть обнаружена у 90% и более пациентов с ЛЛПД. Одним из наиболее распространенных недостатков является неспособность закрыть веки, что может привести к сну с открытыми веками и сухости глаз. Задействованной мышцей является круговая мышца глаза . Еще одним распространенным недостатком является неспособность сжать губы, что приводит к невозможности сморщить, свистнуть или надуть воздушный шарик. Задействованной мышцей является круговая мышца рта . Третий распространенный недостаток — неспособность поднять уголки рта, вызывая «горизонтальную улыбку», которая больше похожа на ухмылку. За это отвечает большая скуловая мышца.

Слабость лицевых мышц способствует затруднению произношения слов . Выражение лица может выглядеть унылым, высокомерным, сварливым или утомленным. Мышцы, отвечающие за жевание и движение глаз, не поражаются. Затруднение глотания нетипично, хотя может возникнуть в запущенных случаях, что, по крайней мере, частично связано со слабостью лицевых мышц. ЛЛПД обычно прогрессирует, но не установлено, является ли слабость лицевых мышц прогрессирующей или стабильной на протяжении всей жизни.

Плечо, грудь и рука

Двустороннее крыло лопатки, правое больше, чем левое. На левом изображении показан тест на толчок к стене, на правом изображении — попытка сгибания плеча.

После лицевой слабости обычно развивается слабость мышц груди и мышц, простирающихся от лопатки до грудной клетки. Симптомы, связанные с плечом, такие как трудности при работе с руками над головой, являются первоначальными жалобами в 80% случаев. Преимущественно передние зубчатые мышцы , а также средняя и нижняя мышцы трапеций ; поражаются верхняя часть трапеции часто сохраняется. Слабость трапециевидных мышц приводит к тому, что лопатки поворачиваются вниз и вытягиваются , что приводит к появлению крылатых лопаток , горизонтальным ключицам и покатым плечам; отведение руки нарушено. Слабость передних зубчатых мышц ухудшает сгибание рук , а ухудшение крыльев может наблюдаться при надавливании на стену. Мышцы, простирающиеся от лопатки до руки, обычно сохраняются, включая дельтовидные мышцы и мышцы вращательной манжеты плеча . Позже может поражаться дельтовидная мышца, особенно верхняя часть.

Сильная атрофия мышц может привести к тому, что кости и сохранившиеся мышцы плеч станут очень заметными, характерным примером является симптом «многохолма», возникающий при поднятии руки. Первый «бугор» или шишка — это верхний угол лопатки, который выглядит «грыжей» вверх и над грудной клеткой. Второй холм — это сустав переменного тока , расположенный между атрофированной верхней частью трапеции и атрофированной верхней дельтовидной мышцей. Третий холм — это нижняя дельтовидная мышца, отличающаяся от атрофированной верхней дельтовидной мышцы и атрофированной плечевой мышцы. Слабость и боль в плече, в свою очередь, могут привести к нестабильности плеча, например, к рецидивирующему вывиху , подвывиху или перемещению головки плечевой кости вниз .

Также поражается грудная клетка, особенно части большой грудной мышцы , которые соединяются с грудиной и ребрами. Реже поражается часть, которая соединяется с ключицей. Такая картина атрофии мышц может способствовать появлению заметной горизонтальной передней подмышечной складки . За пределами этой точки заболевание не прогрессирует дальше в 30% семейных случаев. После слабости верхней части туловища слабость может «спуститься» на плечи ( двуглавую мышцу и особенно трехглавую мышцу ). Предплечья обычно сохраняются, в результате чего внешний вид некоторых сравнивают с вымышленным персонажем Попаем . хотя при поражении предплечий на поздних стадиях заболевания разгибатели запястья . чаще поражаются

Нижняя часть тела и туловище

После верхней части тела слабость может появиться либо в тазу, либо она «пропускает» таз и затрагивает переднюю большеберцовую мышцу (мышцу голени), вызывая опущение стопы . Один автор считает, что мышцы таза и бедра поражаются последней группой. Слабость таза может проявляться симптомом Тренделенбурга . Слабость задней части бедра (подколенных сухожилий) встречается чаще, чем слабость передней части бедра (квадрицепса). В более тяжелых случаях, особенно у детей с ЛЛПД, может наблюдаться наклон таза вперед и связанное с ним переразгибание коленей.

Слабость может также возникать в мышцах живота и параспинальных мышцах , что может проявляться в виде выпирающего живота и поясничного гиперлордоза . Слабость в животе может привести к неспособности приседать или неспособности повернуться с одной стороны на другую, лежа на спине. Из прямых мышц живота преимущественно поражается нижняя часть, что проявляется положительным симптомом Бивора . В запущенных случаях слабость разгибателей шеи может привести к наклону головы к груди, что называется опущением головы.

Немышечный

Фундускопия сетчатки: (А) нормальные кровеносные сосуды (Б) извилистые кровеносные сосуды, часто наблюдаемые при ЛЛПД.

Наиболее частым некостно-мышечным проявлением ЛЛПД являются аномалии мелких артерий ( артериол ) сетчатки . Извитость артериол наблюдается примерно у 50% больных ЛЛПД. Менее распространенные аномалии артериол включают телеангиэктазии и микроаневризмы . Эти аномалии артериол обычно не влияют на зрение или здоровье, хотя их тяжелая форма имитирует болезнь Коата , состояние, которое встречается примерно в 1% случаев ЛЛПД и чаще связано с большими делециями 4q35. Высокочастотная нейросенсорная тугоухость может возникнуть у людей с большой делецией 4q35, но в остальном она не более распространена по сравнению с общей популяцией. Большая делеция 4q35 может привести к другим редким проявлениям.

Может возникнуть сколиоз , который, как полагают, является результатом слабости мышц живота, разгибателей бедра и позвоночника. И наоборот, сколиоз можно рассматривать как компенсаторный механизм слабости. Дыхание может быть нарушено, что связано с кифосколиозом и использованием инвалидной коляски; оно наблюдается у трети пациентов, пользующихся инвалидными колясками. Однако аппаратная поддержка (ночная или дневная) необходима только в 1% случаев. Хотя есть сообщения о повышенном риске сердечных аритмий, общее мнение заключается в том, что сердце не затрагивается.

Генетика

Структура полноразмерного белка DUX4 (FL) с указанием короткой (S) версии.

Генетика ЛЛПД сложна. ЛЛПД и миотонические дистрофии имеют уникальные генетические механизмы, существенно отличающиеся от остальных генетических миопатий. Ген DUX4 является центром генетики ЛЛПД. В норме полноразмерный белок DUX4 (DUX4-fl) экспрессируется во время раннего эмбриогенеза , в ткани яичка взрослых и в тимусе ; во всех других тканях он подавляется . При ЛЛПД в мышечной ткани происходит нарушение репрессии DUX4 и продолжается выработка белка DUX4-fl, который токсичен для мышц. Механизм неудавшейся DUX4 репрессии гипометилировании DUX4 заключается в и окружающей его ДНК на кончике хромосомы 4 (4q35), что обеспечивает в информационную транскрипцию DUX4 РНК ( мРНК). Некоторые мутации могут привести к заболеванию, в результате чего ЛЛПД подразделяется на ЛЛПД 1-го типа (ЛЛПД1) и ЛЛПД 2-го типа (ЛЛПД2). Заболевание может возникнуть только тогда, когда мутация присутствует в сочетании с избранными, часто встречающимися вариациями 4q35, называемыми гаплотипов полиморфизмами , которые условно можно разделить на группы 4qA и 4qB. Полиморфизм гаплотипа 4qA, часто называемый аллелем 4qA , необходим для заболевания, поскольку он содержит последовательность полиаденилирования , которая позволяет мРНК DUX4 противостоять деградации достаточно долго для трансляции в белок DUX4.

DUX4 и массив повторов D4Z4

Массив D4Z4 с тремя повторами D4Z4 и аллелем 4qA.

CEN	центромерный конец	ТЕЛ.	теломерный конец
коробка неразрушающего контроля	неудаленный элемент	НЕТ	полиаденилирования сайт
треугольник	D4Z4 повтор	трапеция	частичный повтор D4Z4
белая коробка	ПЛАМ	серые коробки	DUX4 экзоны 1, 2, 3
стрелки
угол	промоутеры	прямой	Транскрипты РНК
черный	смысл	красный	антисмысловой
синий	ДБЭ-Т	тире	сайты для игры в кости

DUX4 находится в массиве макросателлитных повторов D4Z4, который представляет собой последовательность ДНК, состоящую из переменного числа тандемно повторяющихся больших сегментов ДНК (т.е. повторов). Массив повторов D4Z4 расположен на кончике большого плеча хромосомы 4 , сокращенно называемого «4q35». Каждый повтор D4Z4 имеет длину 3,3 тысячи пар оснований (т.п.н.) и является местом эпигенетической регуляции, содержащим как гетерохроматиновые , так и эухроматиновые структуры. При ЛЛПД структура гетерохроматина теряется, превращаясь в эухроматин. который состоит из меньшего метилирования ДНК и измененного метилирования гистонов . Паттерны метилирования гистонов немного различаются при ЛЛПД1 и ЛЛПД2.

Субтеломерная область хромосомы 10q содержит структуру тандемных повторов, высоко гомологичную (идентичную на 99%) 4q35. содержащие «D4Z4-подобные» повторы с областями, кодирующими белок, идентичными DUX4 (повторы D10Z10 и DUX4L10 соответственно). Поскольку в 10q обычно отсутствует последовательность полиаденилирования, он обычно не участвует в заболевании. Однако хромосомные перестройки могут происходить между массивами повторов 4q и 10q, и участие в заболевании возможно, если повтор 4q D4Z4 и сигнал полиаденилирования передаются на 10q. или если перестановка вызывает FSHD1.

Типы массивов повторов D4Z4 подразделяются на аллели 4qA и 4qB, причем только аллели 4qA вызывают заболевание. Аллели 4qA определяются специфической последовательностью ДНК, расположенной непосредственно ниже массива повторов D4Z4: областью из 260 пар оснований, называемой pLAM, за которой следует бета-сателлитная область из 6200 пар оснований. Аллели 4qA и 4qB вместе можно разделить как минимум на 17 типов. на основе ДНК выше массива повторов D4Z4, наличия/отсутствия сайтов рестрикции в D4Z4, размера последнего элемента повтора D4Z4 и ДНК, присутствующей ниже массива повторов D4Z4. Например, наиболее распространенный аллель 4qA, 4A161, имеет 161 нуклеотид в области выше массива повторов D4Z4. и, в свою очередь, подразделяются на 4A161S и 4A161L (короткие и длинные), которые характеризуются фланкирующими повторяющимися единицами D4Z4 длиной 300 нуклеотидов и 1900 нуклеотидов соответственно.

DUX4 состоит из трех экзонов . Экзоны 1 и 2 находятся в каждом повторе; только экзон 1 кодирует белок DUX4. Экзон 3 находится в теломерной области pLAM до последнего частичного повтора, и его длина может варьироваться в зависимости от типа аллеля 4qA. Сигнал полиаденилирования находится внутри экзона 3. Поскольку экзон 3 и содержащий его сигнал полиаденилирования не содержатся в каждом повторе D4Z4, только последний повтор D4Z4 массива повторов D4Z4 может кодировать стабильный транскрипт мРНК для продукции белка DUX4. Эти транскрипты можно сплайсировать несколькими различными способами с образованием зрелой РНК. Один из этих транскриптов кодирует только часть белка DUX4, называемую DUX4-s (DUX4-short). DUX4-s обнаруживается в небольших количествах во многих здоровых тканях, включая здоровые мышцы; его функция не совсем ясна. Остальные версии транскрипта кодируют полноразмерный белок DUX4 (DUX4-fl), отличаясь только некодирующими участками. Только определенные версии этих зрелых РНК, кодирующих DUX4-fl, вовлечены в FSHD. Помимо области DUX4, из массива повторов D4Z4 производятся множественные транскрипты РНК, как смысловые, так и антисмысловые, некоторые из которых могут подвергаться деградации в определенных участках с образованием si-подобных малых РНК. Некоторые транскрипты, которые происходят центромерно от массива повторов D4Z4 на неудаленном элементе (NDE), называемые транскриптами регуляторного элемента D4Z4 (DBE-T), могут играть роль в дерепрессии DUX4 . Один из предполагаемых механизмов заключается в том, что DBE-T приводит к рекрутированию группы триторакса белка Ash1L , увеличению метилирования H3K36me2 и, в конечном итоге, дерепрессии генов 4q35.

Профили хроматина

	Метилирование ДНК	H3K4me2	H3K9me3	H3K27me3
ФСД1	↓	↑	↓
ФШД2*	↓	↑	↓	↑
*Профили хроматина не полностью характеризуется DNMT3B мутацией

ФСД1

ЛЛПД, включающий делецию повторов D4Z4 (так называемое «сокращение D4Z4») в 4q, классифицируется как ЛЛПД1, на который приходится 95% случаев ЛЛПД. Обычно хромосома 4 включает от 11 до 150 повторов D4Z4. В FSHD1 имеется от 1 до 10 повторов D4Z4. Количество повторов примерно обратно пропорционально тяжести заболевания. А именно, у пациентов с 8–10 повторами, как правило, самые легкие проявления, иногда без симптомов; у пациентов с 4–7 повторами заболевание средней степени тяжести и сильно варьирует; а у пациентов с 1–3 повторами чаще наблюдается тяжелое, атипичное заболевание с ранним началом. Удаление всего массива повторов D4Z4 не приводит к FSHD, поскольку тогда не остается полных копий DUX4, которые могут быть экспрессированы, хотя возникают и другие врожденные дефекты. Одного сокращенного массива повторов D4Z4 с прилегающим аллелем 4qA достаточно, чтобы вызвать заболевание, поэтому наследование является аутосомно-доминантным . Мутации de novo (новые) возникают в 10–30% случаев. до 40% из них демонстрируют соматический мозаицизм . У человека с мозаичной ЛЛПД тяжесть заболевания коррелирует с долей клеток, несущих мутацию.

Было высказано предположение, что FSHD1 подвергается ожиданию - феномену, в первую очередь связанному с нарушениями тринуклеотидных повторов , при которых проявления заболевания ухудшаются с каждым последующим поколением. По состоянию на 2019 год необходимы более детальные исследования, чтобы окончательно показать, возникает ли ожидание или нет. Если ожидание действительно возникает при ЛЛПД, механизм отличается от механизма нарушений тринуклеотидных повторов, поскольку повторы D4Z4 намного крупнее тринуклеотидных повторов, недостаток повторов (а не избыток) вызывает заболевание, а размер массива повторов при ЛЛПД стабилен на протяжении всего периода. поколения.

Примеры массива D4Z4, где каждый повтор D4Z4 представлен треугольником. Круги над треугольниками представляют собой метилирование ДНК, которое определяет упаковку ДНК, что представлено кружками, расположенными на одной линии с треугольниками.

ФШД2

ЛЛПД с размером повтора массива D4Z4 11 или более классифицируется как ЛЛПД2, что составляет 5% случаев ЛЛПД. Аллель 4qA по-прежнему необходим, а соседний с ним массив повторов D4Z4 обычно укорочен и содержит менее 30 повторов. Для FSHD2 необходима деактивирующая мутация одного из нескольких генов метилирования ДНК, что способствует гипометилированию пограничного укороченного массива повторов D4Z4, при котором генетический механизм сходится с FSHD1. По крайней мере, 85% случаев ЛЛПД2 связаны с мутациями в гене SMCHD1 (структурное сохранение гибкого шарнирного домена хромосомы, содержащего 1) на хромосоме 18 . Специфические мутации SMCHD1 также связаны с босмаринией и синдромом микрофтальмии . Другой причиной ЛЛПД2 является мутация DNMT3B (ДНК-метилтрансфераза 3B). Мутации в DNMT3B также могут вызывать синдром ИКФ . По состоянию на 2020 год первые данные указывают на то, что третьей причиной ЛЛПД2 является мутация гена LRIF1 , который кодирует белок -лиганд-зависимый фактор взаимодействия с ядерными рецепторами 1 (LRIF1). Известно, что LRIF1 взаимодействует с белком SMCHD1. По состоянию на 2019 год предполагается, что мутация дополнительных неопознанных генов может вызвать ЛЛПД2.

Для FSHD2, связанного с мутацией SMCHD1 или DNMT3B , только один аллель должен быть аномальным. Эти гены, вызывающие FSHD2, не расположены рядом с необходимым массивом D4Z4/аллелем 4qA в геноме и, таким образом, наследуются независимо , что приводит к двуаллельному дигенному типу наследования. Например, один родитель без FSHD может передать мутацию SMCHD1 , а другой родитель, также без FSHD, может передать укороченный по границе аллель D4Z4/4qA, вынашивая ребенка с FSHD2. Для FSHD2, связанного с мутацией LRIF1 , LRIF1 , что теоретически приводит к еще более сложному типу наследования, называемому триаллейным дигенным. необходимо мутировать оба аллеля

Два конца спектра заболеваний

ЛЛПД1 и ЛЛПД2 традиционно рассматривались как отдельные объекты с разными генетическими причинами (хотя нижестоящие генетические механизмы сливаются). Альтернативно, генетические причины ЛЛПД1 и ЛЛПД2 можно рассматривать как факторы риска , каждый из которых вносит свой вклад в спектр заболеваний ЛЛПД. Нередко кажется, что пострадавший человек имеет вклад и от того, и от другого. Например, у людей с ЛЛПД2, хотя у них нет аллеля 4qA с числом повторов D4Z4 менее 11, у них все же есть один из них меньше 30 (меньше верхнего предела, наблюдаемого в общей популяции), что позволяет предположить, что большое количество повторов повторов D4Z4 может предотвратить последствия мутации SMCHD1 . Могут потребоваться дальнейшие исследования для определения верхнего предела повторов D4Z4 при ЛЛПД2.

У пациентов с ЛЛПД1 и ЛЛПД2, то есть имеющих 10 или менее повторов с соседним аллелем 4qA и мутацией SMCHD1 , заболевание проявляется более тяжело, демонстрируя, что эффекты каждой мутации аддитивны. Комбинированное представление FSHD1/FSHD2 чаще всего встречается у пациентов с 9–10 повторами. Возможное объяснение состоит в том, что значительная часть населения в целом имеет 9–10 повторов, при которых заболевание трудно обнаружить или вообще отсутствует, однако при аддитивном эффекте мутации SMCHD1 симптомы достаточно серьезны для постановки диагноза. Размер повторов 9–10 можно рассматривать как зону перекрытия между FSHD1 и FSDH2.

Патофизиология

Молекулярный

Передача сигналов DUX4 в скелетных мышцах, пораженных ЛЛПД

По состоянию на 2020 год, похоже, существует консенсус в отношении того, что аберрантная экспрессия DUX4 в мышцах является причиной ЛЛПД. DUX4 экспрессируется в чрезвычайно небольших количествах, обнаруживаемых в 1 из каждых 1000 незрелых мышечных клеток (миобластов) , количество которых, по-видимому, увеличивается после созревания миобластов, отчасти потому, что клетки сливаются по мере их созревания, и единственное ядро, экспрессирующее DUX4, может обеспечить DUX4. белок к соседним ядрам из слившихся клеток.

Остается область активных исследований того, как белок DUX4 вызывает повреждение мышц. Белок DUX4 является фактором транскрипции, который регулирует многие другие гены. Некоторые из этих генов участвуют в апоптозе , например, p53 , p21 , MYC и β-катенин , и действительно кажется, что белок DUX4 делает мышечные клетки более склонными к апоптозу. Другие гены, регулируемые белком DUX4, участвуют в окислительном стрессе , и действительно кажется, что экспрессия DUX4 снижает толерантность мышечных клеток к окислительному стрессу. Различия в способности отдельных мышц справляться с окислительным стрессом могут частично объяснить характер поражения мышц при ЛЛПД. Белок DUX4 подавляет многие гены, участвующие в развитии мышц, включая MyoD , миогенин , десмин и PAX7 , и действительно, экспрессия DUX4 , как было показано, снижает мышечных клеток пролиферацию, дифференцировку и слияние . Белок DUX4 регулирует несколько генов, которые участвуют в контроле качества РНК , и действительно DUX4 вызывает накопление РНК с последующим апоптозом. было показано, что экспрессия Эстроген , по-видимому, играет роль в изменении воздействия белка DUX4 на дифференцировку мышц, что может объяснить, почему женщины страдают от этого в меньшей степени, чем мужчины, хотя это остается недоказанным.

клеточная реакция на гипоксию В одном исследовании сообщалось, что является основной причиной гибели мышечных клеток, вызванной белком DUX4. Факторы , индуцируемые гипоксией (HIF), активируются белком DUX4, что, возможно, вызывает патологическую передачу сигналов, приводящую к гибели клеток.

Другое исследование показало, что экспрессия DUX4 в мышечных клетках приводит к рекрутированию и изменению фиброзных / жировых клеток-предшественников, что помогает объяснить, почему мышцы заменяются жировой и фиброзной тканью .

Единственное исследование показало участие RIPK3 в гибели клеток, опосредованной DUX4.

Гистология мышц

Микроскопическое поперечное сечение мышечных волокон , пораженных ЛЛПД . Видны воспаление и фиброз, а также изменение формы мышечных волокон, их гибель и регенерация.

В отличие от других мышечных дистрофий, ранние биопсии мышц показывают лишь легкую степень фиброза , гипертрофию мышечных волокон и смещение ядер от периферии миоволокон (центральное зарождение). Чаще встречается воспаление. Может наблюдаться эндомизиальное воспаление, состоящее в основном из CD8+ Т-клеток , хотя эти клетки, по-видимому, не вызывают непосредственно гибели мышечных волокон. Эндомизиальные кровеносные сосуды могут быть окружены воспалением, которое относительно уникально для ЛЛПД, и это воспаление содержит CD4+ Т-клетки . Воспаление сменяется отложением жира (жировой инфильтрацией), затем фиброзом. Отдельные мышечные волокна могут выглядеть извитыми, изъеденными молью и, особенно, дольчатыми.

Схема вовлечения мышц

Почему при ЛЛПД преимущественно поражаются определенные мышцы, остается неизвестным. При ЛЛПД наблюдается множество тенденций вовлечения, возможно, намекающих на лежащую в основе патофизиологию. Отдельные мышцы могут ослабевать, в то время как соседние мышцы остаются сильными. Мышцы правого плеча и руки поражаются чаще, чем мышцы левых верхних конечностей, такая же картина наблюдается при синдроме Поланда и наследственной невралгической амиотрофии ; это может отражать генетический, онтогенетический/анатомический или функциональный механизм. Дельтовидная мышца часто сохраняется, чего не наблюдается ни при каких других состояниях, поражающих мышцы вокруг лопатки.

Примеры МРТ при ЛЛПД. Белый цвет внутри мышц на изображении STIR (T2) представляет собой отек мышц. Белый цвет мышц на изображениях Т1 представляет собой жировую инфильтрацию.

Медицинская визуализация (КТ и МРТ) показала поражение мышц, которое иначе не было бы очевидно.

• Одно МРТ-исследование показывает, большая круглая мышца . что чаще всего поражается
• , полуперепончатая мышца входящая в состав подколенных сухожилий . Обычно поражается по мнению одного автора, это «наиболее часто и серьезно поражаемая мышца».
• Из четырехглавых мышц прямая мышца бедра . преимущественно поражается
• Из икроножных мышц преимущественно поражается медиальный отдел;
• мышца Подвздошно-поясничная , мышца-сгибатель бедра, очень часто сохраняется.

Ретинопатия

При ЛЛПД часто обнаруживаются извилистость артериол сетчатки, реже микроаневризмы и телеангиэктазии. Аномалий со стороны капилляров и венул не наблюдается. Одна из теорий, почему артериолы поражаются избирательно, заключается в том, что они содержат гладкие мышцы . Степень сокращения D4Z4 коррелирует с выраженностью извитости артериол. Было высказано предположение, что ретинопатия обусловлена ​​индуцированной белком DUX4 модуляцией оси CXCR4 – SDF1 , которая играет роль в морфологии клеток кончика эндотелия и ветвлении сосудов.

Диагностика

Рекомендации Американской академии неврологии (ANN) по генетическому тестированию при подозрении на ЛЛПД. Не все лаборатории следуют этому рабочему процессу.

Во многих случаях ЛЛПД можно предположительно диагностировать на основании признаков, симптомов и/или негенетических медицинских тестов, особенно если у родственника первой линии генетически подтверждено ЛЛПД. Генетическое тестирование может поставить окончательный диагноз. При отсутствии установленного семейного анамнеза ЛЛПД постановка диагноза может быть затруднена из-за вариабельности проявлений ЛЛПД.

Генетическое тестирование

Генетическое тестирование является золотым стандартом диагностики ЛЛПД, поскольку это наиболее чувствительный и специфичный доступный тест. Обычно сначала проверяется FSHD1. Укороченная длина массива D4Z4 ( длина EcoRI от 10 до 38 кб) с соседним аллелем 4qA поддерживает FSHD1. Если FSHD1 отсутствует, обычно следующим тестируется FSHD2 путем оценки метилирования 4q35. Для диагностики достаточно низкого метилирования (менее 20%) в контексте аллеля 4qA. Конкретную мутацию, обычно одну из различных мутаций SMCHD1, можно идентифицировать с помощью секвенирования следующего поколения (NGS).

Оценка длины D4Z4

Измерение длины D4Z4 технически сложно из-за массива повторов D4Z4, состоящего из длинных повторяющихся элементов. Например, NGS бесполезен для оценки длины D4Z4, поскольку он разбивает ДНК на фрагменты перед их считыванием, и неясно, из какого повтора D4Z4 произошел каждый секвенированный фрагмент. В 2020 году стало доступно оптическое картирование для измерения длины массива D4Z4, которое является более точным и менее трудоемким, чем Саузерн-блоттинг. Молекулярное расчесывание также доступно для оценки длины массива D4Z4. Эти методы, которые физически измеряют размер массива повторов D4Z4, требуют специально приготовленной высококачественной и высокомолекулярной геномной ДНК (гДНК) из сыворотки, что увеличивает стоимость и снижает доступность тестирования.

Диаграмма, показывающая сайты рестриктаз, используемые для дифференциации массивов повторов D4Z4 4q и 10q.

Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) был первым разработанным генетическим тестом, который до сих пор используется по состоянию на 2020 год, хотя его постепенно вытесняют новые методы. Он включает в себя нарезку ДНК рестрикционными ферментами и сортировку полученных рестрикционных фрагментов по размеру с использованием Саузерн-блоттинга . ферменты рестрикции Eco RI и Bln Обычно используются I. Eco RI изолирует массивы повторов 4q и 10q, а Bln I делит последовательность 10q на небольшие части, позволяя различить 4q. Рестрикционный фрагмент EcoRI состоит из трех частей: 1) проксимальной части размером 5,7 т.п.н., 2) центрального массива повторов D4Z4 переменного размера и 3) дистальной части, обычно размером 1,25 т.п.н. Проксимальная часть имеет последовательность ДНК, окрашиваемую зондом p13E-11, который обычно используется для визуализации фрагмента EcoRI во время Саузерн-блоттинга. Название «p13E-11» отражает то, что это субклон последовательности ДНК, обозначенной как космида 13E во время проекта генома человека. Учитывая, что каждый повтор D4Z4 имеет размер 3,3 т.п.н., а фрагмент EcoRI содержит около 5 т.п.н. ДНК, не входящей в состав массива повторов D4Z4, можно подсчитать количество единиц D4Z4.

Повторы D4Z4 = ( длина Эко RI - 5)/3,3

Иногда 4q или 10q имеют комбинацию повторов, подобных D4Z4 и D4Z4, из-за обмена ДНК между 4q и 10q, что может давать ошибочные результаты, требующие более детального изучения. Иногда делеции массива повторов D4Z4 могут включать сайт связывания p13E-11, что требует использования альтернативных зондов.

Оценка статуса метилирования

Статус метилирования 4q35 традиционно оценивается после отрицательного результата теста на ЛЛПД1. Переваривание чувствительным к метилированию ферментом рестрикции (MSRE), показывающее гипометилирование, долгое время считалось диагностическим признаком ЛЛПД2. Другие анализы метилирования были предложены или использованы в исследовательских целях, включая иммунопреципитацию метилированной ДНК и бисульфитное секвенирование , но обычно не используются в клинической практике. Бисульфитное секвенирование, если оно будет подтверждено, будет ценным, поскольку оно позволит использовать источники ДНК более низкого качества, например, обнаруженные в слюне.

Вспомогательное тестирование

МРТ показывает асимметричное поражение различных мышц при ЛЛПД.

Другие тесты могут подтвердить диагноз ЛЛПД, хотя все они менее чувствительны и менее специфичны, чем генетическое тестирование. Тем не менее, они могут исключить схожие условия.

• Уровень креатинкиназы (КК) в крови часто определяют при подозрении на повреждение мышц. СК — это фермент , обнаруженный в мышцах, который попадает в кровь при повреждении мышц. При ЛЛПД уровень КК от нормального до слегка повышенного, никогда не превышать в пять раз верхнюю границу нормы.
• Электромиограмма (ЭМГ) измеряет электрическую активность в мышцах. ЭМГ может выявить неспецифические признаки повреждения мышц или раздражительности.
• Скорость нервной проводимости (NCV) измеряет скорость распространения сигналов по нерву. Нервные сигналы измеряются с помощью поверхностных электродов (аналогичных тем, которые используются для электрокардиограммы) или игольчатых электродов. ЛЛПД не влияет на скорость нервной проводимости; аномальная нервная проводимость указывает на невропатию , а не на миопатию .
• Биопсия мышц — это хирургическое удаление и исследование небольшого участка мышцы, обычно из руки или ноги. микроскопия и различные биохимические Для исследования используются тесты. Данные о ЛЛПД неспецифичны, например, наличие лейкоцитов или изменение размера мышечных волокон. Этот тест назначается редко.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) чувствительна для обнаружения повреждений мышц даже в легких случаях. Т1-взвешенная МРТ позволяет визуализировать жировую инфильтрацию мышц, а Т2-взвешенная МРТ позволяет визуализировать мышечный отек. МРТ может помочь дифференцировать ЛЛПД от других мышечных заболеваний на основе структуры задействованных мышц, направляя генетическое тестирование.
• Ультразвук (УЗИ) можно использовать для оценки мышц. УЗИ эффективно при выявлении жировой инфильтрации или рубцевания мышц вследствие ЛЛПД, что проявляется повышенной эхогенностью (более яркой на ультразвуковом изображении). Преимущества УЗИ по сравнению с МРТ или компьютерной томографией включают низкую стоимость и отсутствие радиационного воздействия. Однако при УЗИ хуже оцениваются более глубокие мышцы, а результаты ультразвукового исследования, как правило, в большей степени зависят от оператора.
• Компьютерная томография (КТ) обычно не используется для визуализации мышц из-за значительного радиационного воздействия и плохой характеристики мягких тканей (т. е. частей тела, кроме костей). Однако мышцы, случайно визуализированные с помощью КТ, могут выглядеть атрофированными и иметь меньшую плотность, поскольку жир менее плотен, чем мышцы. КТ имеет ограниченную способность обнаруживать воспалительные изменения в мышцах, которые может обнаружить МРТ.

Дифференциальный диагноз

В дифференциальный диагноз ЛЛПД включают поясно- конечностную мышечную дистрофию (особенно кальпаинопатию ), лопаточно-перонеальная миопатия, митохондриальная миопатия , болезнь Помпе , и полимиозит . Кальпаинопатия и лопаточно-перонеальная миопатия, как и ЛЛПД, проявляются крыльями лопатки. Признаками, указывающими на ЛЛПД, являются слабость лицевых мышц, асимметричная слабость и отсутствие эффекта от иммуносупрессивных препаратов. Признаками, позволяющими поставить альтернативный диагноз, являются контрактуры , дыхательная недостаточность, слабость мышц, контролирующих движение глаз, а также слабость языка или горла .

Управление

Ни одно фармакологическое лечение не доказало значительного замедления прогрессирования слабости или значительного улучшения силы.

Скрининг и мониторинг осложнений

Американская академия неврологии (AAN) рекомендует несколько медицинских тестов для выявления осложнений ЛЛПД. с расширением глаз Обследование глаз для выявления аномалий сетчатки рекомендуется тем, у кого впервые диагностирован ЛЛПД; тем, у кого есть большие делеции D4Z4, рекомендуется ежегодно проходить обследование у специалиста по сетчатке. Проверка слуха рекомендуется людям с ЛЛПД с ранним началом перед поступлением в школу или любому другому человеку с ЛЛПД с симптомами потери слуха. Тестирование функции легких (PFT) рекомендуется пациентам с впервые поставленным диагнозом, чтобы установить исходную функцию легких. и периодически для лиц с симптомами или рисками легочной недостаточности. Рутинный скрининг заболеваний сердца, например, с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) или эхокардиограммы (эхо), считается ненужным для лиц без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Физиотерапия и трудотерапия

аэробные упражнения уменьшают хроническую усталость и замедляют жировую инфильтрацию мышц при ЛЛПД. Было показано, что Физическая активность в целом может замедлить прогрессирование заболевания ног. AAN рекомендует людям с ЛЛПД заниматься аэробными упражнениями низкой интенсивности, чтобы повысить уровень энергии, здоровье мышц и костей. Силовые тренировки средней интенсивности, по-видимому, не приносят вреда, хотя не было доказано, что они приносят пользу. Физиотерапия может устранить конкретные симптомы; стандартизированного протокола для ЛЛПД не существует. По неофициальным данным, правильно наложенная кинезиологическая лента может уменьшить боль. Трудотерапию можно использовать для обучения повседневной деятельности (ADL) и для помощи в адаптации к новым вспомогательным устройствам . когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) снижает хроническую усталость при ЛЛПД, а также замедляет жировую инфильтрацию мышц, если она направлена ​​на повышение повседневной активности. Было показано, что

Брекеты часто используются для устранения мышечной слабости. Фиксация лопатки может улучшить положение лопатки, что улучшает функцию плеча, хотя ее часто считают неэффективной или непрактичной. Ортезы голеностопного сустава улучшают ходьбу, баланс и качество жизни.

Фармакологический менеджмент

Ни один фармацевтический препарат не доказал свою эффективность в изменении течения заболевания. Хотя некоторые фармацевтические препараты показали улучшение мышечной массы в ограниченных отношениях, они не улучшили качество жизни, и AAN не рекомендует их использовать при ЛЛПД.

Реконструктивная хирургия

Крылья лопатки поддаются хирургической коррекции, а именно оперативной фиксации лопатки. Фиксация лопатки – это ограничение и стабилизация положения лопатки, ее более близкое прилегание к грудной клетке и уменьшение крылатости. Чаще всего сообщается об абсолютном ограничении движения лопатки за счет фиксации лопатки к ребрам. Эта процедура часто включает в себя сращение костей, называемое артродезом , между лопаткой и ребрами. Названия этого явления включают лопаточно-грудной спондилодез, спондилодез лопатки и лопатодез. Эта процедура увеличивает активный диапазон движений руки , улучшает функцию руки, уменьшает боль и улучшает косметический вид. Активный диапазон движений руки увеличивается больше всего при тяжелом расправлении лопатки с непораженной дельтовидной мышцей ; однако пассивный диапазон движений уменьшается. Другими словами, пациент приобретает способность медленно поднимать руки на 90+ градусов, но теряет способность «подбрасывать» руку на полные 180 градусов. AAN утверждает, что фиксацию лопатки можно предлагать с осторожностью некоторым пациентам, сопоставив эти преимущества с неблагоприятными последствиями хирургического вмешательства и длительной иммобилизации.

Другой формой оперативной фиксации лопатки является скапулопексия. «Scapulo-» относится к кости лопатки, а «-pexy» происходит от греческого корня «связывать». Некоторые варианты скапулопексии дают по существу тот же результат, что и спондилодез лопаточно-грудного сустава, но вместо сращения костей лопатка фиксируется к ребрам только с помощью проволоки, сухожильных трансплантатов или другого материала. Некоторые варианты скапулопексии не полностью ограничивают движение лопатки, например, привязывают лопатку к ребрам, позвонкам или другой лопатке. Скапулопексия считается более консервативной, чем лопаточно-грудной спондилодез, с меньшим временем восстановления и меньшим влиянием на дыхание. Однако они также кажутся более подверженными долгосрочным неудачам. Другой формой фиксации лопатки, хотя и не часто применяемой при ЛЛПД, является перенос сухожилий , который включает в себя хирургическую перестановку мест прикрепления мышц к кости. Примеры включают перенос большой грудной мышцы и процедуру Идена-Ланге .

Описаны различные другие хирургические реконструкции. Золотые имплантаты верхнего века используются для тех, кто не может закрыть глаза. Опущенную нижнюю губу лечат пластической хирургией. Способность улыбаться теоретически может быть восстановлена ​​с помощью трансплантации сухожилия с использованием доноров, таких как часть височной мышцы , хотя доказательства в отношении ЛЛПД отсутствуют. В некоторых случаях опущение стопы можно исправить хирургическим путем с помощью переноса сухожилия, при котором задняя большеберцовая мышца перепрофилируется в переднюю большеберцовую мышцу , вариант этого метода называется процедурой уздечки. Тяжелый сколиоз, вызванный ЛЛПД, можно исправить с помощью спондилодеза ; однако, поскольку сколиоз может быть компенсаторным изменением в ответ на мышечную слабость, коррекция выравнивания позвоночника может привести к дальнейшему нарушению мышечной функции.

• Управление лопаточным крылом
• 
  Кинезиотейп накладывается на лопатки.
• 
  Тканевый бандаж, удерживающий лопатки в отведенном положении для уменьшения симптомов плеча, таких как боль в ключицах.
• 
  Скапулопексия «лопатка-лопатка» до и после операции. Лопатки связаны вместе в втянутом положении с помощью трансплантата ахиллова сухожилия , что в данном случае позволило различить большие ромбовидные мышцы.

Прогноз

Генетика частично предсказывает прогноз. Те, у кого есть большие делеции повторов D4Z4 (с размером оставшегося массива повторов D4Z4 10–20 т.п.н. или 1–4 повторов), с большей вероятностью будут иметь тяжелое и раннее заболевание, а также немышечные симптомы. Те, у кого есть генетические мутации как ЛЛПД1, так и ЛЛПД2, с большей вероятностью будут иметь тяжелое заболевание. Также было замечено, что укорочение D4Z4 меньше и проявления заболевания мягче при наличии выраженного семейного анамнеза, в отличие от новой мутации. В некоторых больших семьях у 30% людей с мутацией не было заметных симптомов, а у 30% людей с симптомами болезнь не прогрессировала дальше слабости лица и плеч. У женщин, как правило, симптомы развиваются в более позднем возрасте, и заболевание протекает менее тяжело.

Остальные вариации течения заболевания объясняются неизвестными факторами окружающей среды. Одно исследование показало, что курение табака или употребление алкоголя, являющиеся общими факторами риска других заболеваний, не ухудшают течение заболевания.

Беременность

Исходы беременности в целом хорошие у матерей с ЛЛПД; нет никакой разницы в частоте преждевременных родов , частоте выкидышей и исходах у младенцев. Однако слабость может увеличить потребность в вспомогательных родах .

В одном обзоре было обнаружено, что слабость усиливается без выздоровления у 12% матерей с ЛЛПД во время беременности, хотя это может быть связано с увеличением веса или ухудшением физической формы .

Эпидемиология

Распространенность . ЛЛПД колеблется от 1 на 8333 до 1 на 15 000 В Нидерландах сообщается о распространенности 1 на 8 333, если учитывать невыявленные случаи. Распространенность в Соединенных Штатах обычно оценивается как 1 на 15 000.

После того, как в 1992 году стало возможным генетическое тестирование, средняя распространенность составила около 1 на 20 000, что является значительным увеличением по сравнению с периодом до 1992 года. Тем не менее, 1 из 20 000, вероятно, является заниженной оценкой, поскольку многие люди с ЛЛПД имеют легкие симптомы и никогда не диагностируются, или они являются братьями и сестрами больных людей и никогда не обращаются за окончательным диагнозом.

Не было доказано, что раса и этническая принадлежность влияют на частоту или тяжесть ЛЛПД.

Хотя при наследовании ЛЛПД не наблюдается предрасположенности к биологическому полу, заболевание реже проявляется у женщин, и даже когда оно манифестирует у женщин, они в среднем страдают менее тяжело, чем мужчины. эстроген Предполагается, что является защитным фактором, объясняющим это несоответствие. Одно исследование показало, что эстроген снижает активность DUX4 . Однако другое исследование не выявило связи между тяжестью заболевания и воздействием эстрогена у женщин в течение жизни. В том же исследовании было обнаружено, что прогрессирование заболевания не различалось в периоды гормональных изменений, таких как менархе , беременность и менопауза .

История

Первое описание человека с ЛЛПД в медицинской литературе появляется в отчете о вскрытии Жана Крювейье в 1852 году. В 1868 году Дюшенн опубликовал свою основополагающую работу о мышечной дистрофии Дюшенна , частью которой . было описание ЛЛПД Сначала в 1874 году, затем в более часто цитируемой публикации в 1884 году и снова с фотографиями в 1885 году французские врачи Луи Ландузи и Жозеф Дежерин опубликовали подробности болезни, признав ее отдельной клинической единицей, и поэтому ЛЛПД иногда называют как болезнь Ландузи-Джерина. В своей статье 1886 года Ландузи и Дежерин обратили внимание на семейную природу заболевания и упомянули, что у родственников, которых они исследовали, было затронуто четыре поколения. Формального определения клинических особенностей ЛЛПД не было до 1952 года, когда была изучена большая семья из штата Юта с ЛЛПД. Начиная примерно с 1980 года растущий интерес к ЛЛПД привел к лучшему пониманию большой изменчивости заболевания и растущему пониманию генетических и патофизиологических сложностей. К концу 1990-х годов исследователи наконец начали понимать области хромосомы 4, связанные с ЛЛПД.

С момента публикации объединяющей теории в 2010 году исследователи продолжали совершенствовать свое понимание DUX4 . С ростом доверия к этой работе исследователи в 2014 году впервые предложили консенсусную точку зрения на патофизиологию заболевания и потенциальные подходы к терапевтическому вмешательству, основанные на этой модели.

Альтернативные и исторические названия ЛЛПД включают следующее:

• лице-лопаточно-плечевая болезнь
• лице-плече-лопаточный
• Болезнь Ландузи-Дежерина (или «синдром» или «тип мышечной дистрофии» )
• Синдром Эрба-Ландузи-Дежерина

Хронология важных генетических исследований, связанных с ЛЛПД

1861	Человек с мышечной дистрофией, изображенный Дюшенном. Судя по задействованным мышцам, у этого человека мог быть ЛЛПД.
1884	Ландузи и Дежерин описывают форму прогрессирующей мышечной атрофии у детей с характерным поражением лицевых мышц, отличающуюся от псевдогипертрофической (МД Дюшенна) и атрофии спинальных мышц у взрослых. Два брата с ЛЛПД, за ними следуют Ландузи и Дежерин. Фотография одного брата в возрасте 21 года. Правая лопатка вытянута, ротирована вниз и смещена латерально. Рисунок другого брата в 17 лет. Виден поясничный гиперлордоз. Плечо и грудные мышцы кажутся атрофированными.
1886	Ландузи и Дежерин описывают прогрессирующую мышечную атрофию лопаточно-плечевого типа.
1950	Тайлер и Стивенс изучили 1249 человек из одного рода с ЛЛПД, происходящим от одного предка, и описали типичный менделевский образец наследования с полной пенетрантностью и очень вариабельным проявлением. Введен термин лице-лопаточно-плечевая дистрофия .
1982	Падберг представил первые исследования сцепления для определения генетического локуса ЛЛПД в своей основополагающей диссертации «Лице-лопаточно-плечевая болезнь».
1987	полная последовательность гена дистрофина ( МД Дюшенна ). Определена
1991	Генетический дефект при ЛЛПД связан с участком (4q35) вблизи кончика длинного плеча хромосомы 4 .
1992	ЛЛПД, как в семейных, так и в случаях de novo Обнаружено, что , связан с событием рекомбинации, которое уменьшает размер фрагмента 4q Eco R1 до <28 т.п.н. (обычно 50–300 т.п.н.).
1993	Обнаружено, что фрагменты 4q Eco R1 содержат тандемное расположение нескольких единиц размером 3,3 т.п.н. (D4Z4), а FSHD связан с наличием <11 единиц D4Z4. Исследование семи семей с ЛЛПД выявило доказательства генетической гетерогенности ЛЛПД.
1994	Гетерохроматическая позиционно структура 4q35 признана фактором, который может влиять на экспрессию ЛЛПД, возможно, посредством -эффектного разнообразия . Секвенирование ДНК внутри единиц D4Z4 показывает, что они содержат открытую рамку считывания, соответствующую двум доменам гомеобокса , но исследователи приходят к выводу, что D4Z4 вряд ли будет кодировать функциональный транскрипт.
1995	Термины ЛЛПД1А и ЛЛПД1В введены для описания 4q-связанных и несвязанных с 4q форм заболевания.
1996	Ген 1 региона FSHD ( FRG1 ) обнаружен в 100 т.п.н. проксимальнее D4Z4.
1998	монозиготные близнецы с совершенно разными клиническими проявлениями ЛЛПД. Описаны
1999	Полное секвенирование единиц D4Z4 4q35 выявляет область промотора, расположенную на расстоянии 149 п.о. 5' от открытой рамки считывания для двух доменов гомеобокса, что указывает на ген, который кодирует белок, состоящий из 391 аминокислоты (позже исправленный до 424 аминокислотных остатков). ), получивший название DUX4 .
2001	Исследователи оценили состояние метилирования ( гетерохроматин более сильно метилирован, чем эухроматин ) ДНК в 4q35 D4Z4. Исследование Sma I, Mlu I, Sac II и Eag I рестрикционных фрагментов из нескольких типов клеток, включая скелетные мышцы, не выявило доказательств гипометилирования в клетках пациентов с ЛЛПД1 по сравнению с D4Z4 из непораженных контрольных клеток или по сравнению с гомологичными сайтами D4Z4 на хромосома 10 . Однако во всех случаях D4Z4 из сперматозоидов был гипометилирован по сравнению с D4Z4 из соматических тканей.
2002	Обнаружено, что полиморфный сегмент длиной 10 т.п.н. непосредственно дистальнее D4Z4 существует в двух аллельных формах, обозначенных 4qA и 4qB. FSHD1 связан исключительно с аллелем 4qA. Три гена (FRG1, FRG2 , ANT1 ), расположенные в области центромерно по отношению к D4Z4 на хромосоме 4, обнаружены в изолированных мышечных клетках людей с ЛЛПД на уровнях, в 10–60 раз превышающих нормальные, что указывает на связь между сокращениями D4Z4 и измененной экспрессией Гены 4q35.
2003	Дальнейшее исследование метилирования ДНК в различных рестрикционных фрагментах 4q35 D4Z4 ( BsaA I и Fse I) показало значительное гипометилирование в обоих сайтах у людей с ЛЛПД1, носителей гена, не экспрессирующего ЛЛПД, и людей с фенотипическим ЛЛПД по сравнению с незатронутым контролем.
2004	Сокращение региона D4Z4 на аллеле 4qB до <38 т.п.н. не вызывает ЛЛПД.
2006	Показано, что у трансгенных мышей со сверхэкспрессией FRG1 развивается тяжелая миопатия.
2007	Обнаружено, что открытая рамка считывания DUX4 сохраняется в геноме приматов более 100 миллионов лет, что подтверждает вероятность того, что она кодирует необходимый белок. Исследователи идентифицируют мРНК DUX4 в первичных миобластах ЛЛПД и идентифицируют в клетках, трансфицированных D4Z4, белок DUX4, сверхэкспрессия которого индуцирует гибель клеток. и белка DUX4 мРНК Сообщается, что экспрессия увеличивается в миобластах у пациентов с ЛЛПД по сравнению с незатронутой группой контроля. Стабильная мРНК DUX4 транскрибируется только с самой дистальной единицы D4Z4, которая использует интрон и сигнал полиаденилирования, обеспечиваемый фланкирующей областью pLAM. Белок DUX4 идентифицирован как фактор транскрипции, и данные свидетельствуют о том, что сверхэкспрессия DUX4 связана с увеличением целевого парного гомеодоменного транскрипционного фактора 1 ( PITX1 ).
2009	Термины FSHD1 и FSHD2 введены для описания генетических форм, связанных с делецией D4Z4, и не связанных с делецией D4Z4, соответственно. При ЛЛПД1 гипометилирование ограничивается коротким аллелем 4q, тогда как ЛЛПД2 характеризуется гипометилированием как 4q, так и обоих аллелей 10q. что сплайсинг и расщепление терминального (наиболее теломерного ) транскрипта 4q D4Z4 DUX4 в первичных миобластах и ​​фибробластах пациентов с ЛЛПД приводит к образованию множественных РНК, включая малые некодирующие РНК , антисмысловые РНК и кэпированные мРНК в качестве новых кандидатов для патофизиологии Обнаружено , ФСДД. Предложенный механизм DBE-T (транскрипт регуляторного элемента D4Z4), приводящий к дерепрессии генов 4q35.
2010	Установлена ​​объединяющая генетическая модель ЛЛПД: сокращения D4Z4 вызывают ЛЛПД только в контексте аллели 4qA из-за стабилизации транскрипта РНК DUX4 , что обеспечивает экспрессию DUX4 . Несколько организаций, включая The New York Times, отметили это исследование. Фрэнсис Коллинз , курировавший первое секвенирование генома человека в Национальном институте здравоохранения, заявил: «Если бы мы думали о сборнике лучших геномных хитов, это было бы в списке», Дэниел Перес, соучредитель Общества FSHD, приветствовал новые результаты, сказав: «Это долгожданное объяснение точного биологического действия [ЛЛПД]» MDA заявило, что: «Сейчас ведется поиск того, какие белки или генетические инструкции ( РНК ) вызывают проблемы в мышечной ткани при ЛЛПД». Один из соавторов доклада, Сильвер ван дер Маарель из Лейденского университета, заявил, что «Удивительно осознавать, что долгий и разочаровывающий путь длиной в почти два десятилетия теперь завершается выявлением единственного небольшого варианта ДНК, который различается у пациентов и людей без этого заболевания. Наконец-то у нас есть цель, к которой мы можем стремиться». DUX4 активно транскрибируется в биоптатах скелетных мышц и первичных миобластах. Клетки, пораженные ЛЛПД, продуцируют полноразмерный транскрипт, DUX4-fl, тогда как альтернативный сплайсинг у здоровых людей приводит к образованию более короткого, 3'-усеченного транскрипта (DUX4-s). Низкая общая экспрессия обоих транскриптов в мышцах объясняется относительно высокой экспрессией в небольшом количестве ядер (~ 1 на 1000). Более высокие уровни экспрессии DUX4 в семенниках человека (примерно в 100 раз выше, чем в скелетных мышцах) предполагают роль DUX4 в развитии человека. Показано, что более высокие уровни DUX4-s (по сравнению с DUX4-fl) коррелируют с большей степенью метилирования DUX-4 H3K9me3.
2012	Некоторые случаи ЛЛПД2 связаны с мутациями в гене SMCHD1 на хромосоме 18 , и установлено генетическое/механистическое пересечение ЛЛПД1 и ЛЛПД2. Распространенность ЛЛПД-подобных делеций D4Z4 на пермиссивных аллелях значительно выше, чем распространенность ЛЛПД в общей популяции, что бросает вызов критериям молекулярной диагностики ЛЛПД. При экспрессии в первичных миобластах DUX4-fl действовал как активатор транскрипции, вызывая >3-кратное изменение экспрессии 710 генов. Последующее исследование с использованием большего количества образцов выявило, что экспрессия DUX4-fl в миогенных клетках и мышечной ткани непораженных родственников пациентов с ЛЛПД сама по себе недостаточна для того, чтобы вызвать патологию, и что дополнительные модификаторы являются детерминантами прогрессирования заболевания.
2013	Показано, что мутации в SMCHD1 увеличивают тяжесть ЛЛПД1. Было обнаружено, что трансгенные мыши , несущие массивы D4Z4 от аллеля FSHD1 (с 2,5 единицами D4Z4), хотя и лишены очевидного FSHD-подобного фенотипа скелетных мышц, воспроизводят важные паттерны генетической экспрессии и эпигенетические особенности FSHD.
2014	DUX4-fl и нижестоящие гены-мишени экспрессируются в биоптатах скелетных мышц и полученных из биопсии клетках плодов с FSHD-подобными массивами D4Z4, что указывает на то, что молекулярные маркеры FSHD уже экспрессируются во время развития плода. Исследователи «рассматривают, как вклад многих лабораторий на протяжении многих лет привел к пониманию фундаментально нового механизма заболеваний человека» и формулируют, как объединяющая генетическая модель и последующие исследования представляют собой «поворотную точку в исследованиях ЛЛПД, переходящую от открытий». от исследований, ориентированных на трансляционные исследования, направленные на разработку методов лечения, основанных на надежной модели патофизиологии заболеваний». Они описывают консенсусный механизм патофизиологии ЛЛПД как «неэффективную опосредованную повторами эпигенетическую репрессию массива макросателлитных повторов D4Z4 на хромосоме 4, что приводит к разнообразной экспрессии ретрогена DUX4 , кодирующего фактор транскрипции с двойным гомеобоксом, в скелетных мышцах. "
2020	Опубликован отчет «Голос пациента», документирующий влияние ЛЛПД на повседневную жизнь, о котором рассказали около 400 пациентов во время совещания FDA по разработке лекарств, ориентированных на пациентов, которое проводилось под внешним руководством FDA, которое состоялось 29 июня 2020 года.

Прошлые фармацевтические разработки

Ранние испытания препарата, до того как был открыт патогенез DUX4 , были нецелевыми и в основном безуспешными. Соединения испытывались с целью увеличения мышечной массы, уменьшения воспаления или рассмотрения предварительных теорий механизма заболевания. Следующие препараты не показали эффективности:

• Преднизолон , стероид, основанный на его противовоспалительных свойствах и терапевтическом эффекте при мышечной дистрофии Дюшенна.
• Пероральный альбутерол , β2-агонист , на основании его анаболических свойств. Хотя это улучшило мышечную массу и некоторые показатели силы у людей с ЛЛПД, оно не улучшило общую силу или функции. Интересно, что позже было показано, что агонисты β2 снижают экспрессию DUX4.
• Дилтиазем , блокатор кальциевых каналов , на основе неофициальных сообщений о пользе и теории о том, что нарушение регуляции кальция играет определенную роль в гибели мышечных клеток.
• MYO-029 ( стамулумаб ), антитело, ингибирующее миостатин , было разработано для стимулирования мышечного роста. Миостатин – это белок, который подавляет рост мышечной ткани.
• ACE-083, ингибитор TGF-β, был разработан для стимулирования мышечного роста.

Общество и культура

СМИ

• В Amazon Video сериале «Человек в высоком замке » сыну обергруппенфюрера Джона Смита, Томасу, поставлен диагноз синдром Ландузи-Дежерина.
• В биографии «Стюарт: Жизнь наоборот» главный герой страдал мышечной дистрофией. предположительно ФЛСД.
• «Хорошие плохие дела» — независимый фильм о предпринимателе, страдающем ЛЛПД, и его пути трансформации, самопринятия и открытий. Премьера фильма состоялась на кинофестивале Slamdance 2024.
• «Потерянный голос» — короткометражный фильм с участием Тристрама Ингэма, живущего с ЛЛПД. Apple Ингэм использовал функцию «Персональный голос» , чтобы воссоздать свой голос и использовать его для чтения детской книги « Потерянный голос» к Международному дню людей с ограниченными возможностями в 2023 году.

Пациенты и исследовательские организации

• Общество FSHD (до 2019 года называлось «Общество FSH») была основана в 1991 году на Восточном побережье двумя людьми с ЛЛПД, Дэниелом Пересом и Стивеном Якобсеном. Общество ЛЛПД утверждает, что выступило за стандартизацию названия заболевания лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия и его аббревиатуры ЛЛПД . Общество FSHD утверждает, что оно собрало финансирование для стартовых грантов на исследования FSHD и стало соавтором Закона MD-CARE 2001 года, который предоставил федеральное финансирование для всех мышечных дистрофий. Общество ЛЛПД превратилось в крупнейшую в мире массовую организацию, выступающую за обучение пациентов, а также научные и медицинские исследования в области ЛЛПД. Одним из известных представителей Общества FSHD был Макс Адлер , актер телесериала Glee .
• Friends of FSH Research — это исследовательская некоммерческая организация, основанная в 2004 году Терри и Риком Колеллой из Кирклэнда, штат Вашингтон, после того, как у их сына был диагностирован ЛЛПД.
• был Глобальный исследовательский фонд FSHD основан в 2007 году Биллом Моссом в Австралии, бывшим руководителем Macquarie Bank, пострадавшим от FSHD. В настоящее время режиссером является дочь Мосса. В 2017 году он был назван австралийской благотворительной организацией года. По состоянию на 2018 год это крупнейший спонсор медицинских исследований ЛЛПД за пределами США.
• FSHD EUROPE была основана в 2010 году. Охватывая несколько стран Европы, он запустил Европейскую сеть судебных разбирательств.

Известные случаи

• Чип Уилсон — канадский миллиардер и основатель компании Lululemon . Он пообещал выделить 100 миллионов канадских долларов на исследования в рамках проекта «Solve FSHD».
• Крис Каррино — радиоголос команды « Бруклин Нетс» . Он основал Фонд Криса Каррино по ЛЛПД, ориентированный на финансирование исследований.
• Мэдисон Феррис — американская актриса с ЛЛПД, первая инвалид-колясочник, сыгравшая главную роль на Бродвее .
• Морган Хоффманн — американский профессиональный игрок в гольф. Он основал Фонд Моргана Хоффмана, ориентированный на финансирование исследований.
• Арнольд Голд (1925–2024) был детским неврологом, основателем Фонда Арнольда П. Голда и создателем церемоний белых халатов . Голд сосредоточился на заботе, ориентированной на пациента, и гуманизме .

Направления исследований

Фармацевтические разработки

Продолжительность: 38 секунд. 0:38

Временной интервал экспрессии DUX4 в мышечных клетках ЛЛПД

Достигнув консенсуса по патофизиологии ЛЛПД в 2014 году, исследователи предложили четыре подхода к терапевтическому вмешательству:

1. усилить эпигенетическую репрессию D4Z4
2. нацеливать мРНК DUX4, включая изменение сплайсинга или полиаденилирования;
3. блокировать активность белка DUX4
4. ингибировать DUX4-индуцированный процесс или процессы, которые приводят к патологии.

Маломолекулярные препараты

Большинство лекарств, используемых в медицине, представляют собой « маломолекулярные лекарства », в отличие от биологических медицинских продуктов, которые включают белки, вакцины и нуклеиновые кислоты. Маломолекулярные препараты обычно можно принимать внутрь, а не в виде инъекций.

• Лосмапимод , селективный ингибитор митоген-активируемых протеинкиназ p38α/β , был идентифицирован компанией Fulcrum Therapeutics как мощный супрессор DUX4 in vitro. Результаты клинического исследования фазы IIb, опубликованные в июне 2021 года, показали статистически значимое замедление ухудшения мышечной функции. Ожидаются дальнейшие судебные разбирательства.
• казеинкиназы 1 Голландская фармацевтическая компания Facio Therapies обнаружила, что ингибирование (CK1) подавляет экспрессию DUX4 и находится в стадии доклинической разработки. Facio Therapies утверждает, что ингибирование CK1 оставляет слияние мышечных трубочек нетронутым, в отличие от ингибиторов BET, ингибиторов p38 MAPK и агонистов β2 .

Генная терапия

Генная терапия – это введение нуклеотидов для лечения заболеваний. Несколько типов генной терапии для лечения ЛЛПД находятся на доклинической стадии разработки.

• В антисмысловой терапии используются антисмысловые олигонуклеотиды , которые связываются с информационной РНК DUX4, вызывая ее деградацию и предотвращая выработку белка DUX4. фосфородиамидат морфолино , олигонуклеотид, модифицированный для повышения его стабильности Было показано, что , избирательно снижает DUX4 и его эффекты; однако эти антисмысловые нуклеотиды обладают плохой способностью проникать в мышцы.
• микроРНК (миРНК), направленные против DUX4, доставляемые вирусными векторами , уменьшают DUX4, защищают от мышечной патологии и предотвращают потерю силы захвата на моделях FSHD у мышей. Было показано, что Компания Arrowhead Pharmacys разрабатывает терапевтический препарат с РНК-интерференцией против DUX4 под названием ARO-DUX4 и намерена подать заявку на получение разрешения регулирующих органов в третьем квартале 2021 года, чтобы начать клинические испытания.
• Редактирование генома , постоянное изменение генетического кода, исследуется. В одном исследовании пытались использовать CRISPR-Cas9 для отключения сигнала полиаденилирования на лабораторных моделях, но не удалось показать терапевтические результаты.

Потенциальные мишени для наркотиков

• Ингибирование пути гиалуроновой кислоты (ГК) является потенциальной терапией. Одно исследование показало, что многие DUX4 -индуцированные молекулярные патологии опосредованы передачей сигналов HA, а ингибирование биосинтеза HA с помощью 4-метилумбеллиферона предотвращает эти молекулярные патологии.
• Показано, что ингибирование P300 подавляет вредные эффекты DUX4.
• ингибиторы BET снижают экспрессию DUX4. Было показано, что
• Антиоксиданты потенциально могут уменьшить последствия ЛЛПД. Одно исследование показало, что прием витамина С , витамина Е , глюконата цинка и селенометионина увеличивает выносливость и силу четырехглавых мышц, но не оказывает существенного улучшения на ходьбу. Дальнейшее изучение оправдано.

Результаты измерения

Способы измерения заболевания важны для изучения прогрессирования заболевания и оценки эффективности лекарств в клинических испытаниях.

• В Reachable Workspace используется система определения движения Kinect для сравнения диапазона досягаемости до и после терапевтического клинического исследования.
• Качество жизни можно измерить с помощью опросников, таких как Индекс здоровья FSHD.
• То, как заболевание влияет на повседневную деятельность, можно измерить с помощью опросников, таких как построенная по методу FSHD-Rasch (FSHD-RODS). шкала общей инвалидности, или комбинированный показатель результата FSHD (FSHD-COM).
• Электроимпедансная миография изучается как способ измерения повреждения мышц.
• МРТ мышц полезна для оценки всех мышц тела. Мышцы можно оценить по степени жировой инфильтрации.

Внешние ссылки

• Всемирный альянс ЛЛПД: организации по защите прав пациентов с ЛЛПД по всему миру.
• список клинических исследований ЛЛПД , Clinicaltrials.gov .
• ФШ в NIH / UW GeneTests