Митомицины

Митомицины выделенных семейство азиридинсодержащих представляют собой натуральных продуктов, из Streptomyces caespitosus или Streptomyces lavendulae . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} К ним относятся митомицин А, митомицин В и митомицин С. Когда название «митомицин» встречается отдельно, оно обычно относится к митомицину С, его международному непатентованному названию . Митомицин С используется в качестве лекарства для лечения различных нарушений, связанных с ростом и распространением клеток.

Биосинтез

В целом биосинтез всех митомицинов происходит посредством комбинации 3-амино-5-гидроксибензойной кислоты (AHBA), D -глюкозамина и карбамоилфосфата с образованием митозанового ядра, за которым следуют определенные этапы адаптации. ^{[ 3 ]} Ключевое промежуточное соединение, AHBA, является распространенным предшественником других противораковых препаратов, таких как рифамицин и ансамицин.

В частности, биосинтез начинается с добавления фосфоенолпирувата (PEP) к эритрозо-4-фосфату (E4P) с помощью еще не открытого фермента, который затем аммонируется с образованием 4-амино-3-дезокси- D -арабиногептулозоновой кислоты-7-. фосфат (аминоДГАП). Затем DHQ-синтаза катализирует замыкание кольца с образованием 4-амино-3-дегидрохината (аминоDHQ), который затем подвергается двойному окислению с помощью аминоDHQ-дегидратазы с образованием 4-аминодегидрошикимата (аминоDHS). Ключевое промежуточное соединение, 3-амино-5-гидроксибензойная кислота (AHBA), образуется путем ароматизации AHBA-синтазой.

Синтез ключевого промежуточного продукта - 3-амино-5-гидроксибензойной кислоты.

Митозановое ядро синтезируется, как показано ниже, посредством конденсации AHBA и D -глюкозамина , хотя не было охарактеризовано ни одного конкретного фермента, опосредующего эту трансформацию. Как только эта конденсация произошла, митозановое ядро преобразуется с помощью различных ферментов. Последовательность и сущность этих шагов еще предстоит определить.

Полное восстановление C-6 - вероятно, за счет F420-зависимой редуктазы тетрагидрометаноптерина (H4MPT) и H4MPT: CoM метилтрансферазы.
Гидроксилирование C-5, C-7 (с последующим трансаминированием) и C-9a. – Вероятно, через монооксигеназу цитохрома P450 или бензоатгидроксилазу.
О-метилирование C-9a - вероятно, через SAM-зависимую метилтрансферазу.
Окисление по C-5 и C8 – неизвестно.
Внутримолекулярное аминирование с образованием азиридина - неизвестно.
Карбамоилирование по C-10 - карбамоилтрансфераза, при этом карбамоилфосфат (C4P) происходит из L-цитруллина или L-аргинина.

Биологические эффекты

У бактерии Legionella pneumophila митомицин С индуцирует способность к трансформации . ^{[ 4 ]} Естественная трансформация представляет собой процесс переноса ДНК между клетками и рассматривается как форма бактериального полового взаимодействия. У плодовой мухи Drosophila melanogaster воздействие митомицина С увеличивает рекомбинацию во время мейоза, ключевого этапа полового цикла. ^{[ 5 ]} У растения Arabidopsis thaliana мутантные штаммы, дефектные по генам, необходимым для рекомбинации во время мейоза и митоза, сверхчувствительны к уничтожению митомицином С. ^{[ 6 ]}

Медицинское использование и исследования

Было показано, что митомицин С обладает активностью против стационарной фазы персистентов , вызванных Borrelia burgdorferi , фактором болезни Лайма . ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Митомицин С используется для лечения поджелудочной железы и рака желудка . ^{[ 9 ]} и находится на стадии клинических исследований на предмет его потенциала в лечении желудочно-кишечного тракта стриктур , ^{[ 10 ]} заживление ран после операции по поводу глаукомы , ^{[ 11 ]} эксимерлазерная хирургия роговицы ^{[ 12 ]} и эндоскопическая дакриоцисториностомия . ^{[ 13 ]}

Ссылки

^ Клоки М.Р. , Кропински А.М. (2009). Бактериофаги: методы и протоколы . Хумана Пресс. ISBN 9781603271646 . OCLC 297169927 .
^ Даншиитсоодол Н., де Пиньо К.А., Матоба Ю., Кумагай Т., Сугияма М. (июль 2006 г.). «Белок, связывающий митомицин C (MMC), из микроорганизмов, продуцирующих MMC, защищает от летального эффекта блеомицина: кристаллографический анализ для выяснения способа связывания антибиотика с белком». Журнал молекулярной биологии . 360 (2): 398–408. дои : 10.1016/j.jmb.2006.05.017 . ПМИД 16756991 .
^ Мао Ю., Вароглу М., Шерман Д.Х. (апрель 1999 г.). «Молекулярная характеристика и анализ кластера биосинтетических генов противоопухолевого антибиотика митомицина С из Streptomyces lavendulae NRRL 2564» . Химия и биология . 6 (4): 251–263. дои : 10.1016/S1074-5521(99)80040-4 . ПМИД 10099135 .
^ Шарпантье X, Кей Э, Шнайдер Д, Шуман ХА (март 2011 г.). «Антибиотики и УФ-излучение вызывают способность к естественной трансформации Legionella pneumophila» . Журнал бактериологии . 193 (5): 1114–1121. дои : 10.1128/JB.01146-10 . ПМК 3067580 . ПМИД 21169481 .
^ Шеве М.Дж., Сузуки Д.Т., Эразмус Ю. (июль 1971 г.). «Генетические эффекты митомицина С у Drosophila melanogaster. II. Индуцированная мейотическая рекомбинация». Мутационные исследования . 12 (3): 269–279. дои : 10.1016/0027-5107(71)90015-7 . ПМИД 5563942 .
^ Блюярд Дж. Я., Гальего М. Е., Савиньи Ф., Уайт С. И. (февраль 2005 г.). «Различные требования к паралогам Arabidopsis Rad51 в мейозе и репарации ДНК». Заводской журнал . 41 (4): 533–545. дои : 10.1111/j.1365-313X.2004.02318.x . ПМИД 15686518 .
^ Фэн Дж., Ши В., Чжан С., Чжан Ю. (июнь 2015 г.). «Идентификация новых соединений с высокой активностью против стационарной фазы Borrelia burgdorferi из коллекции соединений NCI» . Новые микробы и инфекции . 4 (6): е31. дои : 10.1038/emi.2015.31 . ПМК 5176177 . ПМИД 26954881 .
^ Шарма Б., Браун А.В., Мэтлак Н.Е., Ху Л.Т., Льюис К. (август 2015 г.). «Borrelia burgdorferi, возбудитель болезни Лайма, образует устойчивые к лекарствам персистерные клетки» . Антимикробные средства и химиотерапия . 59 (8): 4616–4624. дои : 10.1128/AAC.00864-15 . ПМК 4505243 . ПМИД 26014929 .
^ «Митомицин» . Наркотики.com. 2017 . Проверено 11 ноября 2017 г.
^ Рустаги Т., Асланян Х.Р., Лайн Л. (2015). «Лечение рефрактерных стриктур желудочно-кишечного тракта митомицином С: систематический обзор». Журнал клинической гастроэнтерологии . 49 (10): 837–847. дои : 10.1097/MCG.0000000000000295 . ПМИД 25626632 . S2CID 5867992 .
^ Кабурн Э., Кларк Дж.С., Шлоттманн П.Г., Эванс-младший (ноябрь 2015 г.). «Митомицин С в сравнении с 5-фторурацилом для заживления ран при хирургии глаукомы» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (11): CD006259. дои : 10.1002/14651858.CD006259.pub2 . ПМЦ 8763343 . ПМИД 26545176 .
^ Маймудар П.А., Форстот С.Л., Деннис Р.Ф., Ниранкари В.С., Дамиано Р.Э., Бренарт Р., Эпштейн Р.Дж. (январь 2000 г.). «Митомицин-С для местного применения при субэпителиальном фиброзе после рефракционной хирургии роговицы». Офтальмология . 107 (1): 89–94. дои : 10.1016/s0161-6420(99)00019-6 . ПМИД 10647725 .
^ Ченг С.М., Фэн Ю.Ф., Сюй Л., Ли Ю., Хуан Дж.Х. (2013). «Эффективность митомицина С при эндоскопической дакриоцисториностомии: систематический обзор и метаанализ» . ПЛОС ОДИН . 8 (5): е62737. Бибкод : 2013PLoSO...862737C . дои : 10.1371/journal.pone.0062737 . ПМЦ 3652813 . ПМИД 23675423 .

[1] Клоки М.Р. , Кропински А.М. (2009). Бактериофаги: методы и протоколы . Хумана Пресс. ISBN 9781603271646 . OCLC 297169927 .

[2] Даншиитсоодол Н., де Пиньо К.А., Матоба Ю., Кумагай Т., Сугияма М. (июль 2006 г.). «Белок, связывающий митомицин C (MMC), из микроорганизмов, продуцирующих MMC, защищает от летального эффекта блеомицина: кристаллографический анализ для выяснения способа связывания антибиотика с белком». Журнал молекулярной биологии . 360 (2): 398–408. дои : 10.1016/j.jmb.2006.05.017 . ПМИД 16756991 .

[Sherman-3] Мао Ю., Вароглу М., Шерман Д.Х. (апрель 1999 г.). «Молекулярная характеристика и анализ кластера биосинтетических генов противоопухолевого антибиотика митомицина С из Streptomyces lavendulae NRRL 2564» . Химия и биология . 6 (4): 251–263. дои : 10.1016/S1074-5521(99)80040-4 . ПМИД 10099135 .

[4] Шарпантье X, Кей Э, Шнайдер Д, Шуман ХА (март 2011 г.). «Антибиотики и УФ-излучение вызывают способность к естественной трансформации Legionella pneumophila» . Журнал бактериологии . 193 (5): 1114–1121. дои : 10.1128/JB.01146-10 . ПМК 3067580 . ПМИД 21169481 .

[5] Шеве М.Дж., Сузуки Д.Т., Эразмус Ю. (июль 1971 г.). «Генетические эффекты митомицина С у Drosophila melanogaster. II. Индуцированная мейотическая рекомбинация». Мутационные исследования . 12 (3): 269–279. дои : 10.1016/0027-5107(71)90015-7 . ПМИД 5563942 .

[6] Блюярд Дж. Я., Гальего М. Е., Савиньи Ф., Уайт С. И. (февраль 2005 г.). «Различные требования к паралогам Arabidopsis Rad51 в мейозе и репарации ДНК». Заводской журнал . 41 (4): 533–545. дои : 10.1111/j.1365-313X.2004.02318.x . ПМИД 15686518 .

[7] Фэн Дж., Ши В., Чжан С., Чжан Ю. (июнь 2015 г.). «Идентификация новых соединений с высокой активностью против стационарной фазы Borrelia burgdorferi из коллекции соединений NCI» . Новые микробы и инфекции . 4 (6): е31. дои : 10.1038/emi.2015.31 . ПМК 5176177 . ПМИД 26954881 .

[8] Шарма Б., Браун А.В., Мэтлак Н.Е., Ху Л.Т., Льюис К. (август 2015 г.). «Borrelia burgdorferi, возбудитель болезни Лайма, образует устойчивые к лекарствам персистерные клетки» . Антимикробные средства и химиотерапия . 59 (8): 4616–4624. дои : 10.1128/AAC.00864-15 . ПМК 4505243 . ПМИД 26014929 .

[9] «Митомицин» . Наркотики.com. 2017 . Проверено 11 ноября 2017 г.

[10] Рустаги Т., Асланян Х.Р., Лайн Л. (2015). «Лечение рефрактерных стриктур желудочно-кишечного тракта митомицином С: систематический обзор». Журнал клинической гастроэнтерологии . 49 (10): 837–847. дои : 10.1097/MCG.0000000000000295 . ПМИД 25626632 . S2CID 5867992 .

[11] Кабурн Э., Кларк Дж.С., Шлоттманн П.Г., Эванс-младший (ноябрь 2015 г.). «Митомицин С в сравнении с 5-фторурацилом для заживления ран при хирургии глаукомы» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (11): CD006259. дои : 10.1002/14651858.CD006259.pub2 . ПМЦ 8763343 . ПМИД 26545176 .

[12] Маймудар П.А., Форстот С.Л., Деннис Р.Ф., Ниранкари В.С., Дамиано Р.Э., Бренарт Р., Эпштейн Р.Дж. (январь 2000 г.). «Митомицин-С для местного применения при субэпителиальном фиброзе после рефракционной хирургии роговицы». Офтальмология . 107 (1): 89–94. дои : 10.1016/s0161-6420(99)00019-6 . ПМИД 10647725 .

[13] Ченг С.М., Фэн Ю.Ф., Сюй Л., Ли Ю., Хуан Дж.Х. (2013). «Эффективность митомицина С при эндоскопической дакриоцисториностомии: систематический обзор и метаанализ» . ПЛОС ОДИН . 8 (5): е62737. Бибкод : 2013PLoSO...862737C . дои : 10.1371/journal.pone.0062737 . ПМЦ 3652813 . ПМИД 23675423 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]