Ингибитор ароматазы
| Ингибитор ароматазы | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Анастрозол , нестероидный ингибитор ароматазы и широко используемый препарат при лечении рака молочной железы . | |
| Идентификаторы классов | |
| Синонимы | Ингибиторы синтеза эстрогенов; Ингибиторы эстрогенсинтазы; Блокаторы эстрогена |
| Использовать | Рак молочной железы , бесплодие , преждевременное половое созревание , медикаментозный аборт , гинекомастия , эндометриоз , низкий рост и др. |
| код АТС | L02BG |
| Биологическая цель | Ароматаза |
| Химический класс | Стероидный ; Нестероидный |
| Юридический статус | |
| В Викиданных | |
Ингибиторы ароматазы ( ИИ ) представляют собой класс препаратов, используемых для лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе и у мужчин. [ 1 ] [ 2 ] и гинекомастия у мужчин. Их также можно использовать не по назначению для снижения конверсии эстрогена при экзогенном добавлении тестостерона . Их также можно использовать для химиопрофилактики у женщин с высоким риском рака молочной железы.
Ароматаза — это фермент , который катализирует ключевую стадию ароматизации в синтезе эстрогена . Он превращает еноновое кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Таким образом, ИИ являются ингибиторами синтеза эстрогенов . Поскольку рост гормон-позитивного рака молочной железы и яичников зависит от эстрогена, ИИ используются либо для блокирования выработки эстрогена, либо для блокирования действия эстрогена на рецепторы.
Медицинское использование
[ редактировать ]Рак
[ редактировать ]В отличие от женщин в пременопаузе , у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичниках , у женщин в постменопаузе эстроген вырабатывается преимущественно в периферических тканях организма. Поскольку некоторые виды рака молочной железы реагируют на эстроген, было доказано, что снижение выработки эстрогена в месте рака (т.е. жировой ткани молочной железы) с помощью ингибиторов ароматазы является эффективным методом лечения гормоночувствительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. [ 3 ] Ингибиторы ароматазы обычно не используются для лечения рака молочной железы у женщин в пременопаузе, поскольку до наступления менопаузы снижение уровня эстрогена активирует гипоталамус и гипофиз , увеличивая секрецию гонадотропинов , что, в свою очередь, стимулирует яичники увеличивать выработку андрогенов . Повышенные уровни гонадотропина также активируют промотор ароматазы, увеличивая выработку ароматазы на фоне повышенного уровня андрогенного субстрата . Это нейтрализует эффект ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, поскольку общий уровень эстрогена увеличится.
Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Тамоксифен ( СЭРМ ) традиционно был препаратом выбора, но исследование ATAC ( аримидекс , Т- амоксифен, один или в комбинации ) показало, что у женщин с локализованным эстроген AI -позитивным раком молочной железы женщины, получавшие анастрозол , имели лучшие результаты, чем группа тамоксифена. [ 4 ] Испытания ИИ, используемых в качестве адъювантной терапии для предотвращения рецидива после операции по поводу рака молочной железы, показывают, что они связаны с лучшей выживаемостью без заболеваний, чем тамоксифен, но лишь немногие клинические исследования, анализируемые традиционным способом, показали, что ИИ имеют в выживаемости. общее преимущество по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств их лучшей переносимости. [ 5 ]
Гинекомастия
[ редактировать ]Ингибиторы ароматазы одобрены для лечения гинекомастии у детей и подростков. [ 6 ]
Индукция овуляции
[ редактировать ]Стимуляция яичников ингибитором ароматазы летрозолом была предложена для индукции овуляции с целью лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья и развития детей , стимуляция яичников летрозолом привела к значительно более низкой частоте многоплодной беременности (т.е. двойни или тройни), но также к более низкой частоте живорождений по сравнению с гонадотропином. но не с кломифеном . [ 7 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и заболеваний суставов, таких как артрит , артроз и боли в суставах . Мужчины, по-видимому, не оказывают такого же неблагоприятного воздействия на здоровье костей. [ 8 ] Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но они также имеют другой серьезный побочный эффект — остеонекроз челюсти . Поскольку статины обладают эффектом укрепления костей, сочетание статинов с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски без потенциального возникновения остеонекроза челюсти. [ 9 ] Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов ароматазы, включают снижение скорости созревания и роста костей, бесплодие , агрессивное поведение, надпочечниковую недостаточность , почечную недостаточность , выпадение волос . [ 10 ] [ 11 ] и дисфункция печени. Пациенты с нарушениями функции печени, почек или надпочечников подвергаются более высокому риску развития нежелательных явлений. [ 12 ]
Механизм действия
[ редактировать ]
Ингибиторы ароматазы действуют путем ингибирования действия фермента ароматазы , который превращает андрогены в эстрогены посредством процесса, называемого ароматизацией. Поскольку ткань молочной железы стимулируется эстрогенами, снижение их выработки является способом подавления рецидива опухолевой ткани молочной железы. Основным источником эстрогена являются яичники у женщин в пременопаузе , тогда как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается в периферических тканях (вне ЦНС ), а также в нескольких участках ЦНС в различных областях головного мозга . Эстроген вырабатывается и действует локально в этих тканях, но любой циркулирующий эстроген, который оказывает системное эстрогенное действие у мужчин и женщин, является результатом выхода эстрогена из местного метаболизма и распространения в систему кровообращения . [ 13 ]
Типы
[ редактировать ]Существует два типа ингибиторов ароматазы, одобренных для лечения рака молочной железы: [ 14 ]
- Необратимые стероидные ингибиторы, такие как эксеместан (Аромазин), образуют постоянную и дезактивирующую связь с ферментом ароматазой.
- Нестероидные ингибиторы , такие как триазолы анастрозол (Аримидекс) и летрозол (Фемара), ингибируют синтез эстрогена посредством обратимой конкуренции.
Члены
[ редактировать ]
Ингибиторы ароматазы (ИИ) включают:
Неселективный
[ редактировать ]- Аминоглютетимид (Элиптен, Цитадрен, Ориметен)
- Тестолактон (Теслак)
Селективный
[ редактировать ]- Анастрозол (Аримидекс)
- Летрозол (Фемара)
- Эксеместан (Аромазин)
- Ворозол (R-76713; Ривизор)
- Форместейн (Лентарон)
- Фадрозол (Афема)
Неизвестный
[ редактировать ]- 1,4,6-Андростатриен-3,17-дион (АТД)
- 4-андростен-3,6,17-трион («6-ОКСО»)
Помимо фармацевтических ИИ, некоторые природные элементы обладают эффектом ингибирования ароматазы , например, листья дамианы .
История
[ редактировать ]Впервые разработка ингибиторов ароматазы была начата в работе британского фармаколога Анджелы Броди из Медицинской школы Университета Мэриленда , впервые продемонстрировавшей эффективность Форместана в клинических испытаниях в 1982 году. [ 15 ] Впервые препарат поступил в продажу в 1994 году. [ 16 ]
Были проведены исследования и исследования по изучению использования ингибиторов ароматазы для стимуляции овуляции, а также для подавления выработки эстрогена. [ 17 ] Было показано, что ингибиторы ароматазы обращают вспять возрастное снижение уровня тестостерона, включая первичный гипогонадизм . [ 18 ] экстракты некоторых грибов Было показано, что ингибируют ароматазу при оценке ферментных анализов , причем белые грибы . наибольшую способность ингибировать фермент продемонстрировали [ 19 ] [ 20 ] ИИ также использовались экспериментально при лечении подростков с задержкой полового созревания. [ 21 ]
Исследовать
[ редактировать ]Исследования показывают, что обычный столовый гриб обладает антиароматазой . [ 22 ] свойствами и, следовательно, возможной антиэстрогенной активностью. В 2009 году исследование пищевых привычек 2018 женщин на юго-востоке Китая методом «случай-контроль» показало, что у женщин, которые потребляли более 10 граммов свежих грибов или более 4 граммов сушеных грибов в день, заболеваемость раком молочной железы была примерно на 50% ниже. . У китайских женщин, которые употребляли грибы и зеленый чай , заболеваемость раком молочной железы была на 90% ниже. [ 23 ] Однако исследование было относительно небольшим (в нем приняли участие 2018 пациентов) и ограничивалось китаянками юго-восточного Китая.
экстракт травы дамианы Было обнаружено, что (Turnera diffusa) подавляет активность ароматазы, включая выделенные соединения пиноцембрин и акацетин . [ 24 ] [ нужен лучший источник ] [ 25 ] [ нужен лучший источник ]
Природные ингибиторы ароматазы
[ редактировать ]| Название вида | Общее имя | Семья | Тип |
|---|---|---|---|
| Эскулюс голый | Огайо конский конек | Гиппокастановые | Растение |
| Агарикус двуспоровый | Детский гриб-пуговица | Агарические | Грибок |
| Аллиум сп. | Белый лук | Лилейные | Растение |
| Альпиния пурпурная | Красный имбирь | Зингерберовые | Растение |
| Brassica oleracea | Цветная капуста | Капустные | Растение |
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хассетт, Майкл Дж.; Сомерфилд, Марк Р.; Джордано, Шэрон Х. (2020). «Лечение рака молочной железы у мужчин: краткое изложение рекомендаций ASCO» . Онкологическая практика JCO . 16 (8): е839–е843. дои : 10.1200/JOP.19.00792 . ПМИД 32091951 . S2CID 211475185 .
- ^ «Гормональная терапия рака молочной железы у мужчин» .
- ^ Хауэлл А., Кьюзик Дж., Баум М., Буздар А., Доусетт М., Форбс Дж. Ф., Хоктин-Боес Дж., Хоутон Дж., Локер Дж. Я., Тобиас Дж. С. (2005). «Результаты исследования ATAC (аримидекс, тамоксифен, отдельно или в комбинации) после завершения 5-летнего адъювантного лечения рака молочной железы». Ланцет . 365 (9453): 60–2. дои : 10.1016/S0140-6736(04)17666-6 . ПМИД 15639680 . S2CID 8350282 .
- ^ Хауэлл А., Кьюзик Дж., Баум М. , Буздар А., Доусетт М., Форбс Дж.Ф. и др. (2005). «Результаты исследования ATAC (аримидекс, тамоксифен, отдельно или в комбинации) после завершения 5-летнего адъювантного лечения рака молочной железы». Ланцет . 365 (9453): 60–2. дои : 10.1016/S0140-6736(04)17666-6 . ПМИД 15639680 . S2CID 8350282 . [ нужен неосновной источник ]
- ^ Серуга Б., Таннок ИФ (2009). «Предварительное использование ингибиторов ароматазы в качестве вспомогательной терапии рака молочной железы: император без одежды». Дж. Клин. Онкол . 27 (6): 840–2. CiteSeerX 10.1.1.617.8757 . дои : 10.1200/JCO.2008.19.5594 . ПМИД 19139426 .
- ^ Шульман, Д.И.; Фрэнсис, ГЛ; Палмерт, MR; Югстер, Э.А.; Комитет по лекарственным средствам и терапии Педиатрического эндокринологического общества Лоусона Уилкинса (апрель 2008 г.). «Применение ингибиторов ароматазы у детей и подростков с нарушениями роста и подросткового развития» . Педиатрия . 121 (4): e975–983. дои : 10.1542/пед.2007-2081 . ПМИД 18381525 . S2CID 39852740 .
- ^ Даймонд М.П., Легро Р.С., Кутифарис Р. и др. (2015). «Летрозол, гонадотропин или кломифен при необъяснимом бесплодии» . N Engl J Med . 373 (13): 1230–1240. дои : 10.1056/NEJMoa1414827 . ПМЦ 4739644 . ПМИД 26398071 .
- ^ Тан, РБ; и др. (19 октября 2015 г.). «Клиническое применение ингибиторов ароматазы у взрослых мужчин». Обзоры сексуальной медицины . 2 (2): 79–90. дои : 10.1002/smrj.23 . ПМИД 27784593 .
- ^ Эвер М.С., Глюк С. (2009). «Женское сердце: влияние адъювантной эндокринной терапии на здоровье сердечно-сосудистой системы» . Рак . 115 (9): 1813–26. дои : 10.1002/cncr.24219 . ПМИД 19235248 . S2CID 25842353 .
- ^ Симпсон, Дин; Карран, Моник П.; Перри, Кэролайн М. (1 января 2004 г.). «Летрозол: обзор его применения у женщин в постменопаузе с раком молочной железы». Наркотики . 64 (11): 1213–1230. дои : 10.2165/00003495-200464110-00005 . ISSN 0012-6667 . ПМИД 15161328 . S2CID 195689537 .
- ^ Росси, А.; Иорио, А.; Скали, Э.; Форчун, MC; Мари, Э.; Максия, К.; Джерарди, М.; Фрамарино, М.; Карлесимо, М. (01 июня 2013 г.). «Ингибиторы ароматазы вызывают у женщин «выпадение волос по мужскому типу»?» . Анналы онкологии . 24 (6): 1710–1711. дои : 10.1093/annonc/mdt170 . ISSN 0923-7534 . ПМИД 23696617 .
- ^ «Ингибиторы ароматазы в продуктах, продаваемых в качестве пищевых добавок: отзыв» (пресс-релиз). FDA. 20 сентября 2010 года . Проверено 9 августа 2012 г.
- ^ Симпсон ЭР (2003). «Источники эстрогена и их значение». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 86 (3–5): 225–30. дои : 10.1016/S0960-0760(03)00360-1 . ПМИД 14623515 . S2CID 11210435 .
- ^ Мокбель К (2002). «Развивающаяся роль ингибиторов ароматазы при раке молочной железы». Межд. Дж. Клин. Онкол . 7 (5): 279–83. дои : 10.1007/s101470200040 . ПМИД 12402060 . S2CID 2862849 .
- ^ «Анжела Хартли Броди, доктор философии» . Медицинский центр Университета Мэриленда. Архивировано из оригинала 1 февраля 2016 года . Проверено 22 января 2016 г.
- ^ Грохол, Джон М. (21 февраля 2009 г.). «Роберт А. Вайнберг и Анджела М. Хартли Броди награждены премией Лэндона-AACR 2006 года за исследования рака» . Психический центр. Архивировано из оригинала 11 августа 2017 года . Проверено 23 января 2016 г.
- ^ Аттар Э, Булун С.Е. (2006). «Ингибиторы ароматазы: новое поколение средств лечения эндометриоза?» . Плодородный. Стерильный . 85 (5): 1307–18. doi : 10.1016/j.fertnstert.2005.09.064 . ПМИД 16647373 .
- ^ Ледер Б.З., Рорер Дж.Л., Рубин С.Д., Галло Дж., Лонгкоп С. (2004). «Эффекты ингибирования ароматазы у пожилых мужчин с низким или погранично низким уровнем тестостерона в сыворотке» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 89 (3): 1174–80. дои : 10.1210/jc.2003-031467 . ПМИД 15001605 .
- ^ Грубе Б.Дж., Энг Э.Т., Као Ю.К., Квон А., Чен С. (2001). «Фитохимические вещества белого шампиньона подавляют активность ароматазы и пролиферацию клеток рака молочной железы» . Дж. Нутр . 131 (12): 3288–93. дои : 10.1093/jn/131.12.3288 . ПМИД 11739882 .
- ^ Чен С., О С.Р., Фунг С., Хур Г., Йе Дж.Дж., Квок С.Л., Шрод Г.Е., Белури М., Адамс Л.С., Уильямс Д. (2006). «Антиароматазная активность фитохимикатов белых шампиньонов (Agaricus bisporus)» . Рак Рез . 66 (24): 12026–34. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2206 . ПМИД 17178902 .
- ^ Герой М, Викман С, Данкель Л (2006). «Лечение ингибитором ароматазы летрозолом в подростковом возрасте увеличивает почти окончательный рост у мальчиков с конституциональной задержкой полового созревания». Клин. Эндокринол . 64 (5): 510–3. дои : 10.1111/j.1365-2265.2006.02499.x . ПМИД 16649968 . S2CID 41008940 .
- ^ Чен С., Као Ю.К., Лотон, Калифорния (1997). «Характеристики связывания ингибиторов ароматазы и фитоэстрогенов с ароматазой человека». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 61 (3–6): 107–15. дои : 10.1016/S0960-0760(97)80001-5 . ПМИД 9365179 . S2CID 28593509 .
- ^ Чжан М., Хуан Дж., Се X, Холман CD (март 2009 г.). «Сочетание диетического потребления грибов и зеленого чая снижает риск рака молочной железы у китаянок» . Межд. Дж. Рак . 124 (6): 1404–8. дои : 10.1002/ijc.24047 . ПМИД 19048616 . S2CID 22781113 .
- ^ Чжао Дж, Дасмахапатра АК, Хан С.И., Хан И.А. (2008). «Антиароматазная активность компонентов дамианы (Turnera diffusa)». Журнал этнофармакологии . 120 (3): 387–393. дои : 10.1016/j.jep.2008.09.016 . ПМИД 18948180 .
- ^ Шевчика К., Зидорн С. (2014). «Этноботаника, фитохимия и биологическая активность рода Turnera (Passifloraceae) с акцентом на дамиану — Turnera diffusa». Журнал этнофармакологии . 152 (3): 424–443. дои : 10.1016/j.jep.2014.01.019 . ПМИД 24468305 .
- ^ Балунас, MJ; Су, Б.; Брюггемайер, RW; Кингхорн, AD (2008). «Натуральные продукты как ингибиторы ароматазы» . Противораковые агенты в медицинской химии . 8 (6): 646–682. дои : 10.2174/187152008785133092 . ПМК 3074486 . ПМИД 18690828 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с ингибиторами ароматазы , на Викискладе?
