Ингибитор протеазы (фармакология)

Ингибиторы протеазы ( ИП ) – это лекарства , которые действуют путем вмешательства в работу ферментов, расщепляющих белки . Одними из наиболее известных являются противовирусные препараты, широко используемые для лечения ВИЧ/СПИДа , гепатита С и COVID-19 . Эти ингибиторы протеаз предотвращают репликацию вируса путем избирательного связывания с вирусными протеазами (например, протеазой ВИЧ-1 ) и блокирования протеолитического расщепления белков-предшественников, которые необходимы для производства инфекционных вирусных частиц .

Ингибиторы протеазы, которые были разработаны и в настоящее время используются в клинической практике, включают:

Антиретровирусные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 — класс стволовых — навир ^{[ 1 ]}^: 23
вируса гепатита С Ингибиторы протеазы NS3 / 4A — класс стволовых — превир ^{[ 1 ]}^: 26
Ингибиторы 3-химотрипсиноподобной протеазы (включая, помимо прочего, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 ) — класс стволовых — трелвир ^{[ 2 ]}

Учитывая специфичность мишени этих препаратов, существует риск, как и в случае с антибиотиками , развития мутировавших вирусов, устойчивых к лекарствам. Чтобы снизить этот риск, обычно используют вместе несколько разных препаратов, каждый из которых нацелен на разные цели.

Помимо перечисленных выше протеаз нечеловеческого происхождения, для лечения рака можно использовать ингибиторы протеаз человека. См. статьи Ингибитор матриксных металлопротеиназ (–мастат) и ингибитор протеасом (–зомиб). ^{[ 1 ]}

Ингибиторы антиретровирусной протеазы

Ингибиторы антиретровирусной протеазы действуют путем связывания с каталитическим участком протеазы ВИЧ, предотвращая расщепление белков-предшественников вирусного полипротеина на функциональные вирусные белки, необходимые для репликации вируса. ^{[ 4 ]} Большинство ARPI представляют собой пептидоподобные молекулы, напоминающие субстрат вирусной протеазы. ^{[ 4 ]}

Ингибиторы протеазы были вторым классом разработанных антиретровирусных препаратов . Первые представители этого класса — саквинавир , ритонавир и индинавир — были одобрены в конце 1995–1996 годов. В течение двух лет ежегодная смертность от СПИДа в США снизилась с более чем 50 000 до примерно 18 000. ^{[ 5 ]} До этого ежегодный уровень смертности увеличивался примерно на 20% каждый год.

Имя	Торговое название	Компания	Патент	Дата одобрения FDA	Примечания
Саквинавир	Инвираза, Фортоваза	Хоффманн – Ла Рош	Патент США 5 196 438	6 декабря 1995 г.	Первый ингибитор протеазы, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).
Ритонавир	Норвир	ЭббВи	Патент США 5 541 206	1 марта 1996 г.	На момент получения патента компания AbbVie входила в состав Abbott Laboratories. Ритонавир не только сам по себе является ингибитором протеазы, но и ингибирует распад других ингибиторов протеазы. Это свойство делает его очень полезным в комбинациях лекарств. ^{[ 6 ]}
Индинавир	Криксиван	Мерк и Ко.	Патент США 5 413 999	13 марта 1996 г.	—
Нелфинавир	Вирасепт	Хоффманн – Ла Рош	Патент США 5 484 926	14 марта 1997 г.	—
Ампренавир	Агенераза	ГлаксоСмитКляйн	Патент США 5 585 397	15 апреля 1999 г.	Шестнадцатый антиретровирусный препарат, одобренный FDA. Это был первый ингибитор протеазы, одобренный для приема два раза в день вместо необходимости приема каждые восемь часов. За удобство дозирования приходится платить, поскольку необходимая доза составляет 1200 мг и поставляется в 8 очень больших гелевых капсулах. Производство было прекращено производителем 31 декабря 2004 г., так как его заменил фосампренавир.
Лопинавир	Калетра	ЭббВи	Патент США 5 914 332	15 сентября 2000 г.	Продается только в виде комбинации фиксированных доз с ритонавиром (см. лопинавир/ритонавир ). На момент получения патента компания AbbVie входила в состав Abbott Laboratories.
Атазанавир	Реатаз	Бристол-Майерс Сквибб	Патент США 5 849 911	20 июня 2003 г.	Атазанавир был первым ИП, одобренным для приема один раз в день. По-видимому, он с меньшей вероятностью вызывает липодистрофию и повышенный уровень холестерина в качестве побочных эффектов. Он также может не иметь перекрестной устойчивости с другими ИП.
Фосампренавир	Лехива, Тельзир	ГлаксоСмитКляйн	—	20 октября 2003 г.	Пролекарство ампренавира . В организме человека фосампренавир метаболизируется с образованием ампренавира, который является активным ингредиентом. Этот метаболизм увеличивает продолжительность доступности ампренавира, делая фосампренавир версией ампренавира с медленным высвобождением и, таким образом, уменьшает количество необходимых таблеток по сравнению со стандартным ампренавиром.
Типранавир	Адаптируемый	Берингер Ингельхайм	—	22 июня 2005 г.	Также известен как типранавир динатрий.
Дарунавир	Он упорствовал	Янссен Терапевтикс	Патент США 6 248 775	23 июня 2006 г.	По состоянию на 2016 год дарунавир является рекомендованным OARAC вариантом лечения для взрослых и подростков, ранее не получавших и не проходивших лечение. ^{[ 7 ]} Несколько текущих исследований III фазы демонстрируют высокую эффективность комбинации дарунавир/ритонавир, превосходящую комбинацию лопинавир/ритонавир в терапии первой линии. ^{[ 8 ]} Дарунавир — первый препарат за долгое время, цена на который не выросла. Он обогнал два других одобренных препарата этого типа и соответствует цене третьего. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Неантиретровирусная противовирусная активность

Комбинация препаратов, нацеленная на SARS-CoV-2, Паксловид , была одобрена в декабре 2021 года для лечения COVID-19. ^{[ 12 ]} Это комбинация нирмарелвира SARS-CoV-2 , ингибитора протеазы, нацеленного на 3C-подобную протеазу , и ритонавира, который ингибирует метаболизм нирмарелвира, тем самым продлевая его эффект. ^{[ 13 ]}

Побочные эффекты

Ингибиторы протеаз могут вызывать синдром липодистрофии , гиперлипидемии , сахарный диабет 2 типа и камни в почках . ^{[ 14 ]} Эта липодистрофия в просторечии известна как «живот Крикса» в честь индинавира (криксивана). ^{[ 15 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с «Использование основ при выборе международных непатентованных названий (МНН) фармацевтических веществ» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 5 ноября 2016 г.
^ Программа по международным непатентованным наименованиям (МНН) (февраль 2023 г.). «Предварительные основы: Суффиксы, используемые при выборе МНН – февраль 2023 г.» . Всемирная организация здравоохранения.
^ Ахмад Б., Батул М., Айн Цюй, Ким М.С., Чой С. (август 2021 г.). «Изучение механизма связывания ингибитора протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332 посредством молекулярной динамики и моделирования свободной энергии связывания» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . ПМЦ 8430524 . ПМИД 34502033 .
^ Jump up to: ^а ^б «Ингибиторы протеазы (ВИЧ)» , LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени , Bethesda (MD): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012 г., PMID 31644200 , получено 20 июня 2024 г.
^ «Наблюдение за ВИЧ – США, 1981–2008 гг.» . Проверено 8 ноября 2013 г.
^ Британский национальный формуляр 69 (изд. 69). Фармацевтический Пр. 31 марта 2015. с. 426. ИСБН 9780857111562 .
^ «Руководство по использованию антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков» (PDF) . Разработано Группой DHHS по антиретровирусным рекомендациям для взрослых и подростков — рабочей группой Управления Консультативного совета по исследованиям в области СПИДа (OARAC). 14 июля 2016 г. Проверено 5 ноября 2016 г.
^ Мадруга Дж.В., Бергер Д., МакМерчи М. и др. (июль 2007 г.). «Эффективность и безопасность комбинации дарунавир-ритонавир по сравнению с эффективностью комбинации лопинавир-ритонавир через 48 недель у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее проходивших лечение, в исследовании TITAN: рандомизированное контролируемое исследование III фазы». Ланцет . 370 (9581): 49–58. дои : 10.1016/S0140-6736(07)61049-6 . ПМИД 17617272 . S2CID 26084893 .
^ Лиз Хайлиман, Защитники пациентов одобряют цену на новый ИП Дарунавир, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
^ Дарунавир - первая молекула для лечения лекарственно-устойчивого ВИЧ.
^ Борман С (2006). «Сохранение эффективности против скрытого ВИЧ: аналог дарунавира оборотням вируса СПИДа: сопротивление может быть бесполезным» . Новости химии и техники . 84 (34): 9. doi : 10.1021/cen-v084n034.p009 .
^ «Первые дозы Паксловида, новой таблетки от COVID от Pfizer, отправлены в штаты» . ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР . 23 декабря 2021 г. Проверено 23 декабря 2021 г.
^ «Паксловид: Информация на этикетке препарата» . DailyMed, Национальная медицинская библиотека США. 18 октября 2023 г. Проверено 14 июня 2024 г.
^ Фэнтри, LE (2003). «Сахарный диабет, связанный с ингибиторами протеазы: потенциальная причина заболеваемости и смертности» . Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 32 (3): 243–4. дои : 10.1097/00126334-200303010-00001 . ПМИД 12626882 .
^ Капальдини, Л. (1997). «Метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы: холестерин, триглицериды, уровень сахара в крови и «живот Крикса» ». Новости лечения СПИДа (277): 1–4. ПМИД 11364559 .

Внешние ссылки

Краткая история разработки ингибиторов протеазы компаниями Hoffman La Roche, Abbott и Merck.
Рекомендации по лечению ВИЧ/СПИДа Министерство здравоохранения и социальных служб США

[Stem_Book-1] Jump up to: ^а ^б ^с «Использование основ при выборе международных непатентованных названий (МНН) фармацевтических веществ» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 5 ноября 2016 г.

[2] Программа по международным непатентованным наименованиям (МНН) (февраль 2023 г.). «Предварительные основы: Суффиксы, используемые при выборе МНН – февраль 2023 г.» . Всемирная организация здравоохранения.

[nirma-3] Ахмад Б., Батул М., Айн Цюй, Ким М.С., Чой С. (август 2021 г.). «Изучение механизма связывания ингибитора протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332 посредством молекулярной динамики и моделирования свободной энергии связывания» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . ПМЦ 8430524 . ПМИД 34502033 .

[:0-4] Jump up to: ^а ^б «Ингибиторы протеазы (ВИЧ)» , LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени , Bethesda (MD): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012 г., PMID 31644200 , получено 20 июня 2024 г.

[5] «Наблюдение за ВИЧ – США, 1981–2008 гг.» . Проверено 8 ноября 2013 г.

[BNF69-6] Британский национальный формуляр 69 (изд. 69). Фармацевтический Пр. 31 марта 2015. с. 426. ИСБН 9780857111562 .

[OARAC-7] «Руководство по использованию антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков» (PDF) . Разработано Группой DHHS по антиретровирусным рекомендациям для взрослых и подростков — рабочей группой Управления Консультативного совета по исследованиям в области СПИДа (OARAC). 14 июля 2016 г. Проверено 5 ноября 2016 г.

[8] Мадруга Дж.В., Бергер Д., МакМерчи М. и др. (июль 2007 г.). «Эффективность и безопасность комбинации дарунавир-ритонавир по сравнению с эффективностью комбинации лопинавир-ритонавир через 48 недель у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее проходивших лечение, в исследовании TITAN: рандомизированное контролируемое исследование III фазы». Ланцет . 370 (9581): 49–58. дои : 10.1016/S0140-6736(07)61049-6 . ПМИД 17617272 . S2CID 26084893 .

[9] Лиз Хайлиман, Защитники пациентов одобряют цену на новый ИП Дарунавир, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html

[10] Дарунавир - первая молекула для лечения лекарственно-устойчивого ВИЧ.

[11] Борман С (2006). «Сохранение эффективности против скрытого ВИЧ: аналог дарунавира оборотням вируса СПИДа: сопротивление может быть бесполезным» . Новости химии и техники . 84 (34): 9. doi : 10.1021/cen-v084n034.p009 .

[12] «Первые дозы Паксловида, новой таблетки от COVID от Pfizer, отправлены в штаты» . ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР . 23 декабря 2021 г. Проверено 23 декабря 2021 г.

[13] «Паксловид: Информация на этикетке препарата» . DailyMed, Национальная медицинская библиотека США. 18 октября 2023 г. Проверено 14 июня 2024 г.

[14] Фэнтри, LE (2003). «Сахарный диабет, связанный с ингибиторами протеазы: потенциальная причина заболеваемости и смертности» . Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 32 (3): 243–4. дои : 10.1097/00126334-200303010-00001 . ПМИД 12626882 .

[15] Капальдини, Л. (1997). «Метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы: холестерин, триглицериды, уровень сахара в крови и «живот Крикса» ». Новости лечения СПИДа (277): 1–4. ПМИД 11364559 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]