N-тип кальциевого канала

Кальциевые каналы N-типа, также называемые CA _V 2.2, представляют собой кальциевые каналы, защищенные напряжением , которые локализуются главным образом на нервных терминалах и дендритах, а также нейроэндокринных клетках. ^{[ 1 ]} N-канал кальция состоит из нескольких субъединиц: первичная субъединица α1b и вспомогательные субъединицы α2Δ и β. Субъединица α1B образует пор, через которую входит кальций, и помогает определить большую часть свойств канала. ^{[ 2 ]} Эти каналы играют важную роль в нейротрансмиссии во время развития. У взрослых нервной системы кальциевые каналы N-типа критически участвуют в высвобождении нейротрансмиттеров и в боли. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Кальциевые каналы N-типа являются мишенью для зиконотида , лекарственного средства, назначаемого для облегчения неразрешимой боли рака . Есть много известных блокаторов кальциевых каналов N-типа, которые функционируют, чтобы ингибировать активность канала, хотя наиболее заметными блокаторами являются ω-конотоксины . ^{[ 4 ]}

Структура

Кальциевые каналы N-типа классифицируются как высокие пороговые каналы и наблюдаются в семействе генов Cav2. Структура кальциевого канала N-типа очень похожа на другие зависимые от напряжения каналы . Наиболее важной частью канала является фактическая пор, которая образуется в субъединице α1B. Эта пор является местоположением импорта внеклеточных ионов. Субъединица α1B имеет до 2000 аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности с трансмембранной структурой с пор. Это организовано в 6 шесть сегментов (S1-S6). S1, S2, S3, S5 и S6 являются гидрофобными, в то время как S4 служит сенсором напряжения. Кроме того, существует петля, связанная с мембраной между S5 и S6. Активность пор модулируется 4 субъединицами: внутриклеточной β-субъединиц, трансмембранная гамма-субъединица и комплекс субъединиц альфа-2 и дельты. ^{[ 5 ]}

В дополнение к субъединице α1B, кодируемой геном CACNA1B , следующие вспомогательные субъединицы присутствуют в кальциевом канале N-типа:

α2Δ - кодируется любым одним из двух генов CACNA2D1 , CACNA2D2
β - кодируется одним из четырех генов CACNB1 , CACNB2 , CACNB3 , CACNB4

Функция

Кальциевые каналы N-типа важны для высвобождения нейротрансмиттера, поскольку они локализованы на синаптических терминалах . ^{[ 6 ]} Известно, что в периферической нервной системе каналы N-типа участвуют в высвобождении многих нейротрансмиттеров, таких как глутамат, ГАМК, ацетилхолин, дофамин и норэпинефрин. Когда внеклеточный кальциевый течет в кальциевые каналы N-типа из-за потенциала действия, он запускает слияние секреторных пузырьков.

Исследования по сердечно-сосудистой системе показывают, когда вводится ω-конотоксин, он вызывает ингибирование норэпинефрина , и это показывает, что только кальциевый канал N-типа, а не кальциевые каналы типа P/Q/L, участвуют в высвобождении норэпинефрин Полем ^{[ 7 ]}

В почках блокировка кальциевых каналов N-типа снижает давление в клубочках за счет расширения артериол. ^{[ 8 ]}

Было показано, что кальциевые каналы N-типа играют роль в локализации роста нейритов в симпатической нервной системе и коже и спинном мозге. Было показано, что исход нейритов ингибируется посредством взаимодействия между ламинином и 11-й петлей структуры кальциевого канала N-типа. ^{[ 9 ]} Было высказано предположение, что невропейт ингибируется притоком кальция через конус роста, и это происходит, когда канал Cav2.2 вступает в контакт с ламинином 2, и в ответ может вызвать активацию растяжения кальциевого канала N-типа. Полем ^{[ 9 ]}

Мутации

Редкая мутация усиления функции в гене CACNA1B , кодирующей субъединицу α1B кальциевого канала N-типа, была предложена в качестве причины нескольких случаев синдрома миоклонус-дистонии, хотя это предположение было оспорено. ^{[ 3 ]} Было обнаружено, что мутации CACNA1B потери функции присутствуют в прогрессивной эпилепсии-дискинезии. ^{[ 10 ]}

Клиническое значение

Изменение кальциевых каналов N-типа в терапевтических процессах происходит четырьмя основными способами; Благодаря блокировке пептидов кальциевых каналов N-типа , интерференции потока ионов через сам канал, активация передачи сигналов, связанной с G-белком , и интерференции путей G-белка. ^{[ 11 ]} Исследования показали, что интратекальная инъекция ингибитора кальциевого канала Ziconotide , чтобы заблокировать кальциевые каналы N-типа, вызвали облегчение неразрешимой боли. ^{[ 12 ]} Блокада кальциевого канала N-типа является потенциальной терапевтической стратегией для лечения алкоголизма . Поскольку было известно, что длительное воздействие алкоголя с течением времени увеличивает функцию канала N-типа, эксперименты показали, что использование антагонистов N-типа для снижения активности канала приводило к снижению добровольного потребления алкоголя у мышей. ^{[ 13 ]}

Блокировщики

На боли в пути кальциевые каналы N-типа служат для регулирования болевых сигналов, отправленных из периферической нервной системы к центральной нервной системе . Хотя многие блокаторы кальциевых каналов N-типа известны, наиболее мощные и селективные принадлежат к семейству конотоксинов . ^{[ 14 ]}

Список блокаторов кальциевых каналов N-типа:

Описание ^{[ 15 ]}

Габапентин неселективно ингибирует кальциевые каналы N-типа путем прикрепления к вспомогательной субъединице α2δ
Леветирацетам
Ламотриджин
Никдипин
NP078585

Пирацетам ^{[ 16 ]}

Прегабалин неселективно ингибирует кальциевые каналы N-типа путем прикрепления к вспомогательной субъединице α2Δ
Трокс-1
Зиконотид , синтетическая версия одного из конотоксинов

Ссылки

^ Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (2019-09-16). «Кальциевые каналы, управляемые напряжением (версия 2019.4) в Руководстве Iuphar/BPS по базе данных фармакологии» . Руководство Iuphar/BPS по фармакологии цитирует . 2019 (4). Эдинбургская библиотека. doi : 10.2218/gtopdb/f80/2019.4 . ISSN 2633-1020 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} «Напряженный напряжение кальциевый канал, N-тип, субъединица альфа-1» . InterPro . Embl-Ebi.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Heyes S, Pratt WS, Rees E, Dahimene S, Ferron L, Owen MJ, Dolphin AC (ноябрь 2015). «Генетическое нарушение кальциевых каналов, управляемых напряжением при психиатрических и неврологических расстройствах» . Прог -нейробиол . 134 : 36–54. doi : 10.1016/j.pneurobio.2015.09.002 . PMC 4658333 . PMID 26386135 .
^ Adams DJ, Berecki G (июль 2013 г.). «Механизмы ингибирования конотоксина кальциевых каналов N-типа (CA (V) 2,2)» . Biochemica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1828 (7): 1619–28. Doi : 10.1016/j . PMID 23380425 .
^ Embl-Ebi, InterPro. «Зависимый от напряжения кальциевый канал, N-тип, субъединица альфа-1 (IPR005447) <InterPro <embl-Ebi» . www.ebi.ac.uk.
^ Weber AM, Wong FK, Tufford AR, Schlichter LC, Matveev V, Stanley EF (2010). «Каналы N-типа CA2+ несут самый большой ток: последствия для нанодоменов и выпуска передатчика». Nature Neuroscience . 13 (11): 1348–50. doi : 10.1038/nn.2657 . PMID 20953196 . S2CID 205433301 . *Lay Support в: «Одинокий кальциевый канал N-типа может позволить нейтральтрон высвобождение» . Нейронаука: плюс биология . 2 ноября 2010 г.
^ MOLDERINGS GJ, LIMOUNGU J, Göthert M (февраль 2000 г.). «Кальциевые каналы N-типа контролируют симпатическую нейротрансмиссию в атриуме сердца человека» . Циркуляция . 101 (4): 403–7. doi : 10.1161/01.cir.101.4.403 . PMID 10653832 .
^ Хаяси К., Вакино С., Сугано Н., Озава Ю., Хомма К., Сарута Т (февраль 2007 г.). «Подтипы канала CA2+ и фармакология в почках» . Исследование циркуляции . 100 (3): 342–53. doi : 10.1161/01.res.0000256155.31133.49 . PMID 17307972 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Вайс N (май 2008 г.). «Кальциевый канал, управляемый напряжением N-типа: когда нейрон считывает карту» . Журнал нейробиологии . 28 (22): 5621–2. doi : 10.1523/jneurosci.1538-08.2008 . PMC 6670785 . PMID 18509022 .
^ Gorman KM, Meyer and, Grzeva D, Spinelli и McTague A, Sanchis-Juan A, et al. (Май 2019). «Bi-Aller потери функции CACNA1B в прогрессирующей эпилепсии-дискинезии» . Am J Hum Genet . 104 (5): 948–956. Doi : 10.1016/j.ajhg.2019.03.005 . PMC 6507039 . PMID 30982612 .
^ Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC (октябрь 2015 г.). «Физиология, патология и фармакология кальциевых каналов, управляемых напряжением и их будущего терапевтического потенциала» . Фармакологические обзоры . 67 (4): 821–70. doi : 10.1124/pr.114.009654 . PMC 4630564 . PMID 26362469 .
^ Дрей А, Читайте SJ (май 2007 г.). «Артрит и боль. Будущие мишени для контроля боли остеоартрита» . Исследование и терапию артрита . 9 (3): 212. doi : 10.1186/ar2178 . PMC 2206352 . PMID 17561993 .
^ Ньютон PM, Zeng L, Wang V, Connolly J, Wallace MJ, Kim C, Shin HS, Belardetti F, Snutch TP, Messing Ro (ноябрь 2008 г.). «Блокировщик кальциевых каналов, управляемых напряжением N- и T-типа, ослабляет индикацию, индуцированную этанолом, предпочтения, самостоятельное введение и восстановление» . Журнал нейробиологии . 28 (45): 11712–9. doi : 10.1523/jneurosci.3621-08.2008 . PMC 3045811 . PMID 18987207 .
^ Адамс, Дэвид Дж.; Berecki, Géza (2013-07-01). «Механизмы ингибирования конотоксина кальциевых каналов N-типа (Cav2.2)» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1828 (7): 1619–1628. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.01.019 . ISSN 0005-2736 . PMID 23380425 .
^ Бенджамин Э.Р., Прути Ф., Оланрюджу С., Шан С., Ханэй Д., Лю Х, Церн Р., Лавери Д., Валензано К.Дж., Вудворд Р.М., Ильян Ви (сентябрь 2006 г.). «Фармакологическая характеристика рекомбинантного кальциевого канала N-типа (CAV2.2), опосредованной мобилизацией кальция с использованием FLIPR». Biochem Pharmacol . 72 (6): 770–82. doi : 10.1016/j.bcp.2006.06.003 . PMID 16844100 .
^ Bravo-Martinez J, Arenas I, Living O, Rebolledo-Antúnez S, Vázquez-García M, Larrazolo A, García de (Octber 2012). «Новое ингибирование канала Cav2.2 Piracetam в периферических и центральных нейронах». Exp Biol Med (Maywood) . 237 (10): 1209–18. Doi : 10.1258/ebm.2012.012128 . PMID 23045722 . S2CID 25909697 .

Дальнейшее чтение

Calabrese B, Tabarean IV, Juranka P, Morris CE (ноябрь 2002 г.). «Механочувствительность токов кальциевых каналов N-типа» . Биофизический журнал . 83 (5): 2560–74. Bibcode : 2002bpj .... 83.2560c . doi : 10.1016/s0006-3495 (02) 75267-3 . PMC 1302342 . PMID 12414690 .
Moskvina V, Craddock N, Holmans P, Nikolov I, Pahwa JS, Green E, Owen MJ, O'Donovan MC (март 2009 г.). «Анализ всего генов наборов данных общегенеральной ассоциации: данные для множественных аллелей общего риска для шизофрении и биполярного расстройства и для перекрытия в генетическом риске» . Молекулярная психиатрия . 14 (3): 252–60. doi : 10.1038/mp.2008.133 . PMC 3970088 . PMID 19065143 .
Castiglioni AJ, Raingo J, Lipscombe D (октябрь 2006 г.). «Альтернативный сплайсинг в С-конце Cav2.2 контролирует экспрессию и стробирование кальциевых каналов N-типа» . Журнал физиологии . 576 (Pt 1): 119–34. doi : 10.1113/jphysiol.2006.115030 . PMC 1995641 . PMID 16857708 .
Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. Xlviii. Номенклатура и структурная функция взаимосвязи кальциевых каналов, управляемых напряжением». Фармакологические обзоры . 57 (4): 411–25. doi : 10.1124/pr.57.4.5 . PMID 16382099 . S2CID 10386627 .
Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (ноябрь 2006 г.). «Глобальная динамика фосфорилирования в Global, in vivo и сайт в сигнальных сетях» . Клетка . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 .
Stotz SC, Barr W, McRory JE, Chen L, Jarvis SE, Zamponi GW (январь 2004 г.). «Несколько структурных доменов способствуют регуляции инактивации кальциевого канала N-типа в субъединице Beta 3» . Журнал биологической химии . 279 (5): 3793–800. doi : 10.1074/jbc.m308991200 . PMID 14602720 .
Максимул А, Безпрозвани I (август 2002 г.). «Синаптическое нацеливание кальциевых каналов N-типа в нейронах гиппокампа» . Журнал нейробиологии . 22 (16): 6939–52. doi : 10.1523/jneurosci.22-16-06939.2002 . PMC 3307533 . PMID 12177192 .
Пенг С., Хаджела Р.К., Атчисон В.Д. (декабрь 2002 г.). «Характеристики блока по PB2+ функции нейрональных нейрональных каналов человека L-, N и R Ca2+, временно экспрессируемых в клетках эмбриональных почек человека 293 человека». Молекулярная фармакология . 62 (6): 1418–30. doi : 10.1124/моль.62.6.1418 . PMID 12435810 .
Mucrick MA, Fleisnanti H, Felipe D, Fralier M, Schifusen C, Nheld Head и CA, Barbek 182). «Восприятие боли у мышей, в которых отсутствует субъединица бета3 кальциевых каналов, активных напряжения» . Журнал биологической химии . 277 (43): 40342-51. Doi : 10.1074 / jbc.m203425200 . HDL : 10261/310195 . PMID 12161429 .
Vitko I, Shcheglovitov A, Baumgart JP, Arias-Olguín II, Murbartián J, Arias JM, Perez-Reyes E (2008). Шварц А (ред.). «Ориентация бета -кальциевого канала относительно субъединицы альфа (1) 2.2 имеет решающее значение для ее регуляции активности канала» . Plos один . 3 (10): E3560. Bibcode : 2008ploso ... 3.3560V . doi : 10.1371/journal.pone.0003560 . PMC 2570331 . PMID 18958281 .
Agler HL, Evans J, Tay LH, Anderson MJ, Colecraft HM, Yue DT (июнь 2005 г.). «G-белок-управляющий ингибирующий модуль N-типа (CA (V) 2,2) каналов Ca2+» . Нейрон . 46 (6): 891–904. doi : 10.1016/j.neuron.2005.05.011 . PMID 15953418 .

[Catterall_Perez-Reyes_Snutch_Striessnig-1] Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (2019-09-16). «Кальциевые каналы, управляемые напряжением (версия 2019.4) в Руководстве Iuphar/BPS по базе данных фармакологии» . Руководство Iuphar/BPS по фармакологии цитирует . 2019 (4). Эдинбургская библиотека. doi : 10.2218/gtopdb/f80/2019.4 . ISSN 2633-1020 .

[:1-2] Jump up to: ^а ^{беременный} «Напряженный напряжение кальциевый канал, N-тип, субъединица альфа-1» . InterPro . Embl-Ebi.

[pmid26386135-3] Jump up to: ^а ^{беременный} Heyes S, Pratt WS, Rees E, Dahimene S, Ferron L, Owen MJ, Dolphin AC (ноябрь 2015). «Генетическое нарушение кальциевых каналов, управляемых напряжением при психиатрических и неврологических расстройствах» . Прог -нейробиол . 134 : 36–54. doi : 10.1016/j.pneurobio.2015.09.002 . PMC 4658333 . PMID 26386135 .

[4] Adams DJ, Berecki G (июль 2013 г.). «Механизмы ингибирования конотоксина кальциевых каналов N-типа (CA (V) 2,2)» . Biochemica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1828 (7): 1619–28. Doi : 10.1016/j . PMID 23380425 .

[5] Embl-Ebi, InterPro. «Зависимый от напряжения кальциевый канал, N-тип, субъединица альфа-1 (IPR005447) <InterPro <embl-Ebi» . www.ebi.ac.uk.

[Weber_2010-6] Weber AM, Wong FK, Tufford AR, Schlichter LC, Matveev V, Stanley EF (2010). «Каналы N-типа CA2+ несут самый большой ток: последствия для нанодоменов и выпуска передатчика». Nature Neuroscience . 13 (11): 1348–50. doi : 10.1038/nn.2657 . PMID 20953196 . S2CID 205433301 . *Lay Support в: «Одинокий кальциевый канал N-типа может позволить нейтральтрон высвобождение» . Нейронаука: плюс биология . 2 ноября 2010 г.

[:2-7] MOLDERINGS GJ, LIMOUNGU J, Göthert M (февраль 2000 г.). «Кальциевые каналы N-типа контролируют симпатическую нейротрансмиссию в атриуме сердца человека» . Циркуляция . 101 (4): 403–7. doi : 10.1161/01.cir.101.4.403 . PMID 10653832 .

[:3-8] Хаяси К., Вакино С., Сугано Н., Озава Ю., Хомма К., Сарута Т (февраль 2007 г.). «Подтипы канала CA2+ и фармакология в почках» . Исследование циркуляции . 100 (3): 342–53. doi : 10.1161/01.res.0000256155.31133.49 . PMID 17307972 .

[ReferenceA-9] Jump up to: ^а ^{беременный} Вайс N (май 2008 г.). «Кальциевый канал, управляемый напряжением N-типа: когда нейрон считывает карту» . Журнал нейробиологии . 28 (22): 5621–2. doi : 10.1523/jneurosci.1538-08.2008 . PMC 6670785 . PMID 18509022 .

[pmid30982612-10] Gorman KM, Meyer and, Grzeva D, Spinelli и McTague A, Sanchis-Juan A, et al. (Май 2019). «Bi-Aller потери функции CACNA1B в прогрессирующей эпилепсии-дискинезии» . Am J Hum Genet . 104 (5): 948–956. Doi : 10.1016/j.ajhg.2019.03.005 . PMC 6507039 . PMID 30982612 .

[Zamponi-11] Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC (октябрь 2015 г.). «Физиология, патология и фармакология кальциевых каналов, управляемых напряжением и их будущего терапевтического потенциала» . Фармакологические обзоры . 67 (4): 821–70. doi : 10.1124/pr.114.009654 . PMC 4630564 . PMID 26362469 .

[Dray-12] Дрей А, Читайте SJ (май 2007 г.). «Артрит и боль. Будущие мишени для контроля боли остеоартрита» . Исследование и терапию артрита . 9 (3): 212. doi : 10.1186/ar2178 . PMC 2206352 . PMID 17561993 .

[Newton-13] Ньютон PM, Zeng L, Wang V, Connolly J, Wallace MJ, Kim C, Shin HS, Belardetti F, Snutch TP, Messing Ro (ноябрь 2008 г.). «Блокировщик кальциевых каналов, управляемых напряжением N- и T-типа, ослабляет индикацию, индуцированную этанолом, предпочтения, самостоятельное введение и восстановление» . Журнал нейробиологии . 28 (45): 11712–9. doi : 10.1523/jneurosci.3621-08.2008 . PMC 3045811 . PMID 18987207 .

[14] Адамс, Дэвид Дж.; Berecki, Géza (2013-07-01). «Механизмы ингибирования конотоксина кальциевых каналов N-типа (Cav2.2)» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1828 (7): 1619–1628. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.01.019 . ISSN 0005-2736 . PMID 23380425 .

[pmid16844100-15] Бенджамин Э.Р., Прути Ф., Оланрюджу С., Шан С., Ханэй Д., Лю Х, Церн Р., Лавери Д., Валензано К.Дж., Вудворд Р.М., Ильян Ви (сентябрь 2006 г.). «Фармакологическая характеристика рекомбинантного кальциевого канала N-типа (CAV2.2), опосредованной мобилизацией кальция с использованием FLIPR». Biochem Pharmacol . 72 (6): 770–82. doi : 10.1016/j.bcp.2006.06.003 . PMID 16844100 .

[pmid23045722-16] Bravo-Martinez J, Arenas I, Living O, Rebolledo-Antúnez S, Vázquez-García M, Larrazolo A, García de (Octber 2012). «Новое ингибирование канала Cav2.2 Piracetam в периферических и центральных нейронах». Exp Biol Med (Maywood) . 237 (10): 1209–18. Doi : 10.1258/ebm.2012.012128 . PMID 23045722 . S2CID 25909697 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]