Семюстин

Семюстин
Клинические данные
Код ATC	L01AD03 ( Кто ) ;
Идентификаторы
	показывать Имя IUPAC
Номер CAS	13909-09-6 ;
PubChem CID	5198 ;
Chemspider	5009 ;
НЕКОТОРЫЙ	6yy7t1t567 ;
Кегг	D05822 ;
Чеби	Чеби: 6863 ;
Comptox Dashboard ( EPA )	DTXSID8031603 ;
Echa Infocard	100.162.271
Химические и физические данные
Формула	C 10 H 18 Cl N 3 O 2
Молярная масса	247.72 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать Улыбается
	показывать Дюймы
	(что это?) (проверять)

Semustine (1- (2-хлорэтил) -3- (транс-4-метилциклогексил)-1-нитросороа, Meccnu) представляет собой алкилирующее соединение нитросомочи, используемое при химиотерапии различных типов опухолей. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Из-за своего липофильного свойства, полустин может преодолеть гематоэнцефалический барьер для химиотерапии опухолей головного мозга, где он мешает репликации ДНК в быстро дивизионных опухолевых клетках. ^{[ 2 ]} Semustine, как и Lomustine , вводится перорально. Были обнаружены доказательства того, что лечение с помощью полустана может вызвать острый лейкоз в качестве отсроченного эффекта в очень редких случаях. ^{[ 3 ]}

Структура и реактивность

Semustine (ME-CCNU)-это органохлориновое соединение , которое представляет собой мочевину, в которой два гидрогена на одной из аминогрупп заменяются нитрозоми, а 2-хлорэтильные группы, а один водород из другой аминогруппы заменяется группой 4-метилциклогекцила. Семустин также известен как 4-метиловая производная ломустина. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Синтез

Синтез семистана происходит из систематической схемы синтеза, вращающейся вокруг соединений N-нитросомочи. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Фосген реагирует с азиридином с образованием химического промежуточного метанона Di (азиридин-1-ил). Это реагирует с впоследствии выпущенным HCL от производства промежуточного соединения для открытия кольца азиридина, и он будет образовывать 1,3-бис (2-хлорэтил) -урея. Следующим шагом является нитрозат это соединение с нитритом натрия в муравьиной кислоте. Это даст одну из функциональной группы азота азота. С этим шагом Carmustine (BCNU) образуется еще одно лекарство, используемое для химиотерапии. BCNU впоследствии разлагается в присутствии 4-метилциклогексиламина. Алифатический амин находится в двух эквивалентах, присутствующих во время разложения. Во время разложения соединение теряет свою группу нитрозо, и на соединении будет обнаружена только одна метилциклогексильная группа. Последний шаг-повторить нитросацию соединения в тех же условиях, и синтезируется семистан (ME-CCNU). Весь этот синтез показан на рисунке 1.

Более поздние исследования предполагают использование 1-хлор-2-изоцианатоэтила в качестве стартового материала наряду с циклогексиламином . Для этого чай может использоваться в качестве катализатора, чтобы достичь того же последнего шага, что и ранее упомянутый маршрут синтеза. На этом последнем этапе нитросация может быть сделана снова с нитритом натрия (1) или с трет-бутиловым нитритом (2). ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} В этом синтезе r = H, CH3 или OH. Весь этот синтез показан на рисунке 2.

Доступные формы

Поскольку синтез дает стабильное вещество, это соединение обычно доставляется как чистое вещество, а не как соль. При подаче в качестве медицины наиболее распространенными формами введения являются таблетки с диапазоном от 3,0 до 100 мг за таблетки. ^{[ 8 ]}

Механизм действия

ДНК является наиболее значимой частью клетки, выполняя наиболее важные процессы, репликацию и транскрипцию. Эти процессы и сама ДНК могут быть нацелены на мелкие молекулы или лиганды с возможной противоопухолевой активностью, что приводит к профилактике непрерывного роста и пролиферированию раковых клеток. ^{[ 2 ]}^{[ 10 ]} Общим свойством алкилирующих агентов, включая полустин, является их способность стать очень сильными электрофилами посредством образования (хлор-) ионо-ионных промежуточных соединений, которые представляют собой продукты гидролиза лекарственного средства с семистаном. Эта реакция дает ковалентные сшивки между различными нуклеофильными основаниями ДНК путем алкилирования, вызывая денатурацию двойной спирали ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} и ингибирование разделения пряди ДНК. С помощью этого механизма полустин мешает быстро пролиферирующим клеткам и оказывает его противодумка. ^{[ 10 ]}^{[ 13 ]} Целью образования между поперечной связкой между стрессом являются, в частности, N-7 гуанина, O-6 аденина и других сайтов на пуриновых основаниях. ^{[ 13 ]} Это изображено на рисунке 3. Электрофильное свойство полустина увеличивается в кислых условиях, что делает нуклеофильную атаку гораздо быстрее. В целом, кислые условия pH вызывают значительное увеличение скорости реакции лекарственного средства для полугодина. ^{[ 10 ]}

Метаболизм

После перорального введения и поглощения от желудочно -кишечного тракта Семстин подвергается быстрому химическому разложению и окислительному метаболизму. Из -за липофильной природы семистина распределение быстро проходит через ткань. ^{[ 11 ]}^{[ 14 ]} Полудийн метаболизируется с помощью цитохрома P450 (CYP) монооксигеназной системы на углеродах циклогексил-кольца и 2-хлорэтил-сидениковой кольцо, в результате чего гидроксилированные метаболиты, которые остаются алкилирующими и антипультирующими активными. Большая часть биологического эффекта обусловлена генерацией иона хлорэтил -карборию из гидроксилированного кольца метаболита. Гидроксилирование кольца происходит во время «первого прохода» через стену кишечника и печень. ^{[ 15 ]} Метаболиты и продукты разложения выделяются почками в мочу. До 60% дозы выделяется моча в течение 48 часов. ^{[ 16 ]} Продукты разложения, присутствующие в моче, представляют собой цис-3-гидрокси-транс-4-метилциклогексиламина, транс-4-метилциклогексиламин, транс-4-гидроксиметилциклогексиламин и транс-3-гидрокси-транс-4-метил-циклогексиламина. ^{[ 17 ]} Они показаны на рисунке 4.

Показания

Нитросуреи, такие как Семстин, часто вызывают тошноту и рвоту, после поступления (от 4 до 6 часов). Основными токсическими эффектами полустана являются тромбоцитопения и лейкопения, вызванные кумулятивными дозами. Во -вторых, нефротоксичность и гепатотоксичность семистина вызывают легочный фиброз и почечную дисфункцию. Семустиновая нефротоксичность является кумулятивной, совокупная доза, при которой, вероятно, будет возникала нефротоксичность, оценивается, составляет около 2000 мг/м2. Эта проблема обычно появляется только у пациентов, получаемых более 1 года, что требует длительного времени выживания. ^{[ 18 ]}

Эффективность и побочные эффекты

Эффективность

Semustine использовался для лечения нескольких различных видов рака. Основным была лейкемия L1210 и лимфома Ходжкина. Другими типами являются метастатические опухоли головного мозга, опухоли легких Льюиса, рак пищеварительного тракта, лимфома, злокачественная меланома и эпидермоидная рак легкого. ^{[ 19 ]} Однако он не показал желаемых результатов как противоопухолевого препарата и, следовательно, никогда не был одобрен для него. Комбинации с другими лекарствами также были сделаны в 70 -х годах, но не показали более полезных результатов. ^{[ 20 ]} В Китае исследования все еще проводится на соединении. Они, однако, также указывают на необходимость дальнейшего изучения и возможных различных комбинаций противоопухолевых препаратов, чтобы получить более высокую частоту полного ответа и общей выживаемости после лечения. ^{[ 21 ]}

Неблагоприятные эффекты

Во время испытаний Семустина было обнаружено достаточных доказательств того, что Семустин является канцерогеном. Во время тропы 2067 пациентов было обнаружено 14 случаев острой лейкозы. Это было в сочетании с вероятностью примерно 4%, чтобы приобрести расстройство лейкемии в течение шести лет. ^{[ 3 ]} Этот след был сделан на пациентах с желудочно -кишечным раком, и до использования этого противоопухолевого препарата не было зарегистрированных случаев в истории болезни Коннектикута , когда происходят эти комбинации рака. Это может быть получено обратно к началу химиотерапии нитросомочи. ^{[ 3 ]} Предоставление количественных доказательств того, что Semustine является канцерогеном. ^{[ 22 ]} По этой причине он также добавляется в IARC Group 1 для канцерогенных агентов для людей.

Влияние на животных

Описанная канцерогенность полудина для людей не была обнаружена у животных, в частности мышей и крыс. Однако это все еще канцероген . Было обнаружено увеличение в опухолях саркомы и легких, что указывает на другую токсичность для животных. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}

Ссылки

^ Крамер Р.А., МакМенамин М.Г., Бойд М.Р. (март 1985 г.). «Дифференциальное распределение и ковалентное связывание двух меченных форм метил-CCNU у крыс Fischer 344». Химиотерапия рака и фармакология . 14 (2): 150–155. doi : 10.1007/bf00434355 . PMID 3971479 . S2CID 23111607 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Агарвал С., Чадха Д., Мехротра Р (3 августа 2015 г.). «Молекулярное моделирование и спектроскопические исследования связывания семистина с ДНК и его сравнение с образованием аддукта ломустин-ДНК» (PDF) . Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 33 (8): 1653–1668. doi : 10.1080/07391102.2014.968874 . PMID 25350567 . S2CID 205575020 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Бойс Д.Д., Грин М.Х., Киллен Дж.Ю., Элленберг С.С., Кин Р.Дж., Макфадден Е. и др. (Ноябрь 1983). «Лейкемия и прелеукемия после адъювантного лечения желудочно-кишечного рака с помощью полудина (метил-CCNU)». Новая Англия Журнал медицины . 309 (18): 1079–1084. doi : 10.1056/nejm198311033091802 . PMID 6353233 .
^ Suyani H, Zein R, Pardi H, Setiyanto H (2020). «Метод анализа противоракового лекарственного средства для химиотерапии циклической вольтамперометрией». Расаян Журнал химии . 13 (4): 2045–2051. doi : 10.31788/rjc.2020.1345845 . S2CID 226683767 .
^ Агарвал С., Чадха Д., Мехротра Р (3 августа 2015 г.). «Молекулярное моделирование и спектроскопические исследования связывания семистина с ДНК и его сравнение с образованием аддукта ломустин-ДНК» (PDF) . Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 33 (8): 1653–1668. doi : 10.1080/07391102.2014.968874 . PMID 25350567 . S2CID 205575020 .
^ Johnston TP, McCaleb GS, Montgomery JA (ноябрь 1963 г.). «Синтез противоопухолевых агентов. XXXII. N-Nitrosoureas.1 I». Журнал лекарственной химии . 6 (6): 669–681. doi : 10.1021/jm00342a010 . PMID 14184923 .
^ Lednicer D (17 октября 2007 г.). Органическая химия синтеза лекарств . doi : 10.1002/9780470180679 . ISBN 9780470107508 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Jaman Z, Sobreira TJ, Mufti A, Ferreira CR, Cooks RG, Thompson DH (15 марта 2019 г.). «Быстрый синтез ломустина по требованию в условиях непрерывного потока». Органические процессы исследования и разработки . 23 (3): 334–341. doi : 10.1021/acs.oprd.8b00387 . S2CID 104459077 .
^ Dirikolu L, Chakkath T, Fan T, Mente NR (1 ноября 2009 г.). «Синтез транс- и цис-4'-гидроксиломустина и развитие проверенного аналитического метода для ломустина и транс-и цис-4'-гидроксиломустин в собачьей плазме» . Журнал аналитической токсикологии . 33 (9): 595–603. doi : 10.1093/jat/33.9.595 . PMID 20040134 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Shiri F, Norouzibazaz M, Yari A, Taherpour AA (октябрь 2018). «DFT -исследование как гидролитической деградации, так и протонирования семистана в условиях изменения pH и взаимодействия лекарственного средства с ДНК -нуклеобаз». Структурная химия . 29 (5): 1465–1474. doi : 10.1007/s11224-018-1130-4 . S2CID 103682718 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Center International de Recherche Sur Le Cancer (2012). Обзор канцерогенов человека: химические агенты и связанные профессии . Монографии IARC. Тол. 100 - Часть F.
^ Профессиональное воздействие в нефтеперерабатывании - сырая нефть и основное нефтяное топливо (1989) . Монографии IARC. Тол. 45. Лайонс: Cir.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ученый E (2007). «Алкилирующие агенты». Xpharm: Комплексная справка фармакологии : 1–4. doi : 10.1016/b978-008055232-3.61034-7 . ISBN 9780080552323 .
^ Ван Мил Дж.В. (октябрь 2011 г.). Sweetman SC (ред.). «Martindale, Полная справа, 37-е изд:« Фармацевтическая пресса », 2011, ISBN 978-0-85369-933-0» . Международный журнал клинической аптеки . 33 (5): 876. DOI : 10.1007/S11096-011-9543-9 . S2CID 43827523 .
^ Пратт В.Б. (1994). Противораковые препараты (2 -е изд.). Нью -Йорк: издательство Оксфордского университета.
^ Turci R (2005). "Семустин". Энциклопедия токсикологии : 776–779. doi : 10.1016/b0-12-369400-0/00218-0 . ISBN 9780123694003 .
^ Kohlhepp SJ, May He, Reed DJ (1 марта 1981 г.). «Метаболиты мочи 1- (2-хлорэтил) -3-циклогексил-1-нитрозоуреа и 1- (2-хлорэтил) -3- (транс-4-метилциклогексил) -1-нитросория» . Метаболизм и расположение наркотиков . 9 (2): 135–141. PMID 6113112 .
^ Рис Ф., Кластерский Дж (ноябрь 1986 г.). «Нефротоксичность, вызванная химиотерапией рака с особым акцентом на токсичность цисплатина». Американский журнал заболеваний почек . 8 (5): 368–379. doi : 10.1016/s0272-6386 (86) 80112-3 . PMID 3538860 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Liu HT, Xue SB, Zhang HQ, Tang J, Zhang YM, Tian ZJ, et al. (1979). «[Предварительное исследование 57CA-Zhengguangmycin распределения у мышей с опухолями и при клиническом сканировании (автора перевода)]» . Чжонхуа Чжун Лю Зо Чжи [Китайский журнал онкологии] . 1 (2): 106–112. PMID 95441 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} McMahon LJ, Jones SE, Durie Bg, Salmon SE (ноябрь 1975 г.). «Комбинированная химиотерапия с метил-CCNU (NSC-95441), циклофосфамидом (NSC-26271), винкристином (NSC-67574), метотрексатом (NSC-740) и блеомицином (NSC-125066) при прогрессирующем бронхогенном карциноме». Раковые письма . 1 (2): 97–102. doi : 10.1016/s0304-3835 (75) 95630-x . PMID 65213 .
^ Guo Y, Lu JJ, Ma X, Wang B, Hong X, Li X, Li J (январь 2008 г.). «Комбинированное химиотрадирование для лечения носовой природной убийцы (NK)/Т-клеточной лимфомы: выяснение значимости системной химиотерапии». Устная онкология . 44 (1): 23–30. doi : 10.1016/j.oraloncology.2006.11.020 . PMID 17306611 .
^ Бойс Д.Д., Грин М.Х., Киллен Дж.Ю., Элленберг С.С., Фраумени Дж. Ф., Кин Р.Дж. и др. (Январь 1986). «Лейкемия после адъювантной химиотерапии с помощью полудина (метил-CCNU)-свидетельство эффекта доза-ответ». Новая Англия Журнал медицины . 314 (2): 119–120. doi : 10.1056/nejm198601093140214 . PMID 3941685 .

[Kramer-1] Крамер Р.А., МакМенамин М.Г., Бойд М.Р. (март 1985 г.). «Дифференциальное распределение и ковалентное связывание двух меченных форм метил-CCNU у крыс Fischer 344». Химиотерапия рака и фармакология . 14 (2): 150–155. doi : 10.1007/bf00434355 . PMID 3971479 . S2CID 23111607 .

[Agarwal-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Агарвал С., Чадха Д., Мехротра Р (3 августа 2015 г.). «Молекулярное моделирование и спектроскопические исследования связывания семистина с ДНК и его сравнение с образованием аддукта ломустин-ДНК» (PDF) . Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 33 (8): 1653–1668. doi : 10.1080/07391102.2014.968874 . PMID 25350567 . S2CID 205575020 .

[Boice-3] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Бойс Д.Д., Грин М.Х., Киллен Дж.Ю., Элленберг С.С., Кин Р.Дж., Макфадден Е. и др. (Ноябрь 1983). «Лейкемия и прелеукемия после адъювантного лечения желудочно-кишечного рака с помощью полудина (метил-CCNU)». Новая Англия Журнал медицины . 309 (18): 1079–1084. doi : 10.1056/nejm198311033091802 . PMID 6353233 .

[Suyani-4] Suyani H, Zein R, Pardi H, Setiyanto H (2020). «Метод анализа противоракового лекарственного средства для химиотерапии циклической вольтамперометрией». Расаян Журнал химии . 13 (4): 2045–2051. doi : 10.31788/rjc.2020.1345845 . S2CID 226683767 .

[Chadha-5] Агарвал С., Чадха Д., Мехротра Р (3 августа 2015 г.). «Молекулярное моделирование и спектроскопические исследования связывания семистина с ДНК и его сравнение с образованием аддукта ломустин-ДНК» (PDF) . Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 33 (8): 1653–1668. doi : 10.1080/07391102.2014.968874 . PMID 25350567 . S2CID 205575020 .

[Johnston-6] Johnston TP, McCaleb GS, Montgomery JA (ноябрь 1963 г.). «Синтез противоопухолевых агентов. XXXII. N-Nitrosoureas.1 I». Журнал лекарственной химии . 6 (6): 669–681. doi : 10.1021/jm00342a010 . PMID 14184923 .

[Lednicer-7] Lednicer D (17 октября 2007 г.). Органическая химия синтеза лекарств . doi : 10.1002/9780470180679 . ISBN 9780470107508 .

[Jaman-8] Jump up to: ^а ^{беременный} Jaman Z, Sobreira TJ, Mufti A, Ferreira CR, Cooks RG, Thompson DH (15 марта 2019 г.). «Быстрый синтез ломустина по требованию в условиях непрерывного потока». Органические процессы исследования и разработки . 23 (3): 334–341. doi : 10.1021/acs.oprd.8b00387 . S2CID 104459077 .

[Dirikolu-9] Dirikolu L, Chakkath T, Fan T, Mente NR (1 ноября 2009 г.). «Синтез транс- и цис-4'-гидроксиломустина и развитие проверенного аналитического метода для ломустина и транс-и цис-4'-гидроксиломустин в собачьей плазме» . Журнал аналитической токсикологии . 33 (9): 595–603. doi : 10.1093/jat/33.9.595 . PMID 20040134 .

[Shiri-10] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Shiri F, Norouzibazaz M, Yari A, Taherpour AA (октябрь 2018). «DFT -исследование как гидролитической деградации, так и протонирования семистана в условиях изменения pH и взаимодействия лекарственного средства с ДНК -нуклеобаз». Структурная химия . 29 (5): 1465–1474. doi : 10.1007/s11224-018-1130-4 . S2CID 103682718 .

[Centre-11] Jump up to: ^а ^{беременный} Center International de Recherche Sur Le Cancer (2012). Обзор канцерогенов человека: химические агенты и связанные профессии . Монографии IARC. Тол. 100 - Часть F.

[12] Профессиональное воздействие в нефтеперерабатывании - сырая нефть и основное нефтяное топливо (1989) . Монографии IARC. Тол. 45. Лайонс: Cir.

[Scholar-13] Jump up to: ^а ^{беременный} Ученый E (2007). «Алкилирующие агенты». Xpharm: Комплексная справка фармакологии : 1–4. doi : 10.1016/b978-008055232-3.61034-7 . ISBN 9780080552323 .

[Mil-14] Ван Мил Дж.В. (октябрь 2011 г.). Sweetman SC (ред.). «Martindale, Полная справа, 37-е изд:« Фармацевтическая пресса », 2011, ISBN 978-0-85369-933-0» . Международный журнал клинической аптеки . 33 (5): 876. DOI : 10.1007/S11096-011-9543-9 . S2CID 43827523 .

[Pratt-15] Пратт В.Б. (1994). Противораковые препараты (2 -е изд.). Нью -Йорк: издательство Оксфордского университета.

[Turci-16] Turci R (2005). "Семустин". Энциклопедия токсикологии : 776–779. doi : 10.1016/b0-12-369400-0/00218-0 . ISBN 9780123694003 .

[Kohlhepp-17] Kohlhepp SJ, May He, Reed DJ (1 марта 1981 г.). «Метаболиты мочи 1- (2-хлорэтил) -3-циклогексил-1-нитрозоуреа и 1- (2-хлорэтил) -3- (транс-4-метилциклогексил) -1-нитросория» . Метаболизм и расположение наркотиков . 9 (2): 135–141. PMID 6113112 .

[Ries-18] Рис Ф., Кластерский Дж (ноябрь 1986 г.). «Нефротоксичность, вызванная химиотерапией рака с особым акцентом на токсичность цисплатина». Американский журнал заболеваний почек . 8 (5): 368–379. doi : 10.1016/s0272-6386 (86) 80112-3 . PMID 3538860 .

[Liu-19] Jump up to: ^а ^{беременный} Liu HT, Xue SB, Zhang HQ, Tang J, Zhang YM, Tian ZJ, et al. (1979). «[Предварительное исследование 57CA-Zhengguangmycin распределения у мышей с опухолями и при клиническом сканировании (автора перевода)]» . Чжонхуа Чжун Лю Зо Чжи [Китайский журнал онкологии] . 1 (2): 106–112. PMID 95441 .

[McMahon-20] Jump up to: ^а ^{беременный} McMahon LJ, Jones SE, Durie Bg, Salmon SE (ноябрь 1975 г.). «Комбинированная химиотерапия с метил-CCNU (NSC-95441), циклофосфамидом (NSC-26271), винкристином (NSC-67574), метотрексатом (NSC-740) и блеомицином (NSC-125066) при прогрессирующем бронхогенном карциноме». Раковые письма . 1 (2): 97–102. doi : 10.1016/s0304-3835 (75) 95630-x . PMID 65213 .

[Guo-21] Guo Y, Lu JJ, Ma X, Wang B, Hong X, Li X, Li J (январь 2008 г.). «Комбинированное химиотрадирование для лечения носовой природной убийцы (NK)/Т-клеточной лимфомы: выяснение значимости системной химиотерапии». Устная онкология . 44 (1): 23–30. doi : 10.1016/j.oraloncology.2006.11.020 . PMID 17306611 .

[Leukemia-22] Бойс Д.Д., Грин М.Х., Киллен Дж.Ю., Элленберг С.С., Фраумени Дж. Ф., Кин Р.Дж. и др. (Январь 1986). «Лейкемия после адъювантной химиотерапии с помощью полудина (метил-CCNU)-свидетельство эффекта доза-ответ». Новая Англия Журнал медицины . 314 (2): 119–120. doi : 10.1056/nejm198601093140214 . PMID 3941685 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]