Фенантриплатин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 13 Н 15 Cl N 4 O 3 Pt |
| Молярная масса | 505.82 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Фенантриплатин или цис- [Pt(NH 3 ) 2 -(фенантридин)Cl]NO 3 является новым кандидатом на лекарственное средство. Он принадлежит к семейству препаратов на основе платины(II), которое включает цисплатин , оксалиплатин и карбоплатин . [ 1 ] Фенантриплатин был открыт профессором Стивеном Дж. Липпардом в Массачусетском технологическом институте и в настоящее время разрабатывается компанией Blend Therapeutics для его потенциального использования в терапии рака у человека. [ 2 ]
Структура и синтез
[ редактировать ]Структурно фенантриплатин подобен цисплатину, отличаясь лишь наличием в его структуре фенантридинового лиганда вместо хлорида. [ 3 ]
Для синтеза фенантриплатина к раствору цисплатина в диметилформамиде добавляют один эквивалент нитрата серебра. Смесь перемешивают при 55°С в защищенном от света месте и полученный осадок хлорида серебра отфильтровывают. Затем к надосадочной жидкости добавляют фенантридин и также перемешивают при 55°С в течение 16 часов. Реакционную смесь затем выпаривают на роторном испарителе досуха и остаток растворяют в метаноле. Нерастворенный цисплатин отфильтровывают и к фильтрату добавляют диэтиловый эфир для осаждения кристаллов фенантриплатина. Фенантриплатин затем собирают фильтрованием, дважды промывают диэтиловым эфиром перед растворением в метаноле. Лекарственное средство осаждают добавлением его по каплям к интенсивно перемешиваемому раствору диэтилового эфира. Чистое лекарственное средство затем собирают вакуумной фильтрацией и сушат в вакууме. [ 4 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Считается, что фенантриплатин проникает через клеточные мембраны в своей ионизированной форме посредством пассивной диффузии или активного транспорта, опосредованного переносчиком. Считается, что гидрофобный фенантридиновый лиганд препарата максимизирует его клеточное поглощение, что делает его более эффективным и цитотоксичным по сравнению с цисплатином. [ 4 ] После проникновения в клетку фенантриплатин распределяется аналогично другим противораковым агентам на основе платины , локализуясь преимущественно в ядре клетки. Конечной целью препарата является ядерная ДНК .
Фенантриплатин образует монофункциональные аддукты с остатками гуанозина в ДНК. Большая и гидрофобная природа фенантридинового лиганда создает стерические препятствия внутри основной бороздки ДНК, что препятствует РНК-полимеразе II, основному белку, используемому клеткой для транскрипции ДНК. [ 3 ] Поскольку транскрипция необходима для синтеза ДНК и экспрессии генов, фенантриплатин ингибирует оба этих процесса в раковых клетках, в конечном итоге индуцируя клеточный апоптоз .
Исследование, изучающее влияние монофункциональных аддуктов на рост бактерий, показало значительное снижение роста клеток Escherichia coli (E. coli) при инокуляции фенантриплатином. Оно также продемонстрировало, что фенантриплатин, как и цисплатин, способен растворять лизогены, а также изменять морфологию E. coli , превращая ее в более длинные нитевидные клетки. Эти результаты подтверждают, что противораковая активность препарата проявляется за счет взаимодействия с ДНК клеток. [ 5 ] Сообщалось, что фенантриплатин обладает повышенной селективностью в отношении раковых клеток по сравнению со здоровыми клетками, тем самым уменьшая токсические побочные эффекты, обычно связанные с современными противораковыми препаратами, и дополнительно поддерживая его потенциальное использование в химиотерапии. Также было показано, что он имеет меньшую склонность к реакции с другими молекулами в организме. Исследования показали, что фенантриплатин связывает N-ацетилметионин, серосодержащую молекулу, с гораздо меньшей скоростью по сравнению с другими монофункциональными аддуктами платины. [ 4 ] Это позволяет препарату оставаться нетронутым, облегчая его проникновение в ядро клетки и эффективное проявление противораковой активности.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Apps MG, Choi EH, Wheate NJ (август 2015 г.). «Состояние и будущее платиновых препаратов» . Эндокринный рак . 22 (4): Р219–Р233. дои : 10.1530/ERC-15-0237 . hdl : 2123/24426 . ПМИД 26113607 .
- ^ «Смешанная терапия» .
- ^ Jump up to: а б Келлингер М.В., Пак Дж.И., Чонг Дж., Липпард С.Дж., Ван Д. (сентябрь 2013 г.). «Влияние монофункционального аддукта фенантриплатин-ДНК на точность транскрипции РНК-полимеразы II и синтез транслезии» . Журнал Американского химического общества . 135 (35): 13054–13061. дои : 10.1021/ja405475y . ПМЦ 3791135 . ПМИД 23927577 .
- ^ Jump up to: а б с Пак Джи, Уилсон Дж.Дж., Сонг Ю, Липпард С.Дж. (июль 2012 г.). «Фенантриплатин, монофункциональный ДНК-связывающий платиновый противораковый препарат с необычной эффективностью и профилем клеточной активности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (30): 11987–11992. Бибкод : 2012PNAS..10911987P . дои : 10.1073/pnas.1207670109 . ПМК 3409760 . ПМИД 22773807 .
- ^ Джонстон Т.С., Александр С.М., Лин В., Липпард С.Дж. (январь 2014 г.). «Влияние монофункциональных препаратов платины на рост бактерий: ретроспективное исследование» . Журнал Американского химического общества . 136 (1): 116–118. дои : 10.1021/ja411742c . ПМЦ 3920743 . ПМИД 24364388 .