Столбнячный токсин
| Столбнячный токсин | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | tetX | ||
| Входить | 24255210 | ||
| RefSeq (защита) | WP_011100836.1 | ||
| ЮниПрот | P04958 | ||
| Другие данные | |||
| хромосома | Геномный: 0,07 - 0,07 Мб | ||
| |||
| Тентоксилизин | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 3.4.24.68 | ||
| Номер CAS. | 107231-12-9 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| |||
Столбнячный токсин ( TeNT ) — чрезвычайно мощный нейротоксин, вырабатываемый вегетативными клетками Clostridium tetani. [1] в анаэробных условиях, вызывая столбняк . Его функция для клостридий в почвенной среде, где они обычно встречаются, неизвестна. Его также называют спазмогенным токсином , тентоксилизином , тетаноспазмином или столбнячным нейротоксином . По измерениям, LD 50 этого токсина составляет примерно 2,5–3 нг/кг. [2] [3] что делает его вторым после родственного ботулотоксина (LD 50 2 нг/кг) [4] как самый смертоносный токсин в мире. Однако эти тесты проводятся исключительно на мышах, которые могут реагировать на токсин иначе, чем люди и другие животные.
C. tetani также производит экзотоксин тетанолизин , гемолизин, который вызывает разрушение тканей. [5]
Распределение
[ редактировать ]Столбнячный токсин распространяется через тканевые пространства в лимфатическую и сосудистую системы . Он попадает в нервную систему через нервно-мышечные соединения и мигрирует через нервные стволы в центральную нервную систему (ЦНС) путем ретроградного аксонального транспорта с использованием динеинов . [6] [7]
Структура
[ редактировать ]столбнячного токсина Белок имеет молекулярную массу 150 кДа . Он транслируется с гена tetX как один белок, который впоследствии расщепляется на две части: тяжелую или B-цепь массой 100 кДа и легкую или A-цепь массой 50 кДа. Цепи соединены дисульфидной связью .
- B-цепь связывается с дисиалоганглиозидами ( GD2 и GD1b) на мембране нейрона и содержит транслокационный домен, который способствует перемещению белка через эту мембрану в нейрон.
- цинка семейства M27 А-цепь, эндопептидаза , атакует мембранный белок, ассоциированный с везикулами (VAMP).
Ген TetX, кодирующий этот белок, расположен на плазмиде PE88. [8] [9]
Некоторые структуры связывающего домена и пептидазного домена были решены с помощью рентгеновской кристаллографии и депонированы в PDB . [10]
Механизм действия
[ редактировать ]Механизм действия TeNT можно разобрать и обсудить на следующих этапах:
- Транспорт
- Специфическое связывание в периферических нейронах
- Ретроградный аксональный транспорт ЦНС. к тормозным интернейронам
- Трансцитоз из аксона в тормозные интернейроны
- Действие
- Опосредованная температурой и pH транслокация легкой цепи в цитозоль
- Восстановление дисульфидного мостика до тиолов , разрывая связь между легкой и тяжелой цепью.
- Расщепление синаптобревина по -Gln 76 -Фе- связь
Первые три этапа описывают путь столбнячного токсина из периферической нервной системы туда, где он попадает в ЦНС и оказывает свой окончательный эффект. Последние три шага документируют изменения, необходимые для окончательного механизма действия нейротоксина.
Транспорт к ингибирующим интернейронам ЦНС начинается с B-цепи, опосредующей нейроспецифическое связывание TeNT с мембраной нервного окончания. Он связывается с полисиало- ганглиозидами GT1b , подобно нейротоксину C. botulinum . Он также связывается с другим плохо охарактеризованным GPI-заякоренным белковым рецептором, более специфичным для TeNT. [11] [12] И ганглиозид, и GPI-заякоренный белок расположены в липидных микродоменах , и оба необходимы для специфического связывания TeNT. [12] После связывания нейротоксин эндоцитозируется в нерв и начинает перемещаться через аксон к спинномозговым нейронам. Следующий этап — трансцитоз из аксона в тормозной интернейрон ЦНС — является одной из наименее изученных частей действия TeNT. Задействованы как минимум два пути: один основан на рециркуляции системы синаптических пузырьков 2 (SV2), а другой нет. [13]
Как только везикула оказывается в тормозном интернейроне, ее транслокация опосредуется pH и температурой, в частности, низким или кислым pH в везикуле и стандартными физиологическими температурами. [14] [15] После перемещения токсина в цитозоль происходит химическое восстановление дисульфидной связи до отдельных тиолов, главным образом с помощью фермента НАДФН-тиоредоксинредуктаза-тиоредоксин . Затем легкая цепь может расщеплять связь Gln76-Phe77 синаптобревина. [16] Расщепление синаптобревина влияет на стабильность ядра SNARE, не позволяя ему войти в низкоэнергетическую конформацию, которая является мишенью для связывания NSF. [17] Синаптобревин представляет собой интегральный V-SNARE, необходимый для слияния пузырьков с мембранами. Конечной целью TeNT является расщепление синаптобревина , дозах он препятствует экзоцитозу нейротрансмиттеров и даже в низких из тормозных интернейронов . Блокада нейротрансмиттеров γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глицина является непосредственной причиной физиологических эффектов, вызываемых TeNT. ГАМК ингибирует двигательные нейроны, поэтому, блокируя ГАМК, столбнячный токсин вызывает сильный спастический паралич. [18] Действие А-цепи также не позволяет пораженным нейронам высвобождать возбуждающие медиаторы. [19] путем разрушения белка синаптобревина 2 . [20] Совокупным последствием является опасная гиперактивность мышц от малейших сенсорных раздражителей, поскольку затухание двигательных рефлексов подавляется, что приводит к генерализованным сокращениям мускулатуры агонистов и антагонистов, называемым «тетаническим спазмом».
Клиническое значение
[ редактировать ]Клинические проявления столбняка возникают, когда столбнячный токсин блокирует тормозные импульсы, препятствуя высвобождению нейротрансмиттеров , включая глицин и гамма-аминомасляную кислоту . Эти тормозные нейромедиаторы подавляют альфа-мотонейроны . При уменьшении торможения частота импульсов альфа-мотонейрона в состоянии покоя увеличивается, вызывая ригидность, беспрепятственное сокращение мышц и спазмы. Характерными особенностями являются risus sardonicus (жесткая улыбка), тризм (широко известный как «замкнутая челюсть») и опистотонус (ригидная, выгнутая спина). Могут возникнуть судороги , а вегетативная нервная система также может пострадать . Тетаноспазмин, по-видимому, предотвращает высвобождение нейротрансмиттеров, избирательно расщепляя компонент синаптических везикул, называемый синаптобревином II. [21] Потеря торможения также влияет на преганглионарные симпатические нейроны латерального серого вещества спинного мозга и вызывает симпатическую гиперактивность и высокие уровни циркулирующих катехоламинов . артериальная гипертензия и тахикардия , чередующиеся с гипотензией и брадикардией . Могут развиться [22] [23]
Тетанические спазмы могут возникать в особой форме, называемой опистотонусом , и быть достаточно тяжелыми, чтобы привести к переломам длинных костей. Более короткие нервы угнетаются первыми, что приводит к характерным ранним симптомам на лице и челюсти, сардоническому рисунку и тризму .
Иммунитет и вакцинация
[ редактировать ]Из-за своей чрезвычайной эффективности даже смертельная доза тетаноспазмина может быть недостаточной, чтобы спровоцировать иммунный ответ. Таким образом, естественно приобретенные столбнячные инфекции обычно не обеспечивают иммунитета к последующим инфекциям. При иммунизации (которая носит непостоянный характер и ее необходимо периодически повторять) вместо этого используется менее смертоносный анатоксин , полученный из токсина, как в вакцине против столбняка и в некоторых комбинированных вакцинах (таких как АКДС ).
Эволюция
[ редактировать ]Очень мало написано и исследовано о том, как и почему тетаноспазмин развился у животных. Токсин высокоспецифичен для мышечных нейронов высших животных и переносится плазмидой, что означает, что бактерия-хозяин приобрела плазмиду посредством горизонтального переноса генов из другого организма-источника, как это происходит в случае большинства токсинов на основе плазмид, таких как шигатоксин. Хотя тетаноспазмин сейчас классифицируется как чрезвычайно мощный нейротоксин, его эволюционное происхождение может указывать на то, что на ранних этапах жизни животных он мог выполнять совершенно иную функцию. Он обычно переносится анаэробными организмами, и на ранних этапах жизни на Земле обычно было возможно как аэробное, так и анаэробное дыхание. ДНК человека по-прежнему содержит все гены, необходимые для анаэробного дыхания, и одним из примеров являются клетки хрусталика человеческого глаза, которые до сих пор работают в анаэробном режиме. [24]
Большинство низших животных и даже некоторые млекопитающие способны к анаэробному дыханию во время фаз спячки. Спазмы, обычно вызываемые этим токсином, имитируют сердечные ритмы в скелетных мышцах у большинства рептилий, подвергшихся воздействию токсина, и могут обеспечить эволюционное преимущество впадающей в спячку рептилии, поддерживая медленное движение крови по организму в режиме гибернации, если организм переключится на анаэробное дыхание. Эта теория подтверждается тем фактом, что бактерии столбняка используют стратегию «накачки и сброса», секретируя токсин внутри плазмидной мембраны, а затем экзоцизируя плазмидную вакуоль в ткань-мишень. Токсин обычно не высвобождается сразу. [25] У высших млекопитающих эти бактерии являются обычным компонентом кишечной флоры и бактерий ротовой полости, не вызывая каких-либо побочных эффектов, и это становится проблемой только в анаэробных условиях. [26]
В настоящее время он не имеет известных функций в среде обитания бактерии, то есть в почве и навозе, и безвреден для любых конкурирующих организмов. Он поражает только высших животных, у которых есть нервно-мышечные соединения, что делает само его существование загадкой для современной науки.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Тетаноспазмин» в Медицинском словаре Дорланда.
- ^ «Розовая книга | Столбняк | Эпидемиология болезней, предупреждаемых с помощью вакцин» . CDC . Проверено 18 января 2017 г.
- ^ «Таблица токсинов» . Здоровье и безопасность окружающей среды » Университет Флориды . Архивировано из оригинала 18 января 2017 г. Проверено 18 января 2017 г.
- ^ «Ботулизм» . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 18 января 2017 г.
- ^ Уилли Дж (2009). Принципы микробиологии Прескотта . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. стр. 481 . ISBN 978-0-07-337523-6 .
- ^ Фаррар Дж.Дж., Йен Л.М., Кук Т., Фэйрвезер Н., Бинь Н., Парри Дж. и др. (сентябрь 2000 г.). "Столбняк" . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 69 (3): 292–301. дои : 10.1136/jnnp.69.3.292 . ПМК 1737078 . ПМИД 10945801 .
- ^ Лалли Г., Гшмайснер С., Скьяво Г. (ноябрь 2003 г.). «Миозин Va и моторы на основе микротрубочек необходимы для быстрого аксонального ретроградного транспорта столбнячного токсина в мотонейронах» . Журнал клеточной науки . 116 (Часть 22): 4639–4650. дои : 10.1242/jcs.00727 . ПМИД 14576357 .
- ^ Эйзель У., Ярауш В., Горецки К., Хеншен А., Энгельс Дж., Веллер У. и др. (октябрь 1986 г.). «Столбнячный токсин: первичная структура, экспрессия в E. coli и гомология с ботулиническими токсинами» . Журнал ЭМБО . 5 (10): 2495–2502. дои : 10.1002/j.1460-2075.1986.tb04527.x . ПМЦ 1167145 . ПМИД 3536478 .
- ^ Попп Д., Нарита А., Ли Л.Дж., Гошдастидер У., Сюэ Б., Шринивасан Р. и др. (июнь 2012 г.). «Новая актиноподобная структура нитей Clostridium tetani» . Журнал биологической химии . 287 (25): 21121–21129. дои : 10.1074/jbc.M112.341016 . ПМЦ 3375535 . ПМИД 22514279 .
- ^ «Расширенный поиск UniProt ID P04958» . Банк данных белков в Европе (PDBe) .
- ^ Манро П., Кодзима Х., Дюпон Дж.Л., Боссу Дж.Л., Пулен Б., Буке П. (ноябрь 2001 г.). «Высокая чувствительность нейрональных клеток мыши к столбнячному токсину требует белка, закрепленного GPI». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 289 (2): 623–629. дои : 10.1006/bbrc.2001.6031 . ПМИД 11716521 .
- ^ Jump up to: а б Винтер А., Ульрих В.П., Веттерих Ф., Веллер Ю., Галла Х.Дж. (июнь 1996 г.). «Ганглиозиды в фосфолипидных бислойных мембранах: взаимодействие со столбнячным токсином». Химия и физика липидов . 81 (1): 21–34. дои : 10.1016/0009-3084(96)02529-7 . ПМИД 9450318 .
- ^ Йе Ф.Л., Донг М., Яо Дж., Тепп В.Х., Лин Г., Джонсон Э.А. и др. (ноябрь 2010 г.). «SV2 опосредует проникновение столбнячного нейротоксина в центральные нейроны» . ПЛОС Патогены . 6 (11): e1001207. дои : 10.1371/journal.ppat.1001207 . ПМЦ 2991259 . ПМИД 21124874 .
- ^ Пираццини М., Россетто О., Бертасио С., Бордин Ф., Шон К.С., Бинц Т. и др. (январь 2013 г.). «Временная и температурная зависимость мембранной транслокации столбнячных и ботулинических нейротоксинов C и D в нейронах». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 430 (1): 38–42. дои : 10.1016/j.bbrc.2012.11.048 . ПМИД 23200837 .
- ^ Бернс-младший, Болдуин MR (август 2014 г.). «Столбнячный нейротоксин использует два последовательных мембранных взаимодействия для формирования каналов» . Журнал биологической химии . 289 (32): 22450–22458. дои : 10.1074/jbc.m114.559302 . ПМК 4139251 . ПМИД 24973217 .
- ^ Пираццини М., Бордин Ф., Россетто О., Шон К.С., Бинц Т., Монтекукко К. (январь 2013 г.). «Система тиоредоксинредуктаза-тиоредоксин участвует в поступлении столбнячного и ботулинического нейротоксинов в цитозоль нервных окончаний» . Письма ФЭБС . 587 (2): 150–155. дои : 10.1016/j.febslet.2012.11.007 . ПМИД 23178719 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Пеллегрини Л.Л., О'Коннор В., Лотспейх Ф., Бетц Х. (октябрь 1995 г.). «Клостридиальные нейротоксины нарушают стабильность низкоэнергетического комплекса SNARE, опосредующего активацию NSF слияния синаптических пузырьков» . Журнал ЭМБО . 14 (19): 4705–4713. дои : 10.1002/j.1460-2075.1995.tb00152.x . ПМЦ 394567 . ПМИД 7588600 .
- ^ Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж.К. Патологическая основа болезней Роббинса и Котрана (Профессионал: Экспертная консультация - Интернет-изд. Kindle). Эльзевир Здоровье.
- ^ Канда К., Такано К. (февраль 1983 г.). «Влияние столбнячного токсина на возбуждающие и тормозные постсинаптические потенциалы мотонейронов кошек» . Журнал физиологии . 335 : 319–333. дои : 10.1113/jphysicalol.1983.sp014536 . ПМЦ 1197355 . ПМИД 6308220 .
- ^ Скьяво Г., Бенфенати Ф., Пулен Б., Россетто О., Полверино де Лаурето П., ДасГупта Б.Р. и др. (октябрь 1992 г.). «Нейротоксины столбняка и ботулина-B блокируют высвобождение нейромедиаторов путем протеолитического расщепления синаптобревина». Природа . 359 (6398): 832–835. Бибкод : 1992Natur.359..832S . дои : 10.1038/359832a0 . ПМИД 1331807 . S2CID 4241066 .
- ^ Тодар К. (2005). «Патогенные клостридии, включая ботулизм и столбняк» . Интернет-учебник по бактериологии Тодара . Проверено 24 июня 2018 г.
- ^ Лоскальцо Дж., Фаучи А.С., Браунвальд Э., Каспер Д.Л., Хаузер С.Л., Лонго Д.Л. (2008). Принципы внутренней медицины Харрисона . МакГроу-Хилл Медикал. ISBN 978-0-07-146633-2 .
- ^ Ябес-младший, Дж. М., Маклафлин Р. Бруш Дж. Л. (ред.). «Столбняк в неотложной медицине» . Эммедицина . Проверено 1 сентября 2011 г.
- ^ Уайкхарт Д.Р. (2003). Биохимия глаза (2-е изд.). Бостон: Баттерворт-Хайнеманн. стр. 107–108. ISBN 0-7506-7152-1 .
- ^ Попов М.Р. (март 2020 г.). «Столбняк у животных» . Журнал ветеринарных диагностических исследований . 32 (2). Публикации SAGE: 184–191. дои : 10.1177/1040638720906814 . ПМК 7081504 . ПМИД 32070229 .
- ^ Хао Н.В., Хуен Н.Н., Нью-НТ, Транг В.Т., Хоанг Н.В., Туи Д.Б. и др. (июнь 2021 г.). «Роль желудочно-кишечного тракта в токсигенной инфекции Clostridium tetani: исследование случай-контроль» . Американский журнал тропической медицины и гигиены . 105 (2). Американское общество тропической медицины и гигиены: 494–497. дои : 10.4269/ajtmh.21-0146 . ПМЦ 8437200 . ПМИД 34181568 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Пеллицари Р., Россетто О., Скьяво Г., Монтекукко К. (февраль 1999 г.). «Столбнячный и ботулинический нейротоксины: механизм действия и терапевтическое применение» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 354 (1381): 259–268. дои : 10.1098/rstb.1999.0377 . ПМК 1692495 . ПМИД 10212474 .
- Россетто О, Скорцето М, Мегиян А, Монтекукко С (май 2013 г.). «Столбнячный нейротоксин». Токсикон . 66 : 59–63. дои : 10.1016/j.токсикон.2012.12.027 . ПМИД 23419592 .
- Лалли Г., Бонерт С., Дейнхардт К., Верастеги С., Скьяво Г. (сентябрь 2003 г.). «Путешествие столбнячных и ботулинических нейротоксинов в нейронах». Тенденции в микробиологии . 11 (9): 431–7. дои : 10.1016/s0966-842x(03)00210-5 . PMID 13678859 .
- Монтекукко С (август 1986 г.). «Как столбнячный и ботулинический токсины связываются с мембранами нейронов?». Тенденции биохимических наук . 11 (8): 314–317. дои : 10.1016/0968-0004(86)90282-3 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- тетаноспазмин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Тентоксилизин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
СМИ, связанные с нейротоксином столбняка, на Викискладе?
