синдром ADNP
| синдром ADNP | |
|---|---|
| Другие имена | Синдром Хелсмортеля Ван дер Аа, HVDAS |
| Специальность | Медицинская генетика , педиатрия |
| Симптомы | Задержка развития , характерные физические особенности, легкая или умеренная умственная отсталость. |
| Начало | Зачатие (но может быть обнаружено в раннем детстве) |
| Продолжительность | Пожизненный |
| Причины | Мутация de novo в гене ADNP. |
| Метод диагностики | Генетическое тестирование |
| Уход | Физиотерапия, Трудотерапия, Логопедия, Образовательная поддержка |
| Частота | Пока неизвестно – известно около 300 случаев. |
Синдром ADNP, также известный как синдром Хелсмуртеля-Ван дер Аа (HVDAS) , представляет собой ненаследственное расстройство нервного развития, вызванное мутациями в гене гомеобокса, зависимого от активности нейропротектора ( ADNP ). [ 1 ] [ 2 ]
Отличительными особенностями синдрома являются умственная отсталость, глобальная задержка развития, глобальная задержка моторного планирования и расстройство аутистического спектра (РАС) или аутистические особенности. Хотя синдром ADNP был выявлен только в 2014 году, по прогнозам, он будет одной из наиболее частых моногенных причин РАС. [ 3 ]
К июню 2022 года в контактном реестре Детского исследовательского фонда ADNP было зарегистрировано чуть более 275 детей. [ 4 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Симптомы синдрома ADNP разнообразны, но типичными характеристиками являются следующие: [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
- Тяжелая задержка речи и моторики.
- от легкой до тяжелой степени Умственная отсталость
- Характерные черты лица (выступающий лоб, высокая линия роста волос, широкая и вдавленная переносица, короткий нос с полным, вздернутым кончиком носа)
- Особенности расстройства аутистического спектра
- Гипотония
Другие часто наблюдаемые черты включают в себя: [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
- Поведенческие проблемы
- Нарушение сна
- Мозговые аномалии
- Судороги
- Проблемы с кормлением
- Желудочно-кишечные проблемы
- Зрительные нарушения ( дальнозоркость , косоглазие , корковые нарушения зрения )
- Скелетно-мышечные аномалии
- Эндокринные проблемы, включая низкий рост и гормональную недостаточность.
- Аномалии сердца и мочевыводящих путей
- Потеря слуха
- Раннее прорезывание зубов [ 8 ]
Почти у всех детей с синдромом ADNP наблюдается задержка речи. Средний возраст первых слов составляет 30 месяцев с диапазоном от 7 до 72 месяцев. [ 1 ] Некоторые участники исследования не развили никаких языковых навыков. [ 1 ] Дети с синдромом ADNP демонстрируют некоторую степень умственной отсталости. Степень может варьироваться от легкой (примерно у 1 из 8 детей) до тяжелой (примерно у половины детей). У большинства детей приучение к туалету задерживается. Утрата ранее приобретенных навыков отмечена у одной пятой детей. [ 1 ]
Большинство детей с синдромом ADNP имеют черты РАС, хотя и с менее серьезными трудностями в социализации, чем у других детей с РАС. [ 9 ] Часто сообщается, что в младенческом и раннем возрасте дети имеют особенно счастливый характер. [ 4 ]
Генетика
[ редактировать ]Синдром ADNP вызван ненаследственными ( de novo ) мутациями гена ADNP. [ 10 ] Ген ADNP, занимающий около 40 т.п.н. ДНК, картируется в хромосомной позиции chr20q13.13 в геноме человека. [ 9 ] Белок, вырабатываемый этим геном, помогает контролировать активность ( экспрессию ) других генов посредством процесса, называемого ремоделированием хроматина . Хроматин — это сеть ДНК и белков, которая упаковывает ДНК в хромосомы. Структура хроматина может быть изменена (ремоделирована), чтобы изменить плотность упаковки ДНК. [ 2 ]
Регулируя экспрессию генов, белок ADNP участвует во многих аспектах роста и развития. Он особенно важен для регуляции генов, участвующих в нормальном развитии мозга, и, вероятно, контролирует активность генов, которые управляют развитием и функционированием других систем организма. [ 2 ] [ 6 ] Эти изменения, вероятно, объясняют умственную отсталость, особенности РАС и другие разнообразные признаки и симптомы синдрома ADNP. [ 2 ]
До сих пор сообщалось, что только мутации с потерей функции, такие как мутации остановки усиления или сдвига рамки считывания, имеют прямую связь. Большинство, но не все мутации могут привести к образованию укороченного белка. [ 9 ]
Если ни один из родителей не является носителем изменения в гене ADNP, вероятность рождения еще одного ребенка с синдромом ADNP очень мала. Однако существует очень небольшая вероятность того, что некоторые яйцеклетки матери или некоторые сперматозоиды отца несут изменения в гене ADNP ( мозаицизм зародышевой линии ). В этом случае родители, у которых по анализу крови не обнаружено тех же изменений ADNP, что и у их ребенка, все равно имеют очень небольшой шанс родить еще одного ребенка с синдромом ADNP. [ 4 ]
ADNP связан с нарушениями пути аутофагии при шизофрении . [ 11 ] По состоянию на 2023 год его точная роль в процессе аутофагии находится в стадии активного изучения. [ 9 ] [ 12 ]
Обратная коморбидность с раком
[ редактировать ]Было показано, что мутации ADNP играют роль как в развитии нервной системы, так и в развитии рака . Эквивалентные мутации могут привести к задержке развития или раку в зависимости от того, присутствуют ли они на начальном этапе развития. [ 9 ] Тщательный метаанализ мозга людей с РАС выявил нарушение регуляции экспрессии генов и нарушения биологических путей при раке. Противоположная тенденция развития того или иного заболевания (здесь РАС и рак соответственно) внутри популяции называется обратной коморбидностью . [ 9 ]
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз синдрома ADNP устанавливается посредством генетического тестирования для выявления одного или нескольких патогенных вариантов гена ADNP.
Молекулярно-генетическое тестирование у ребенка с задержкой развития или у пожилых людей с умственной отсталостью обычно начинается с хромосомного микроматричного анализа . Если это не является диагностическим, следующим шагом обычно является либо мультигенная панель, либо секвенирование экзома . Тестирование одного гена (анализ последовательности ADNP с последующим анализом делеции/дупликации, нацеленного на ген) может быть показано лицам с характерными признаками синдрома ADNP. [ 5 ]
Уход
[ редактировать ]Не существует известного лечения синдрома ADNP, поэтому лечение в основном симптоматическое. Это может включать речевую, профессиональную и физиотерапию, а также специализированные программы обучения в зависимости от индивидуальных потребностей. [ 5 ] Раннее поведенческое вмешательство может помочь детям с задержкой речи приобрести навыки самообслуживания, социальные и языковые навыки.
Могут потребоваться другие методы лечения для устранения нейропсихиатрических особенностей, обеспечения нутритивной поддержки и устранения любых офтальмологических и кардиологических нарушений, которые могут сосуществовать. [ 5 ]
В настоящее время продолжаются исследования методов лечения, которые могут улучшить некоторые особенности этого состояния. В 2020 году клиническое исследование фазы 2А , проведенное исследователями из Центра аутизма Сивера при больнице Маунт-Синай, показало, что низкие дозы кетамина могут быть эффективными в лечении клинических симптомов у детей с диагнозом синдром ADNP. [ 13 ] [ 14 ]
Пептидный препарат давунетид или NAP, полученный из белка ADNP, продемонстрировал нейропротекторное действие в доклинических испытаниях и может быть разработан для лечения синдрома ADNP. [ 15 ]
История
[ редактировать ]Ген был впервые клонирован в 1998 году, а синдром впервые описан в 2014 году. [ 16 ] Первая семейная конференция и научный симпозиум с синдромом ADNP прошли 3 ноября 2019 года в кампусе Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Калифорния. [ 17 ]
См. также
[ редактировать ]- Синдром Ангельмана
- Синдром ломкой Х-хромосомы
- Прямой синдром
- Синдром Уайта Саттона
- Состояния, сопутствующие расстройствам аутистического спектра
- Наследственность аутизма
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Ван Дейк А., Вулто-ван Силфхаут А.Т., Каппуйнс Е., ван дер Верф И.М., Манчини Г.М., Чшах А. и др. (февраль 2019 г.). «Клиническая картина сложного расстройства нервного развития, вызванного мутациями ADNP» . Биологическая психиатрия . 85 (4): 287–297. doi : 10.1016/j.biopsych.2018.02.1173 . ПМК 6139063 . ПМИД 29724491 .
- ^ Jump up to: а б с д «Синдром ADNP: MedlinePlus Genetics» . medlineplus.gov . Проверено 7 сентября 2022 г.
- ^ «Синдром ADNP – симптомы, причины, лечение | NORD» . Rarediseases.org . Проверено 21 апреля 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с «Синдром ADNP (синдром Хелсмортеля-ВандерАа (HVDAS))» (PDF) . сайт Rarechromo.org . Уникальный. 2022 . Проверено 19 апреля 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и Ван Дейк А., Вандевейер Г., Кой Ф. (1993). «Расстройство, связанное с ДНП» . Адам М.П., Мирза Г.М., Пагон Р.А., Уоллес С.Е. (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 27054228 .
- ^ Jump up to: а б с Пескосолидо М.Ф., Шведе М., Джонсон Харрисон А., Шмидт М., Гамсиз Э.Д., Чен В.С. и др. (сентябрь 2014 г.). «Расширение клинического фенотипа, связанного с мутациями в активно-зависимом нейропротекторном белке» . Журнал медицинской генетики . 51 (9): 587–589. doi : 10.1136/jmedgenet-2014-102444 . ПМЦ 4135390 . ПМИД 25057125 .
- ^ Jump up to: а б Вандевейер Г., Хелсмортель С., Ван Дейк А., Вульто-ван Силфхаут А.Т., Коу Б.П., Бернье Р. и др. (сентябрь 2014 г.). «Регулятор транскрипции ADNP связывает комплексы BAF (SWI/SNF) с аутизмом» . Американский журнал медицинской генетики. Часть C. Семинары по медицинской генетике . 166С (3): 315–326. дои : 10.1002/ajmg.c.31413 . ПМЦ 4195434 . ПМИД 25169753 .
- ^ Гозес И., Ван Дейк А., Хакоэн-Клейман Г., Григг И., Кармон Г., Гилади Э. и др. (февраль 2017 г.). «Преждевременное прорезывание молочных зубов у детей с когнитивной/моторной задержкой ADNP-мутации» . Трансляционная психиатрия . 7 (2): e1043. дои : 10.1038/tp.2017.27 . ПМЦ 5438031 . ПМИД 28221363 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Д'Инкал С.П., Ван Россем К.Е., Де Ман К., Конингс А., Ван Дейк А., Риццути Л. и др. (март 2023 г.). «Зависимый от активности нейропротекторный белок, ремоделирующий хроматин (ADNP), способствует синдромному аутизму» . Клиническая эпигенетика . 15 (1): 45. дои : 10.1186/s13148-023-01450-8 . ПМК 10031977 . ПМИД 36945042 .
- ^ «Синдром ADNP - О болезни - Информационный центр генетических и редких заболеваний» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 18 апреля 2023 г.
- ^ Срагович С., Меренлендер-Вагнер А., Гозес И. (ноябрь 2017 г.). «ADNP играет ключевую роль в аутофагии: от аутизма до шизофрении и болезни Альцгеймера». Биоэссе . 39 (11): 1700054. doi : 10.1002/bies.201700054 . ПМИД 28940660 . S2CID 21961534 .
- ^ Дэн З, Чжоу Х, Лу Дж. Х., Юэ З (декабрь 2021 г.). «Дефицит аутофагии при нарушениях нервного развития» . Клетка и биологические науки . 11 (1): 214. дои : 10.1186/s13578-021-00726-x . ПМЦ 8684077 . ПМИД 34920755 .
- ^ Больница, Гора Синай. «Новое исследование предполагает, что кетамин может быть эффективным средством лечения детей с синдромом ADNP» . www.medicalxpress.com . Проверено 7 сентября 2022 г.
- ^ Колевзон, Александр (28 июня 2021 г.). «Открытое исследование фазы 2А по оценке безопасности и эффективности низких доз кетамина у детей с синдромом ADNP» . Александр Колевзон.
- ^ ГАНАИМ, Марам; ГИЛДОР, Нина Д.; Шазман, Шула; Кармон, Гидон; Ивашко-Пачима, Янина; Гозес, Иллана (11 сентября 2023 г.). «NAP (давунетид): нейропротекторный препарат-кандидат ADNP проникает в ядра клеток, объясняя плейотропные механизмы» . Клетки . 12 (18): 2251. doi : 10.3390/cells12182251 . ПМЦ 10527813 . ПМИД 37759476 .
- ^ Хелсмуртел С., Вулто-ван Силфхаут А.Т., Коу Б.П., Вандевейер Г., Румс Л., ван ден Энде Дж. и др. (апрель 2014 г.). «Синдром аутизма, связанный с SWI/SNF, вызванный мутациями de novo в ADNP» . Природная генетика . 46 (4): 380–384. дои : 10.1038/ng.2899 . ПМЦ 3990853 . ПМИД 24531329 .
- ^ «ОСНОВНОЕ - Семейная конференция с синдромом ADNP» . Фонд детских исследований ADNP . Проверено 19 апреля 2023 г.
