✖


Jump to content

Теломераза

(Перенаправлено из EST1 )
Каталитическая субъединица теломеразы Tribolium Castaneum , TERT, связанная с предполагаемой матрицей РНК и теломерной ДНК (PDB 3KYL )
Концептуальная диаграмма, показывающая белковую компонент теломеразы (ТЕРТ) в сером и РНК -компоненте (ТР) в желтом

Теломераза , также называемая терминальной трансферазой , [ 1 ] является рибонуклеопротеин , который добавляет видозависимую последовательность повторения теломер в 3 ' конец теломер . Теломер - это область повторяющихся последовательностей на каждом конце хромосом большинства эукариот . Теломеры защищают конец хромосомы от повреждения ДНК или от слияния с соседними хромосомами. Фруктовой мух Drosophila melanogaster не имеет теломеразы, но вместо этого использует ретротранспозоны для поддержания теломер. [ 2 ]

Теломераза представляет собой обратной транскриптазы фермент , который несет свою собственную молекулу РНК (например, с последовательностью 3'- C CC A A U CCC-5 'в Trypanosoma brucei ) [ 3 ] который используется в качестве шаблона, когда он удлиняет теломеры. Теломераза активна в гаметах и ​​большинстве раковых клеток, но обычно отсутствует в большинстве соматических клеток .

История

[ редактировать ]

Существование компенсаторного механизма для укорочения теломер было впервые обнаружено советским биологом Алекси Оловниковым в 1973 году, [ 4 ] которые также предложили гипотезу теломер о старении и связи теломер с раком и, возможно, некоторые нейродегенеративные заболевания. [ 5 ]

Теломераза в ресничной тетрагимене была обнаружена Кэрол В. Грейдер и Элизабет Блэкберн в 1984 году. [ 6 ] Вместе с Джеком В. Сзостаком , Грейдером и Блэкберном были удостоены Нобелевской премии в области физиологии или медицины 2009 года за их открытие. [ 7 ] Позже крио-эм структура теломеразы впервые сообщила в T. Thermophila , за которой последовали несколько лет спустя крио-эм-структура теломеразы у людей. [ 8 ]

Роль теломер и теломеразы в старении клеток и раке была создана учеными из биотехнологической компании Geron с клонированием РНК и каталитических компонентов человеческой теломеразы человека [ 9 ] и разработка анализа на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) для активности теломеразы, называемого анализом ловушек, который обследовал активность теломеразы при множественных типах рака. [ 10 ]

Структуры отрицательного пятна электронной микроскопии (EM) человеческих и тетрагименных теломераз были охарактеризованы в 2013 году. [ 11 ] [ 12 ] Два года спустя была определена первая криоэлектронная микроскопия ( крио-ИМ ) структура голоэфермента теломеразы ( тетрагимен ). [ 13 ] В 2018 году структура человеческой теломеразы была определена через крио-эм учеными Калифорнийского университета в Беркли. [ 14 ]

Структура теломеразы человека

[ редактировать ]

Молекулярный состав телегомеразного комплекса человека определяли Скоттом Коэном и его командой в Институте медицинских исследований детей (Sydney Australia) и состоит из двух молекул каждой из обратной транскриптазы человека человеческой теломеразы (TERT), компонента РНК теломеразы (TR или TERC), и дискерин (DKC1). [ 15 ] Гены субъединиц теломеразы, которые включают Терт, [ 16 ] Перевод, [ 17 ] DKC1 [ 18 ] и tep1, [ 19 ] расположены на разных хромосомах. Ген ТРТ человека (hTERT) транслируется в белок из 1132 аминокислот . [ 20 ] ТЕРТ-полипептидные складки с (и несут) TERC, некодирующую РНК (длину 451 нуклеотиды ). TERT имеет структуру «рукавицы», которая позволяет ему обернуться вокруг хромосомы, чтобы добавить одноцепочечные повторения теломер.

ТЕРТ-это обратная транскриптаза , которая представляет собой класс ферментов, который создает одноцепочечную ДНК с использованием одноцепочечной РНК в качестве матрицы.

Изображение, иллюстрирующее, как теломераза удлиняет теломер постепенно заканчивается

Белок состоит из четырех консервативных доменов (РНК-связывающий домен (TRBD), пальцы, ладонь и большой палец), организованные в конфигурацию кольца «правая», которая разделяет общие особенности с ретровирусными обратными транскриптазами, репликазы вирусной РНК и бактериоф- ДНК B-family ДНК. полимеразы. [ 21 ] [ 22 ]

Терт белки из многих эукариот были секвенированы. [ 23 ]

Механизм

[ редактировать ]

Белок укрытия является как необходимым , TPP1 так и достаточным для рекрутинга фермента теломеразы в теломеры, и является единственным белком укрытия в прямом контакте с теломеразой. [ 24 ]

Используя TERC, TERT может добавить последовательность повторяющихся шестиклетидов, 5'- T TA G GG (у позвоночных; последовательность отличается у других организмов) к 3-'цепи хромосом. Эти повторения TTAGGG (с их различными партнерами по связыванию белка) называются теломер. Шаблонная область TERC составляет 3'-CAAUCCCAAUC-5 '. [ 25 ]

Теломераза может связывать первые несколько нуклеотидов шаблона с последней последовательности теломер на хромосоме, добавить новую последовательность повторного теломер (5'-ггттаг-3 '), отпустите, перераспределить новую 3'-конце теломер в шаблон и повторить процесс. Теломераза меняет укорочение теломер .

Клинические последствия

[ редактировать ]

Старение

[ редактировать ]

Теломераза восстанавливает короткие биты ДНК, известные как теломер , которые в противном случае сокращаются после повторного деления клетки через митоз .

В нормальных обстоятельствах, когда теломераза отсутствует, если клетка делится рекурсивно, в какой -то момент потомство достигает их предела сена , [ 26 ] который, как полагают, составляет от 50 до 70 клеточных подразделений. На пределе клетки становятся стареющими, а клеточное деление останавливается. [ 27 ] Теломераза позволяет каждому потомству заменить потерянный бит ДНК, позволяя линии клеток делиться, не достигая предела. Этот же неограниченный рост является особенностью ракового роста . [ 28 ]

Эмбриональные стволовые клетки экспрессируют теломеразу, которая позволяет им многократно делиться и формировать человека. У взрослых теломераза высоко экспрессируется только в клетках, которые необходимо регулярно делиться, особенно на мужских сперматозоидах , [ 29 ] но и в эпидермальных клетках , [ 30 ] в активированной Т -клетках [ 31 ] и B -клетка [ 32 ] лимфоциты , а также в определенных взрослых стволовых клетках , но в подавляющем большинстве случаев соматические клетки не экспрессируют теломеразу. [ 33 ]

Сравнительное биологическое исследование теломер млекопитающих показало, что длина теломер некоторых видов млекопитающих коррелирует обратно, а не напрямую, с продолжительностью срока службы, и пришло к выводу, что вклад длины теломер в срок службы нерешен. [ 34 ] Сокращение теломер не происходит с возрастом в некоторых постмитотических тканях, например, в мозге крысы. [ 35 ] У людей длина теломер скелетных мышц остается стабильной в возрасте от 23 до 74 лет. [ 36 ] В скелетных мышцах бабуна, которая состоит из полностью дифференцированных постмитотических клеток, менее 3% мионуклеи содержат поврежденные теломеры, и этот процент не увеличивается с возрастом. [ 37 ] Таким образом, укорочение теломер, по -видимому, не является основным фактором старения дифференцированных клеток мозга или скелетных мышц. В печени человека холангиоциты и гепатоциты не показывают возрастного укорочения теломер. [ 38 ] Другое исследование обнаружило, что мало доказательств того, что у людей длина теломер является значительным биомаркером нормального старения в отношении важных когнитивных и физических способностей. [ 39 ]

В некоторых экспериментах возникли вопросы о том, можно ли использовать теломеразу в качестве антивозрастной терапии , а именно, тот факт, что мыши с повышенными уровнями теломеразы имеют более высокую заболеваемость и, следовательно, не живут дольше. [ 40 ] С другой стороны, одно исследование показало, что активация теломеразы у устойчивых к раке мышей путем сверхэкспрессии своей каталитической субъединицы длительной жизни. [ 41 ] Исследование показало, что долгоживущие субъекты унаследовали гиперактивную версию теломеразы. [ 42 ]

Преждевременное старение

[ редактировать ]

Синдромы преждевременного старения, включая синдром Вернера , Прогерию , атаксию Телангиэктазии , атаксию-телагиэктазию, такие как беспорядки, синдром Блума , анемия Фанкони и синдром поломки Nijmegen , связаны с короткими теломерами. [ 43 ] Тем не менее, гены, которые мутировали при этих заболеваниях, имеют роль в восстановлении повреждения ДНК , и увеличение повреждения ДНК может быть фактором преждевременного старения (см. Теорию повреждения ДНК старения ). Дополнительная роль в поддержании длины теломер является активной областью расследования.

Рак

[ редактировать ]

In vitro, когда клетки приближаются к пределу сена , время до старения может быть расширено путем инактивации супрессора опухоли белков p53 и белка ретинобластомы (PRB). [ 44 ] Клетки , которые были так изменены, в конечном итоге подвергаются событию, называемым «кризисом», когда большинство клеток в культуре умирают. Иногда ячейка не перестает делиться, как только она достигает кризиса. В типичной ситуации теломеры сокращаются [ 45 ] и хромосомная целостность снижается при каждом последующем делении клеток. Выставленные хромосомные концы интерпретируются как двухцепочечные разрывы (DSB) в ДНК; Такое повреждение обычно ремонтируется путем повреждения сломанных концов вместе. Когда ячейка делает это из-за укорания теломер, концы разных хромосом могут быть прикреплены друг к другу. Это решает проблему отсутствия теломер, но во время анафазы клеточного деления , слитые хромосомы случайным образом разорваны, вызывая множество мутаций и хромосомных аномалий. Поскольку этот процесс продолжается, геном клетки становится нестабильным. В конце концов, либо смертельное повреждение, нанесенное хромосомам клеток (убийство его посредством апоптоза ), либо возникает дополнительная мутация, которая активирует теломеразу. [ 44 ]

С активацией теломеразы некоторые типы клеток и их потомство становятся бессмертными (обход предела сеного ), что позволяет избежать гибели клеток до тех пор, пока условия их дублирования соблюдаются. Многие раковые клетки считаются «бессмертными», потому что активность теломеразы позволяет им жить гораздо дольше, чем любая другая соматическая клетка, которая в сочетании с неконтролируемой пролиферацией клеток [ 46 ] Вот почему они могут сформировать опухоли . Хорошим примером бессмертных раковых клеток являются клетки HeLa , которые использовались в лабораториях в качестве модельной клеточной линии с 1951 года.

Несмотря на то, что этот метод моделирования рака человека в клеточной культуре эффективен и использовался учеными в течение многих лет, он также очень неточный. Точные изменения, которые допускают образование онкогенных клонов в вышеупомянутом эксперименте, не ясны. Ученые обратились к этому вопросу путем последовательного введения множественных мутаций, присутствующих при различных видах рака человека. Это привело к идентификации комбинаций мутаций, которые образуют онкогенные клетки в различных типах клеток. В то время как комбинация варьируется в зависимости от типа ячейки, во всех случаях требуются следующие изменения: TERT-активация, потеря функции пути p53, потеря функции пути PRB, активация протоонкогенов RAS MYC и аберрация или белковой фосфатазы PP2A . [ 47 ] То есть клетка имеет активированную теломеразу, устраняющую процесс смерти с помощью нестабильности или потери хромосомы, отсутствия путей-апоптоз-индуциации и постоянной митоза активации .

Эта модель рака в клеточной культуре точно описывает роль теломеразы в реальных опухолях человека. Активация теломеразы наблюдалась в ~ 90% всех опухолей человека, [ 48 ] предполагая, что бессмертие, предоставленное теломеразой, играет ключевую роль в развитии рака. Опухолей без трет -активации, [ 49 ] Большинство использует отдельный путь для поддержания длины теломер, называемой альтернативным удлинением теломер (ALT). [ 50 ] Точный механизм поддержания теломер в Alt Tabway неясен, но, вероятно, включает в себя множественные события рекомбинации в теломере.

Элизабет Блэкберн и соавт. идентифицировали повышенную регуляцию 70 генов, известных или подозреваемых в росте рака и распространяется через организм, и активацию гликолиза , что позволяет раковым клеткам быстро использовать сахар для облегчения их запрограммированного скорости роста (примерно скорость роста плода). [ 51 ]

Подходы к контролю теломеразы и теломер для терапии рака включают генную терапию , иммунотерапию , ингибиторы малой молекулы и сигнала. [ 52 ]

Наркотики

[ редактировать ]

Способность поддерживать функциональные теломеры может быть одним из механизмов, который позволяет раковым клеткам расти in vitro в течение десятилетий. [ 53 ] Активность теломеразы необходима для сохранения многих типов рака и неактивна в соматических клетках , создавая возможность того, что ингибирование теломеразы может избирательно репрессировать рост раковых клеток с минимальными побочными эффектами. [ 54 ] Если препарат может ингибировать теломеразу в раковых клетках, теломеры последовательных поколений будут постепенно сокращаться, ограничивая рост опухоли. [ 55 ]

Теломераза является хорошим биомаркером для обнаружения рака, потому что большинство раковых клеток человека экспрессируют высокие уровни. Активность теломеразы может быть идентифицирована с помощью его каталитического белкового домена ( hTERT ). Этот [ объяснить ] является ограничивающим скоростью шаг в активности теломеразы. Это связано со многими типами рака. Различные раковые клетки и фибробласты, трансформированные кДНК HTERT , имеют высокую активность теломеразы, а соматические клетки - нет. Клетки, положительные, на HTERT, имеют положительные ядерные сигналы. Эпителиальные ткани стволовых клеток и ее ранние дочерние клетки являются единственными неконунными клетками, в которых можно обнаружить hTERT. Поскольку экспрессия HTERT зависит только от количества опухолевых клеток в образце, количество HTERT указывает на тяжесть рака. [ 56 ]

Экспрессия HTERT также может быть использована для отличия доброкачественных опухолей от злокачественных опухолей . Злокачественные опухоли имеют более высокую экспрессию HTERT, чем доброкачественные опухоли. Реакция обратной транскрипции в реальном времени полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) количественно определяет экспрессию HTERT в различных образцах опухоли, подтвердила эту различную экспрессию. [ 57 ]

Рисунок 4: A) Опухолевые клетки, экспрессирующие HTERT, активно разлагают часть белка и процесс для представления. Основной комплекс гистосовместимости 1 (MHC1) может затем представить эпитоту HTERT. CD8-T-клетки, которые имеют антиген-специфические Т-клеточные рецепторы против HTERT, затем связываются с представленным эпитотом. Б) В результате антигенного связывания Т -клетки будут выделять цитотоксины, которые могут поглощаться пораженной клеткой. C) Эти цитотоксины индуцируют множественные протеазы и приводят к апоптозу (или гибели клеток).

Отсутствие теломеразы не влияет на рост клеток до тех пор, пока теломеры не станут достаточно короткими, чтобы клетки «умирали или подвергались остановке роста». Тем не менее, ингибирования только теломеразы недостаточно, чтобы уничтожить большие опухоли. Он должен сочетаться с хирургией, радиацией , химиотерапией или иммунотерапией. [ 56 ]

Клетки могут уменьшить их длину теломер только на 50-252 пар оснований на деление ячейки, что может привести к длинной фазе задержки . [ 58 ] [ 59 ]

Активатор теломеразы TA-65 является коммерчески доступным и, как утверждается, задерживает старения и обеспечивает облегчение от определенных заболеваний. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] Эта формулировка содержит молекулу, называемую циклоастрагенолом, полученной из бобового Astragalus membranaceus. Было обнаружено, что несколько других соединений увеличивают активность теломеразы: экстракт Centella asiatica в 8,8 раза, в 5,9-кратном экстракте Astragalus , в 4,3 раза, в 2,3 раза, в 2,3 раза, в 2,3 раза в 2,3 раза. [ 65 ]

Иммунотерапия

[ редактировать ]

Иммунотерапия успешно лечит некоторые виды рака, таких как меланома . человека Это лечение включает в себя манипулирование иммунной системой для уничтожения раковых клеток. У людей есть два основных антигена , идентифицирующих лимфоциты : CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) и CD4 + T-лимфоциты Helper , которые могут разрушать клетки. Рецепторы антигена на CTL могут связываться с 9-10 аминокислотной цепью, которая представлена ​​основным комплексом гистосовместимости (MHC), как на рисунке 4. HTERT является потенциальным мишенным антигеном. Иммунотаргетинг должен привести к относительно небольшим побочным эффектам, поскольку экспрессия HTERT связана только с теломеразой и не является важной почти во всех соматических клетках. [ 66 ] GV1001 использует этот путь. [ 52 ] Экспериментальная лекарственная и вакцинная терапия, нацеленная на активную теломеразу, были протестированы на мышиных моделях , а клинические испытания начались. Один препарат, Imetelstat , клинически исследуется как средство вмешательства в теломеразу в раковые клетки. [ 67 ] Большинство вредных эффектов, связанных с раком теломеразы, зависят от интактного матрица РНК. Стволовые клетки рака , которые используют альтернативный метод поддержания теломер, все еще убивают, когда шаблон РНК теломеразы блокирован или поврежден.

Вакцины против теломеразы

[ редактировать ]

Были разработаны две вакцины против теломеразы: GRNVAC1 и GV1001 . GRNVAC1 изолирует дендритные клетки и РНК, которая кодирует белок теломеразы и ставит их обратно в пациент, чтобы сделать цитотоксические Т-клетки, которые убивают активные теломеразы. GV1001 является пептидом из активного сайта HTERT и распознается иммунной системой, которая реагирует путем убийства клеток-активных теломеразы. [ 52 ]

Целевой апоптоз

[ редактировать ]
Рисунок 5: а) РНК теломеразы человека (HTR) присутствует в клетке и может быть нацелена. B) 2-5 анти-HTR Oligonucleotides-это специализированное антисмысловое олиго, которое может связываться с РНК теломеразы. C) Однажды связанный, 2-5 анти-HTR Oligonucleotide рекрутирует РНКазу L в последовательность. После набора РНКаза L создает единое расщепление в РНК (D) и вызывает диссоциацию последовательности РНК.

Другим независимым подходом является использование олигоаденилированных антителомеразных антисмысловых олигонуклеотидов и рибозимов для мишени в отношении РНК теломеразы, уменьшая диссоциацию и апоптоз (фиг.5). Быстрая индукция апоптоза посредством антисмыслового связывания может быть хорошей альтернативой более медленному укорочению теломер. [ 58 ]

Небольшая мешающая РНК (миРНК)

[ редактировать ]

МиРНК представляют собой небольшие молекулы РНК, которые индуцируют специфическую последовательность деградации других РНК. Лечение миРНК может функционировать, аналогично традиционной генной терапии , разрушая продукты мРНК определенных генов и, следовательно, предотвращая экспрессию этих генов. Исследование 2012 года показало, что нацеливание TERC на миРНК снижает активность теломеразы более чем на 50% и привело к снижению жизнеспособности клеток бессмертного рака. [ 68 ] Лечение как миРНК, так и радиацией вызывало большее снижение размера опухоли у мышей, чем лечение только радиацией, что позволяет предположить, что нацеливание на теломеразу может быть способом повышения эффективности радиации в обработанных опухолях радиации.

Болезни сердца, диабет и качество жизни

[ редактировать ]

Блэкберн также обнаружил, что матери, ухаживающие за очень больными детям, имеют более короткие теломеры, когда они сообщают, что их эмоциональный стресс на максимуме и что теломераза была активна в месте блокировки в ткани коронарной артерии , возможно, ускоряя сердечные приступы.

В 2009 году было показано, что количество активности теломеразы значительно увеличилось после психологического стресса . В выборке пациентов активности теломеразы в мононуклеарных клетках периферической крови увеличилась на 18% через час после окончания стресса. [ 69 ]

Исследование в 2010 году показало, что у участников была «значительно большая» активность теломеразы, чем в контроле после трехмесячного медитационного ретрита. [ 70 ]

Дефицит теломеразы был связан с сахарным диабетом и нарушением секреции инсулина у мышей из-за потери инсулинопродуктивных клеток поджелудочной железы . [ 71 ]

Редкие человеческие заболевания

[ редактировать ]

Мутации в ТЕРТ были вовлечены в предрасполагающие пациенты с апластической анемией , расстройством, при котором костное мозг не продуцирует клетки крови в 2005 году. [ 72 ]

Синдром Cri du Chat (CDCS) представляет собой сложное расстройство, включающее потерю дистальной части короткого рычага хромосомы 5 . TERT расположен в удаленной области, и потеря одной копии TERT была предложена в качестве причины или фактора этого заболевания. [ 73 ]

Дискерератоз врожденный (DC) - это заболевание костного мозга , которое может быть вызвано некоторыми мутациями в субъединицах теломеразы. [ 74 ] В случаях DC около 35% случаев подвергаются X -связанности - рецессив в локусе DKC1 [ 75 ] и 5% случаев являются аутосомно -доминирующими на трет [ 76 ] И Терк [ 77 ] локусы

Пациенты с DC имеют тяжелую недостаточность костного мозга, проявляющаяся в качестве аномальной пигментации кожи , лейкоплакии (белая утолщение слизистой оболочки полости рта) и дистрофия ногтей , а также множество других симптомов. Люди с мутациями TERC или DKC1 имеют более короткие теломер и дефектную активность теломеразы in vitro по сравнению с другими людьми того же возраста. [ 78 ]

В одной семье аутосомно -доминант DC был связан с гетерозиготной трет -мутацией. [ 5 ] Эти пациенты также демонстрировали повышенную скорость укорания теломер и генетическое ожидание (то есть фенотип DC, ухудшающийся при каждом поколении).

Варианты сплайсинга трет

[ редактировать ]

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ "Что такое теломеры и теломераза?" Полем Архивировано с оригинала 2014-05-30 . Получено 2014-05-30 .
  2. ^ Pardue ML, Debaryshe PG (2011). «Ретротранспозоны, которые поддерживают концы хромосомы» . ПНА . 108 (51): 20317–24. doi : 10.1073/pnas.1100278108 . PMC   3251079 . PMID   21821789 .
  3. ^ Cano Mi, Dungan JM, Agabian N, Blackburn EH (март 1999 г.). «Теломераза в кинетопластидных паразитных простейших» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 3616–21. Bibcode : 1999pnas ... 96.3616c . doi : 10.1073/pnas.96.7.3616 . PMC   22343 . PMID   10097086 .
  4. ^ ОЛОВНИКОВ АМ (сентябрь 1973 г.). «Теория марокнотомии. Неполное копирование шаблонного края в ферментативном синтезе полинуклеотидов и биологическое значение явления». Журнал теоретической биологии . 41 (1): 181–90. Bibcode : 1973jthbi..41..181o . doi : 10.1016/0022-5193 (73) 90198-7 . PMID   4754905 .
  5. ^ Jump up to: а беременный Арманиос М., Чен Дж. Л., Чанг Ю.П., Бродский Р.А., Хокинс А., Гриффин К.А., Эшлман младший, Коэн А.Р., Чакраварти А., Хамош А., Грейдер С.В. (ноябрь 2005 г.). «Гаплоинсуфальность обратной транскриптазы теломеразы приводит к ожиданиям при аутосомно -доминантном дискратозе врождении» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (44): 15960–4. Bibcode : 2005pnas..10215960A . doi : 10.1073/pnas.0508124102 . PMC   1276104 . PMID   16247010 .
  6. ^ Greider CW, Blackburn EH (декабрь 1985 г.). «Идентификация специфической активности терминальной трансферазы теломер в экстрактах тетрагимены» . Клетка . 43 (2 пт 1): 405–13. doi : 10.1016/0092-8674 (85) 90170-9 . PMID   3907856 .
  7. ^ «Нобелевская премия по физиологии или медицине 2009» . Нобелевский фонд. 2009-10-05 . Получено 2010-10-23 .
  8. ^ Ван Ю., Сушак Л., Фейгон Дж. (2019). «Структурная биология теломеразы» . Перспективы Cold Spring Harbor в биологии . 11 (12): A032383. doi : 10.1101/cshperspect.a032383 . PMC   6886448 . PMID   31451513 .
  9. ^ Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP, Adams RR, Chang E, Allsopp RC, Yu J (сентябрь 1995). «РНК -компонент человеческой теломеразы». Наука . 269 ​​(5228): 1236–41. Bibcode : 1995sci ... 269.1236f . doi : 10.1126/science.75444491 . PMID   7544491 . S2CID   9440710 .
  10. ^ Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR, Harley CB, West MD, Ho PL, Coviello GM, Wright WE, Weinrich SL, Shay JW (декабрь 1994 г.). «Специфическая связь активности теломеразы человека с бессмертными клетками и раком». Наука . 266 (5193): 2011–5. Bibcode : 1994sci ... 266.2011k . doi : 10.1126/science.7605428 . PMID   7605428 . S2CID   11965342 .
  11. ^ Sauerwald A, Sandin S, Cristofari G, Scheres SH, Lingner J, Rhodes D (апрель 2013 г.). «Структура активной димерной теломеразы человека» . Природа структурная и молекулярная биология . 20 (4): 454–60. doi : 10.1038/nsmb.2530 . PMC   3785136 . PMID   23474713 .
  12. ^ Jiang J, Miracco EJ, Hong K, Eckert B, Chan H, Cash DD, Min B, Zhou ZH, Collins K, Feigon J (апрель 2013 г.). «Архитектура тетрагименного теломеразы голоуфермента» . Природа . 496 (7444): 187–92. Bibcode : 2013natur.496..187j . doi : 10.1038/nature12062 . PMC   3817743 . PMID   23552895 .
  13. ^ Jiang J, Chan H, Cash DD, Miracco EJ, Ogorzalek Loo RR, Upton HE, Cascio D, O'Brien Johnson R, Collins K, Loo Ja, Zhou ZH, Feigon J (октябрь 2015). «Структура тетрагименной теломеразы выявляет ранее неизвестные субъединицы, функции и взаимодействия» . Наука . 350 (6260): AAB4070. doi : 10.1126/science.aab4070 . PMC   4687456 . PMID   26472759 .
  14. ^ Nguyen TH, Tam J, Wu RA, Greber BJ, Toso D, Nogales E, Collins K (май 2018). «Крио-Эм-структура подложки, связанного с подложкой человеческой голоэфермента, голоофермента» . Природа . 557 (7704): 190–195. Bibcode : 2018natur.557..190n . doi : 10.1038/s41586-018-0062-x . PMC   6223129 . PMID   29695869 .
  15. ^ Cohen S, Graham M, Lovrecz G, Bache N, Robinson P, Reddel R (2007). «Состав белка каталитически активной человеческой теломеразы из бессмертных клеток». Наука . 315 (5820): 1850–3. Bibcode : 2007sci ... 315.1850c . doi : 10.1126/science.1138596 . PMID   17395830 . S2CID   36658925 .
  16. ^ «База данных HGNC имен генов HGNC - комитет номенклатуры Hugo Gene» . GeneNames.org .
  17. ^ HGNC- TERC ARACHIVE 2013-09-27 на The Wayback Machine
  18. ^ Hgnc - dkc1
  19. ^ Hgnc - tep1
  20. ^ Ncbi - Изоформа обратной транскриптазы теломеразы 1
  21. ^ Gillis AJ, Schuller AP, Skordalakes E. Природа. 2008 октября; 455 (7213): 633-7
  22. ^ Митчелл М., Гиллис А., Футахаши М., Фудзивара Х., Скардалаусы Э. Структурная основа для каталитической субъединицы теломеразы Терт с матрицей РНК и теломерной ДНК. Nat Struct Mol Biol. 2010 апрель; 17 (4): 513-8
  23. ^ Ncbi - обратная транскриптаза теломеразы
  24. ^ Гриль С., Нандакумар Дж (2021). «Молекулярные механизмы расстройств биологии теломер» . Журнал биологической химии . 296 : 100064. DOI : 10.1074/jbc.rev120.014017 . PMC   7948428 . PMID   33482595 .
  25. ^ Gavory G, Farrow M, Balasubramanian S (октябрь 2002 г.). «Минимальная длина потребности в домене выравнивания человеческой РНК теломеразы для поддержания каталитической активности in vitro» . Нуклеиновые кислоты Res . 30 (20): 4470–80. doi : 10.1093/nar/gkf575 . PMC   137139 . PMID   12384594 .
  26. ^ Hayflick L, Moorhead PS (1961). «Серийное выращивание штаммов диплоидных клеток человека». Exp Cell Res . 25 (3): 585–621. doi : 10.1016/0014-4827 (61) 90192-6 . PMID   13905658 .
  27. ^ Siegel, L (2013). Являются ли теломер ключом к старению и раку? Архивировал 2013-12-01 на машине Wayback Университет Юты. Получено 30 сентября 2013 года
  28. ^ Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (март 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение» . Клетка . 144 (5): 646–74. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . PMID   21376230 .
  29. ^ FICE HE, ROBAIRE B (июль 2019 г.). «Динамика теломер в течение всего сперматогенеза» . Гены . 10 (7): 525. doi : 10.3390/genes10070525 . PMC   6678359 . PMID   31336906 .
  30. ^ Härle-Bachor C, Boukamp P (июнь 1996 г.). «Активность теломеразы в регенеративном базальном слое эпидермисной бесчеловечной кожи и в кератиноцитах кожи бессмертной и карциномы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (13): 6476–6481. Bibcode : 1996pnas ... 93.6476H . doi : 10.1073/pnas.93.13.6476 . PMC   39048 . PMID   8692840 .
  31. ^ Barsov EV (март 2011 г.). «Теломераза и первичные Т -клетки: биология и иммортализация для принятой иммунотерапии» . Иммунотерапия . 3 (3): 407–421. doi : 10.2217/imt.10.107 . PMC   3120014 . PMID   21395382 .
  32. ^ Бугель С., Рено С., Брауншвейг Р., Лукинов Д., Морс Х.К., Босман Ф.Т. и др. (Январь 2010). «Pax5 активирует транскрипцию гена обратной транскриптазы человеческой теломеразы в B -клетках» . Журнал патологии . 220 (1): 87–96. doi : 10.1002/path.2620 . PMC   3422366 . PMID   19806612 .
  33. ^ Cong YS, Wright WE, Shay JW (сентябрь 2002 г.). «Человеческая теломераза и ее регулирование» . Микробиология и молекулярная биология обзоры . 66 (3): 407–25, содержимое. doi : 10.1128/mmbr.66.3.407-425.2002 . PMC   120798 . PMID   12208997 .
  34. ^ Gomes NM, Ryder OA, Houck ML, Charter SJ, Walker W, Forsyth NR, Austad SN, Venditti C, Pagel M, Shay JW, Wright WE (октябрь 2011 г.). «Сравнительная биология теломер млекопитающих: гипотезы о состояниях предков и роли теломер в определении долголетия» . Старение ячейки . 10 (5): 761–8. doi : 10.1111/j.1474-9726.2011.00718.x . PMC   3387546 . PMID   21518243 .
  35. ^ Шериф Х., Тарри Дж.Л., Озанн С.Е., Хейлз С.Н. (март 2003 г.). «Старение и теломеры: исследование по укоростению теломерного и гендерного специфического для органа и пола» . Исследование нуклеиновых кислот . 31 (5): 1576–83. doi : 10.1093/nar/gkg208 . PMC   149817 . PMID   12595567 .
  36. ^ Renault V, Thornell Le, Eriksson Po, Butler-Browne G, Mouly V, Thorne Le (декабрь 2002 г.). «Регенеративный потенциал скелетных мышц человека при старении» . Старение ячейки . 1 (2): 132–9. doi : 10.1046/j.1474-9728.2002.00017.x . PMID   12882343 .
  37. ^ Jeyapalan JC, Ferreira M, Sedivy JM, Herbig U (январь 2007 г.). «Накопление стареющих клеток в митотической ткани старения приматов» . Механизмы старения и развития . 128 (1): 36–44. doi : 10.1016/j.mad.2006.11.008 . PMC   3654105 . PMID   17116315 .
  38. ^ Верма С., Тахтацс П., Пенрин-Лоу С., Скарпини С., Юрк Д., фон Зглиницки Т., Коулман Н., Александр Г.Дж. (октябрь 2012 г.). «Устойчивая длина теломер в гепатоцитах и ​​холангиоцитах с увеличением возраста в нормальной печени» . Гепатология . 56 (4): 1510–20. doi : 10.1002/hep.25787 . PMID   22504828 . S2CID   25965027 .
  39. ^ Харрис С.Е., Мартин-Руиз С., фон Зглиницки Т., Старр Дж. М., Дорогая И.Дж. (июль 2012 г.). «Длина теломер и стареющие биомаркеры у 70-летних: Лотианская когорта рождения 1936 года». Нейробиология старения . 33 (7): 1486.E3–8. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2010.11.013 . PMID   21194798 . S2CID   10309423 .
  40. ^ De Magalháes JP, Toussaint O (2004). «Теломеры и теломераза: современный фонтан молодости?». Омоложение Res . 7 (2): 126–33. Citeseerx   10.1.1.318.8027 . doi : 10.1089/1549168041553044 . PMID   15312299 .
  41. ^ Томас-Лоба А., Флорес I, Фернандес-Маркус П.Дж., Каюэла М.Л., Маравер А., Теджара А., Боррас С., Матеу А., Клатт П., Флорес Дж. М., Вина Дж., Серрано М., Бласко Ма (ноябрь 2008). «Теломераза обратная транскриптаза задерживает старение у устойчивых к раком мышей» . Клетка . 135 (4): 609–22. Doi : 10.1016/j.cell.2008.09.034 . PMID   19013273 . S2CID   14753825 .
  42. ^ Atzmon G, Cho M, Cawthon RM, Budagov T, Katz M, Yang X, Siegel G, Bergman A, Huffman DM, Schechter CB, Wright WE, Shay JW, Barzilai N, Govindaraju Dr, Suh Y (январь 2010 г.). «Генетическая вариация в теломеразе человека связана с длиной теломер у столетников ашкенази» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 107 (Suppl 1): 1710–7. doi : 10.1073/pnas.0906191106 . PMC   2868292 . PMID   19915151 .
  43. ^ Blasco MA (август 2005 г.). «Теломеры и болезнь человека: старение, рак и за ее пределами». Природные обзоры. Генетика . 6 (8): 611–22. doi : 10.1038/nrg1656 . PMID   16136653 . S2CID   14828121 .
  44. ^ Jump up to: а беременный Akincilal SC, Unal B, Tergaonkar V (апрель 2016 г.). «Реактивация теломеразы при раке» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (8): 1659–1670. doi : 10.1007/s00018-016-2146-9 . PMC   4805692 . PMID   26846696 .
  45. ^ Skloot R (2010). Бессмертная жизнь Генриетты не хватает . Нью -Йорк: Бродвейская мягкая обложка. С. 216, 217 . ISBN  978-1-4000-5218-9 .
  46. ^ Доктор Тодд Хеннесси, университет 2016 года в Буффало
  47. ^ Греч Г., Балдаччино С., Салиба С., Гриксти М.П., ​​Гауци Р., Петрони В. и др. (Сентябрь 2016 г.). «Дерегуляция белковой фосфатазы 2A, PP2A при раке: сложность и терапевтические варианты». Опухолевая биология . 37 (9): 11691–11700. doi : 10.1007/s13277-016-5145-4 . PMID   27444275 . S2CID   24784814 .
  48. ^ Shay JW, Bacchetti S (апрель 1997 г.). «Обзор активности теломеразы при раке человека». Европейский журнал рака . 33 (5): 787–91. doi : 10.1016/s0959-8049 (97) 00062-2 . PMID   9282118 .
  49. ^ Bryan TM, Englezou A, Gupta J, Bacchetti S, Reddel RR (сентябрь 1995 г.). «Удлинение теломер в бессмертных клетках человека без обнаруживаемой активности теломеразы» . Embo Journal . 14 (17): 4240–8. doi : 10.1002/j.1460-2075.1995.tb00098.x . PMC   394507 . PMID   7556065 .
  50. ^ Хенсон Д.Д., Нейман А.А., Йегер Т.Р., Реддель Р.Р. (январь 2002 г.). «Альтернативное удлинение теломер в клетках млекопитающих» . Онкоген . 21 (4): 598–610. doi : 10.1038/sj.onc.1205058 . PMID   11850785 .
  51. ^ Блэкберн Эх (февраль 2005 г.). «Теломеры и теломераза: их механизмы действия и эффекты изменения их функций» . Письма Febs . 579 (4): 859–862. doi : 10.1016/j.febslet.2004.11.036 . PMID   15680963 .
  52. ^ Jump up to: а беременный в Tian X, Chen B, Liu X (март 2010 г.). «Теломер и теломераза в качестве мишеней для терапии рака». Прикладная биохимия и биотехнология . 160 (5): 1460–72. doi : 10.1007/s12010-009-8633-9 . PMID   19412578 . S2CID   20560225 .
  53. ^ Griffiths AJ, Wesslet SR, Carroll SB, Doebley J (2008). Введение в генетический анализ . WH Freeman. ISBN  978-0-7167-6887-6 .
  54. ^ Williams SC (январь 2013 г.). «Никакого конца не видно для лекарств от рака, нацеленных на теломеразу» . Природная медицина . 19 (1): 6. doi : 10.1038/nm0113-6 . PMID   23295993 . S2CID   12232531 .
  55. ^ Blasco MA (2001). «Теломеры в терапии рака» . Журнал биомедицины и биотехнологии . 1 (1): 3–4. doi : 10.1155/s1110724301000109 . PMC   79678 . PMID   12488618 .
  56. ^ Jump up to: а беременный Shay JW, Zou Y, Hiyama E, Wright We (апрель 2001 г.). «Теломераза и рак» . Молекулярная генетика человека . 10 (7): 677–85. doi : 10.1093/hmg/10.7.677 . PMID   11257099 .
  57. ^ Gül I, Dündar O, Bodur S, Tunca Y, Tütüncü L (сентябрь 2013 г.). «Статус активности фермента теломеразы в доброкачественных и злокачественных гинекологических патологиях» . Балканский медицинский журнал . 30 (3): 287–92. Doi : 10.5152/balkanmedj.2013.7328 . PMC   4115914 . PMI   25207121 .
  58. ^ Jump up to: а беременный Сарецки Г (май 2003 г.). «Ингибирование теломеразы как терапия раком». Раковые письма . 194 (2): 209–19. doi : 10.1016/s0304-3835 (02) 00708-5 . PMID   12757979 .
  59. ^ Stoyanov V (2009). «Коэффициент удаления T-петли, показывающий ускорение старения разнообразия и эволюции Homo Tolomere». Исследование омоложения . 12 (1): 52.
  60. ^ Фернандес М.Л., Томас М.С., Лемос Б.С., Димарко Д.М., Миссимер А., Мелау М. и др. (2018). «TA-65, активатор теломеразы улучшает сердечно-сосудистые маркеры у пациентов с метаболическим синдромом». Текущий фармацевтический дизайн . 24 (17): 1905–1911. doi : 10.2174/13816128246666180316114832 . PMID   29546832 . S2CID   3892746 .
  61. ^ Harley CB, Liu W, Blasco M, Vera E, Andrews WH, Briggs LA, Raffaele JM (февраль 2011 г.). «Активатор теломеразы натурального продукта в рамках программы обслуживания здоровья» . Исследование омоложения . 14 (1): 45–56. doi : 10.1089/rej.2010.1085 . PMC   3045570 . PMID   20822369 .
  62. ^ Сальвадор Л., Сингавелу Г., Харли К.Б., Флом П., Сурам А., Раффаэле Дж. М. (декабрь 2016 г.). «Активатор теломеразы натурального продукта удлиняет теломер у людей: рандомизированное, двойное слепое и контролируемое плацебо» . Исследование омоложения . 19 (6): 478–484. doi : 10.1089/rej.2015.1793 . PMC   5178008 . PMID   26950204 .
  63. ^ Harley CB, Liu W, Flom PL, Raffaele JM (октябрь 2013 г.). «Активатор теломеразы натурального продукта в рамках программы поддержания здоровья: метаболический и сердечно -сосудистый ответ». Исследование омоложения . 16 (5): 386–395. doi : 10.1089/rej.2013.1430 . PMID   23808324 .
  64. ^ Хоффманн Дж., Ричардсон Дж., Хаенделер Дж., Альтшмид Дж., Андрес В., Спиридопулос I (март 2021 г.). «Теломераза как терапевтическая мишень при сердечно -сосудистых заболеваниях» . Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 41 (3): 1047–1061. doi : 10.1161/atvbaha.120.315695 . PMID   33504179 . S2CID   231753311 .
  65. ^ Tsoukalas D, Fragkiadaki P, Calina D (2019). «Открытие мощных активаторов теломеразы: разворачивание новых терапевтических и антивозрастных перспектив» . Молекулярная медицина сообщает . 20 (4): 3701–3708. doi : 10.3892/mmr.2019.10614 . PMC   6755196 . PMID   31485647 .
  66. ^ Patel KP, Vonderheide RH (июнь 2004 г.). «Теломераза в качестве антигена, ассоциированного с опухолью, при иммунотерапии рака» . Цитотехнология . 45 (1–2): 91–9. doi : 10.1007/s10616-004-5132-2 . PMC   3449959 . PMID   19003246 .
  67. ^ Джонсон -старший (2 сентября 2015 г.). «Экспериментальная терапия расстройства крови показывает перспективы в новых исследованиях» . Современное здравоохранение .
  68. ^ Чен М., Син Л.Н. (2012). «МиРНК-опосредованное ингибирование HTERC повышает радиочувствительность рака шейки матки» . Азиатско -Тихоокеанский журнал профилактики рака . 13 (12): 5975–9. doi : 10.7314/apjcp.2012.13.12.5975 . PMID   23464388 .
  69. ^ Эпель Э.С., Лин Дж, Дхабхар Ф.С., Волковиц О.М., Путерман Е., Каран Л., Блэкберн Э.Х. (май 2010 г.). «Динамика активности теломеразы в ответ на острый психологический стресс» . Мозг, поведение и иммунитет . 24 (4): 531–9. doi : 10.1016/j.bbi.2009.11.018 . PMC   2856774 . PMID   20018236 .
  70. ^ Jacobs TL, Epel ES, Lin J, Blackburn EH, Wolkowitz OM, Bridwell DA, Zanesco AP, Aichele SR, Sahdra BK, Maclean KA, King BG, Shaver PR, Розенберг EL, Ferrer E, Wallace Ba, Saron CD (июнь 2011 г. ) «Интенсивная медитационная тренировка, активность иммунных клеток теломеразы и психологические медиаторы». Психонеруендокронология . 36 (5): 664–81. doi : 10.1016/j.psyneuen.2010.09.010 . PMID   21035949 . S2CID   4890811 .
  71. ^ Kuhlow D , Florian S, Von Figura G, Weimer S, Schulz N, Petzke KJ, Zarse K, Pfeiffer AF, Rudolph KL, Ristow M (октябрь 2010 г.). «Дефицит теломеразы ухудшает метаболизм глюкозы и секрецию инсулина» . Старение . 2 (10): 650–8. doi : 10.18632/старение.100200 . PMC   2993795 . PMID   20876939 .
  72. ^ Yamaguchi H, Calado RT, Ly H, Kajigaya S, Baerlocher GM, Chanock SJ, Lansdorp PM, Young NS (апрель 2005 г.). «Мутации в ТЕРТ, ген для обратной транскриптазы теломеразы, в апластической анемии» . Новая Англия Журнал медицины . 352 (14): 1413–24. doi : 10.1056/nejmoa042980 . PMID   15814878 .
  73. ^ Zhang A, Zheng C, Hou M, Lindvall C, Li KJ, Erlandsson F, Björkholm M, Gruber A, Blennow E, Xu D (апрель 2003 г.). «Удаление гена обратной транскриптазы теломеразы и гаплоинсуфанность поддержания теломер при синдроме Cri du Chat» . Американский журнал человеческой генетики . 72 (4): 940–8. doi : 10.1086/374565 . PMC   1180356 . PMID   12629597 .
  74. ^ Ямагучи Х (июнь 2007 г.). «Мутации генов комплекса теломеразы, связанные с неудачами костного мозга» . Журнал медицинской школы Ниппона . 74 (3): 202–9. doi : 10.1272/jnms.74.202 . PMID   17625368 .
  75. ^ Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, Klauck SM, Wiemann S, Mason PJ, Poustka A, Dokal I (май 1998). «X-связанный дискритоз врожденность вызвана мутациями в высоко консервативном гене с предполагаемыми нуклеолярными функциями». Природа генетика . 19 (1): 32–8. doi : 10.1038/ng0598-32 . PMID   9590285 . S2CID   205342127 .
  76. ^ Vulliamy TJ, Walne A, Baskaradas A, Mason PJ, Marrone A, Dokal I (2005). «Мутации в компоненте обратной транскриптазы теломеразы (ТЕРТ) у пациентов с недостаточностью костного мозга». Клетки крови, молекулы и заболевания . 34 (3): 257–63. doi : 10.1016/j.bcmd.2004.12.008 . PMID   15885610 .
  77. ^ Vulliamy T, Marrone A, Goldman F, Dearlove A, Bessler M, Mason PJ, Dokal I (сентябрь 2001 г.). «РНК -компонент теломеразы мутируется в аутосомно -доминантном дискратозе врождении». Природа . 413 (6854): 432–5. Bibcode : 2001natur.413..432V . doi : 10.1038/35096585 . PMID   11574891 . S2CID   4348062 .
  78. ^ Маррон А., Уол А., Докал I (июнь 2005 г.). «Дискатоз врожден: теломераза, теломер и ожидание». Текущее мнение в области генетики и развития . 15 (3): 249–57. doi : 10.1016/j.gde.2005.04.004 . PMID   15917199 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Telomerase&oldid=1220997096"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 68356fa39b73d8b53aca882ffa395e31__1714187100
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/68/31/68356fa39b73d8b53aca882ffa395e31.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Telomerase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)