✖


Jump to content

Протеин С

Это хорошая статья. Нажмите здесь для получения дополнительной информации.
(Перенаправлено с активированного протеина C )

Не путать с С-пептидом , С-реактивным белком или протеинкиназой С.
ПРОК
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы PROC , APC, PC, PROC1, THPH3, THPH4, протеин С, инактиватор факторов свертывания крови Va и VIIIa
Внешние идентификаторы Опустить : 612283 ; МГИ : 97771 ; Гомологен : 37288 ; Генные карты : PROC ; OMA : PROC — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

5624

19123

Вместе

ENSG00000115718

ENSMUSG00000024386

ЮниПрот

P04070

P33587

RefSeq (мРНК)

НМ_000312

НМ_001042767
НМ_001042768
НМ_008934
НМ_001313938

RefSeq (белок)

НП_001036232
НП_001036233
НП_001300867
НП_032960

Местоположение (UCSC) Chr 2: 127,42 – 127,43 Мб Чр 18: 32,26 – 32,27 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Белок С , также известный как аутопротромбин IIA и фактор свертывания крови XIV , [5] : 6822  [6] является зимогеном , то есть неактивным ферментом. Активированная форма играет важную роль в регулировании антикоагуляции , воспаления и гибели клеток , а также в поддержании проницаемости стенок кровеносных сосудов у людей и других животных. Активированный белок C ( APC ) выполняет эти операции главным образом путем протеолитической инактивации белков Фактор Va и Фактор VIIIa . APC классифицируется как сериновая протеаза поскольку она содержит остаток серина , в своем активном центре . [7] : 35  У человека белок С кодируется PROC геном , который находится на хромосоме 2 . [8]

Зимогенная форма протеина С — витамин К -зависимый гликопротеин , циркулирующий в плазме крови . Его структура представляет собой двухцепочечный полипептид, состоящий из легкой цепи и тяжелой цепи, соединенных дисульфидной связью . [8] : 4673  Зимоген протеина С активируется, когда он связывается с тромбином , другим белком, активно участвующим в свертывании крови, а активации протеина С в значительной степени способствует присутствие тромбомодулина и рецепторов эндотелиального протеина С (EPCR). Из-за роли EPCR активированный белок C обнаруживается преимущественно вблизи эндотелиальных клеток (т.е. тех, которые составляют стенки кровеносных сосудов), и именно на эти клетки и лейкоциты (лейкоциты) влияет APC. [7] : 34  [9] : 3162  Из-за решающей роли, которую протеин С играет в качестве антикоагулянта , люди с дефицитом протеина С или с некоторой устойчивостью к АПК страдают от значительно повышенного риска образования опасных тромбов ( тромбозов ).

Исследования клинического использования рекомбинантной формы человеческого активированного протеина C (rhAPC), известной как Дротрекогин альфа-активированный под торговой маркой Xigris от компании Eli Lilly and Company , вызвали споры. Компания Eli Lilly провела агрессивную маркетинговую кампанию по пропаганде его использования у людей с тяжелым сепсисом и септическим шоком, а также выступила спонсором Руководства по проведению кампании по выживанию при сепсисе 2004 года . [10] Однако Кокрейновский обзор 2012 года показал, что его использование не может быть рекомендовано, поскольку оно не улучшает выживаемость и увеличивает риск кровотечений. [11] В октябре 2011 года компания Eli Lilly отозвала Зигрис с рынка из-за более высокой смертности в ходе исследования среди взрослых. [12]

История

[ редактировать ]

роль протеина С Антикоагулянтная в организме человека была впервые отмечена Seegers et al. в 1960 году, [13] который дал белку С его первоначальное название — аутопротромбин II-а . [5] : 6822  Протеин С был впервые выделен Йоханом Стенфло из бычьей плазмы в 1976 году, и Стенфло определил, что это витамин К-зависимый белок . [14] Он назвал его белком С, потому что это был третий белок («пик С»), элюированный с на DEAE-сефарозе ионообменного хроматографа . В то время Сигерс занимался поиском витамин К-зависимых факторов свертывания крови, не обнаруженных с помощью анализов свертывания крови , которые измеряют глобальную функцию свертывания крови. Вскоре после этого Сигерс признал, что открытие Стенфло идентично его собственному. [5] : 6822  Активированный протеин С был обнаружен позже в том же году. [15] а в 1977 году впервые было признано, что APC инактивирует фактор Va . [16] : 2382  [17] В 1980 году Вехар и Дэви обнаружили, что APC также инактивирует фактор VIIIa . [18] и вскоре после этого протеин S признал кофактором . Уокер [19] В 1982 году семейное исследование, проведенное Griffin et al . впервые связал дефицит протеина С с симптомами венозного тромбоза . [20] Гомозиготный дефицит протеина С и вытекающие из него серьезные последствия для здоровья были описаны в 1984 году несколькими учеными. [21] : 1214  Клонирование кДНК белка C было впервые выполнено в 1984 году Beckmann et al. которые создали карту гена, ответственного за выработку белка С в печени. [22] В 1987 году был проведен плодотворный эксперимент (Тейлор и др. ), в ходе которого было продемонстрировано, что активированный протеин С предотвращает коагулопатию и смерть павианов, которым вводили летальные концентрации кишечной палочки . [16] : 2382  [23]

обнаружили наследственную устойчивость к APC В 1993 году Dahlbäck et al. . и связано с семейной тромбофилией . [24] относительно распространенная генетическая мутация, вызывающая фактор V Лейденский В 1994 году была отмечена (Bertina et al. ). [25] Два года спустя бесдоменный APC Gla был получен с разрешением 2,8 ангстрема . [а] [5] Начиная с клинического исследования PROWESS в 2001 г. [26] было признано, что многие симптомы сепсиса можно облегчить путем инфузии АПК, а уровень смертности пациентов с сепсисом может быть значительно снижен. [9] : 3161, 6  Ближе к концу того же года Дротрекогин альфа (активированный) , рекомбинантный активированный белок С человека, стал первым препаратом, одобренным FDA США для лечения тяжелого сепсиса . [27] В 2002 году журнал Science опубликовал статью, в которой впервые было показано, что протеин С активирует протеазо-активируемый рецептор-1 (PAR-1), и этот процесс объясняет модуляцию белка иммунной системой. [16] : 2382  [28]

Генетика

[ редактировать ]

Биологические инструкции по синтезу белка С у человека закодированы в гене, официально названном «белок С (инактиватор факторов свертывания крови Va и VIIIa)». Символ гена, одобренный Комитетом по генной номенклатуре HUGO, — «PROC» от ​​« С протеина » . Он расположен на второй хромосоме (2q13-q14) и состоит из девяти экзонов . [8] [16] : 2383  Нуклеотидная последовательность, кодирующая человеческий белок C, имеет длину примерно 11 000 оснований. [8] : 4675 

Структура и обработка

[ редактировать ]

Человеческий белок С представляет собой витамин К-зависимый гликопротеин, структурно похожий на другие витамин К-зависимые белки, влияющие на свертываемость крови. [29] такие как протромбин , фактор VII , фактор IX и фактор X. [21] : 1215  Синтез белка С происходит в печени и начинается с одноцепочечной молекулы-предшественника: на N-конце сигнального пептида из 32 аминокислот, предшествующего пропептиду . [30] : С11 Белок С образуется, когда дипептид Lys 198 и Арг 199 удаляется; это вызывает превращение в гетеродимер с N -связанными углеводами в каждой цепи. Белок имеет одну легкую цепь (21 кДа ) и одну тяжелую цепь (41 кДа), соединенные дисульфидной связью между Cys. 183 и Цис 319 .

Трубчатая диаграмма, представляющая линейную аминокислотную последовательность препропротеина C (длиной 461 аминокислота) и зрелого гетеродимера (легкая + тяжелая цепи) с указанием местоположений сигнала (1-32), gla (43-88), EGF-1. (97–132), домены EGF-2 (136–176), активационного пептида (200–211) и сериновой протеазы (212–450). Легкую (43–197) и тяжелую (212–461) цепи гетеродимера соединяет линия, представляющая дисульфидную связь между остатками цистеина 183 и 319.
Доменная структура препропротеина C (вверху) и зрелого гетеродимера (внизу).

Неактивный белок C состоит из 419 аминокислот в нескольких доменах : [16] : 2383  один домен Gla (остатки 43–88); спиральный ароматический сегмент (89–96); два домена, подобных эпидермальному фактору роста (EGF) (97–132 и 136–176); активационный пептид (200–211); и трипсиноподобный домен сериновой протеазы (212–450). Легкая цепь содержит Gla- и EGF-подобные домены и ароматический сегмент. Тяжелая цепь содержит протеазный домен и активационный петид. Именно в этой форме 85–90% протеина С циркулирует в плазме в виде зимогена , ожидая активации. [5] : 6822  Оставшийся зимоген белка С включает слегка модифицированные формы белка. Активация фермента происходит, когда молекула тромбина отщепляет активационный пептид от N-конца тяжелой цепи. [8] : 4673  [30] : С11 Активный центр содержит каталитическую триаду, типичную для сериновых протеаз (His 253 , Асп 299 и Сер 402 ). [16] : 2833 

Домен Gla особенно полезен для связывания с отрицательно заряженными фосфолипидами для антикоагуляции и с EPCR для цитопротекции . Один конкретный экзосайт увеличивает способность белка C эффективно инактивировать фактор Va . Еще один необходим для взаимодействия с тромбомодулином. [16] : 2833 

Посттрансляционные модификации . Человеческий белок C имеет по крайней мере пять типов посттрансляционных модификаций : (1) гамма- карбоксилирование первых девяти остатков глутаминовой кислоты в последовательности белка. Это событие модификации осуществляется витамин К-зависимой микросомальной карбоксилазой. Полный набор Gla необходим для обеспечения полной активности белка C. (2) бета- гидроксилирование Asp71 в одном из двух EGF-подобных доменов с образованием эритро-L-бета-гидроксиаспартата (bHA). Модификация необходима для функциональной активности, как было продемонстрировано путем мутации Asp71 на Glu. (3) N-связанное гликозилирование в трех возможных сайтах гликозилирования. Сообщается, что человеческий белок C в плазме на 23% состоит из углеводов. (4) Образование дисульфида. (5) Множественное протеолитическое расщепление из 18 аминокислот основной цепи полипептида для удаления сигнального пептида , пропептида из 24 аминокислот, а затем расщепление по аминокислотам 155-156 и 157-158 с получением двухцепочечной структуры циркулирующего зимогена. [31]

Физиология

[ редактировать ]

Активации протеина С в значительной степени способствуют тромбомодулин и рецептор эндотелиального протеина С (EPCR), последний из которых обнаруживается преимущественно на эндотелиальных клетках (клетках внутри кровеносных сосудов). Присутствие тромбомодулина ускоряет активацию на несколько порядков. [7] : 34  а EPCR ускоряет активацию в 20 раз. Если какой-либо из этих двух белков отсутствует в мышиных образцах, мышь умирает от чрезмерного свертывания крови, еще находясь в эмбриональном состоянии. [32] : 1983  [33] : 43335  В эндотелии АПК играет важную роль в регуляции свертывания крови, воспаления и гибели клеток ( апоптоз ). [34] : 28С Из-за ускоряющего действия тромбомодулина на активацию протеина С можно сказать, что белок активируется не тромбином, а комплексом тромбин-тромбомодулин (или даже тромбин-тромбомодулин-ЭПЦР). [16] : 2381  Находясь в активной форме, APC может оставаться связанным или не оставаться связанным с EPCR, к которому он имеет примерно такое же сродство, как и белковый зимоген. [9] : 3162 

Протеин С в форме зимогена присутствует в плазме крови нормального взрослого человека в концентрациях от 65 до 135 МЕ / дл . Уровень активированного протеина С примерно в 2000 раз ниже этого. [9] : 3161  Легкий дефицит протеина С соответствует уровню в плазме выше 20 МЕ/дл, но ниже нормального диапазона. Умеренно тяжелые дефициты характеризуются концентрацией в крови от 1 до 20 МЕ/дл; при серьезном дефиците уровень протеина С оказывается ниже 1 МЕ/дл или не обнаруживается. Уровни белка С у здорового доношенного ребенка составляют в среднем 40 МЕ/дл. Концентрация протеина С увеличивается до шести месяцев, когда средний уровень составит 60 МЕ/дл; уровень остается низким в детстве, пока не достигнет уровня взрослых после подросткового возраста . [21] : 1216  Период полувыведения активированного протеина С составляет около 15 минут. [5] : 6823 

Пути

[ редактировать ]

Пути протеина C представляют собой специфические химические реакции, которые контролируют уровень экспрессии APC и его активность в организме. [7] : 34  Белок С плейотропен , имеет два основных класса функций: антикоагулянтную и цитозащитную (его прямое воздействие на клетки). Какую функцию выполняет белок C, зависит от того, остается ли APC связанным с EPCR после его активации; антикоагулянтный эффект АПК возникает, когда его нет. В этом случае протеин С действует как антикоагулянт, необратимо протеолитически инактивируя факторы V a и фактор VIII a , превращая их в фактор VI и фактор VIII i соответственно. Будучи все еще связанным с EPCR, активированный белок C оказывает свое цитопротекторное действие, воздействуя на эффекторный субстрат PAR-1, рецептор-1, активируемый протеазой . В некоторой степени антикоагулянтные свойства APC не зависят от его цитопротекторных свойств, поскольку на экспрессию одного пути не влияет существование другого. [9] : 3162  [34] : 26С

Активность протеина С можно подавлять за счет уменьшения количества доступного тромбомодулина или EPCR. Это может быть сделано с помощью воспалительных цитокинов , таких как интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Активированные лейкоциты высвобождают эти медиаторы воспаления во время воспаления, ингибируя образование тромбомодулина и EPCR и вызывая их отторжение с поверхности эндотелия. Оба эти действия подавляют активацию протеина С. Сам тромбин также может влиять на уровень EPCR. Кроме того, белки, высвобождаемые из клеток, могут препятствовать активации протеина С, например эозинофилов , что может объяснить тромбоз при гиперэозинофильном заболевании сердца. [б] Протеин С может регулироваться тромбоцитарным фактором 4 . Предполагается, что этот цитокин улучшает активацию белка C путем образования электростатического мостика между доменом Gla белка C и гликозаминогликановым (GAG) доменом тромбомодулина, уменьшая константу Михаэлиса (K M ) для их реакции. [16] : 2386  [34] : 29С Кроме того, протеин С ингибируется ингибитором протеина С. [35] : 369 

Антикоагулянтные эффекты

[ редактировать ]
Схематическая диаграмма путей свертывания крови (тромбин; слева) и белка С (справа). В пути свертывания крови тромбин преобразует фактор Xi в XIa, VIII в VIIIa, V в Va, фибриноген в фибрин. Кроме того, тромбин способствует активации и агрегации тромбоцитов посредством активации протеазно-активируемых рецепторов на клеточной мембране тромбоцитов. Тромбин также переходит на путь протеина C, превращая протеин C в APC. APC, в свою очередь, преобразует фактор V в Vi, а VIIIa в VIIIi. Наконец, APC активирует PAR-1 и EPCR.
Свертывание крови и путь антикоагуляции протеина С

Протеин С является основным компонентом антикоагуляции в организме человека. Он действует как сериновой протеазы зимоген : APC протеолизирует пептидные связи в активированном факторе V и факторе VIII (фактор V a и фактор VIII a ), и одной из аминокислот в связи является серин . [16] : 2381  Эти белки, которые инактивирует APC, Фактор Va и Фактор VIIIa , являются высокопрокоагулянтными кофакторами в выработке тромбина , который является ключевым элементом свертывания крови; вместе они являются частью протромбиназного комплекса . [34] : 26С Кофакторы инактивации фактора Va и фактора VIIIa включают белок S , фактор V, липопротеин высокой плотности , анионные фосфолипиды и гликосфинголипиды . [9] : 3161 

Фактор Va связывается с протромбином и фактором Xa , увеличивая скорость образования тромбина на четыре порядка (в 10 000 раз). Таким образом, инактивация фактора Va практически останавливает выработку тромбина. Фактор VIII, с другой стороны, является кофактором в производстве активированного фактора X, который, в свою очередь, превращает протромбин в тромбин. Фактор VIII a увеличивает активацию фактора X примерно в 200 000 раз. Из-за своей важности для свертывания крови фактор VIII также известен как антигемофильный фактор, а дефицит фактора VIII вызывает гемофилию А. [16] : 2382, 3 

APC инактивирует фактор Va , совершая три расщепления (Arg 306 , Арг 506 , Арг 679 ). Расщепления по обоим Arg 306 и Арг 506 уменьшают притяжение молекулы к фактору Xa , и хотя первый из этих сайтов расщепляется медленно, это совершенно необходимо для функционирования фактора V. Белок S способствует этому процессу, катализируя протеолиз по Arg. 306 , в котором домен А2 фактора V диссоциирован от остальной части белка. [36] Белок S также связывается с фактором Xa , препятствуя последнему уменьшать инактивацию APC фактора Va . [16] : 2386 

Инактивация фактора VIIIа не так хорошо изучена. Период полувыведения фактора VIIIa составляет всего около двух минут, если только не присутствует фактор IXa, стабилизирующий его. Некоторые ставят под сомнение значимость инактивации APC фактора VIIIa , и неизвестно, в какой степени фактор V и белок S являются кофакторами в его протеолизе. Известно, что APC воздействует на фактор VIIIa , расщепляя два сайта: Arg 336 и Арг 562 , любого из которых достаточно, чтобы отключить Фактор VIIIa и преобразовать его в Фактор VIIIi . [16] : 2387 

Цитопротекторные эффекты

[ редактировать ]

Когда APC связан с EPCR, он выполняет ряд важных цитозащитных (т.е. клеточно-защитных) функций, большинство из которых, как известно, требуют EPCR и PAR-1. К ним относятся регуляция экспрессии генов, противовоспалительные эффекты, антиапоптотические эффекты и защита функции эндотелиального барьера. [9] : 3162 

Обработка клеток APC демонстрирует, что модуляция экспрессии его генов эффективно контролирует основные пути воспалительного и апоптотического поведения. Существует около 20 генов, активность которых повышается с помощью протеина С, и 20 генов, активность которых снижается: первые, как правило, отвечают за противовоспалительные и антиапоптотические пути, а вторые имеют тенденцию быть провоспалительными и проапоптотическими. Механизмы APC изменения профилей экспрессии генов недостаточно изучены, но считается, что они, по крайней мере частично, включают ингибирующее действие на активность факторов транскрипции . [9] : 3162, 4  Важные белки, которые активирует APC, включают Bcl-2 , eNOS и IAP . APC вызывает значительное снижение уровня p53 и Bax . [16] : 2388 

АПК оказывает противовоспалительное действие на эндотелиальные клетки и лейкоциты . APC влияет на эндотелиальные клетки, ингибируя высвобождение медиаторов воспаления и подавляя молекулы сосудистой адгезии . Это уменьшает адгезию и инфильтрацию лейкоцитов в тканях, а также ограничивает повреждение подлежащих тканей. APC поддерживает функцию эндотелиального барьера и снижает хемотаксис . АПК ингибирует высвобождение медиаторов воспалительного ответа в лейкоцитах, а также эндотелиальных клетках за счет снижения цитокинового ответа и, возможно, уменьшения системного воспалительного ответа, например, наблюдаемого при сепсисе . Исследования на крысах и людях показали, что APC уменьшает повреждение и воспаление легких, вызванное эндотоксином . [9] : 3164 

Ученые признают антиапоптотические эффекты активированного протеина С, но неясны точные механизмы, с помощью которых ингибируется апоптоз. Известно, что АПК обладает нейропротекторным действием . Антиапоптоз достигается за счет снижения активации каспазы 3 и каспазы 8 , улучшения соотношения Bax/Bcl-2 и снижения регуляции р53. [16] : 2388 

Активированный протеин С также обеспечивает надежную защиту барьерной функции эндотелия. Разрушение эндотелиального барьера и соответствующее увеличение проницаемости эндотелия связаны с отеками , гипотонией и воспалением – всеми проблемами сепсиса. APC защищает функцию эндотелиального барьера, индуцируя PAR-1-зависимую активацию сфингозинкиназы-1 и активируя сфингозин-1- сфингозинкиназой фосфат . [9] : 3165 

Несколько исследований показали, что протеолитическая активность APC способствует наблюдаемым цитопротекторным свойствам APC, но протеолитически неактивные варианты также способны регулировать образование PAR-активаторов тромбина и фактора Ха и проявлять цитопротекторные свойства in vitro и in vivo. [37] [38]

Роль в болезни

[ редактировать ]

Генетический дефицит белка С в легкой форме, связанный с простой гетерозиготностью , вызывает значительно повышенный риск венозного тромбоза у взрослых. Если плод является гомозиготным или компаунд-гетерозиготным по дефициту, могут наблюдаться молниеносная пурпура , тяжелое диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и одновременная венозная тромбоэмболия в утробе матери; [21] : 1214  это очень серьезно и обычно смертельно. [39] : 211 с Делеция гена белка С у мышей приводит к гибели плода примерно во время рождения. Плоды мышей, у которых отсутствует белок С, сначала развиваются нормально, но у них наблюдаются сильное кровотечение, коагулопатия , отложение фибрина и некроз печени. [9] : 3161 

Частота дефицита протеина С среди бессимптомных людей составляет от 1 на 200 до 1 на 500. Напротив, значительные симптомы дефицита обнаруживаются у 1 из 20 000 человек. Никаких расовых или этнических предубеждений не обнаружено. [21] : 1215 

Было обнаружено по меньшей мере 177 мутаций этого гена, вызывающих заболевания. [40] Резистентность к активированному протеину С возникает, когда APC не может выполнять свои функции. Это заболевание имеет симптомы, схожие с дефицитом протеина С. Наиболее распространенная мутация, приводящая к резистентности к активированному белку С среди европеоидов, находится в месте расщепления фактора V для APC. Вот, Арг 506 заменяется на Gln, производя Фактор V Лейден . Эту мутацию также называют R506Q. [16] : 2382  Мутация, приводящая к потере этого сайта расщепления, фактически не позволяет APC эффективно инактивировать как фактор Va , так и фактор VIIIa . Таким образом, у человека слишком быстро свертывается кровь, и он постоянно подвергается повышенному риску тромбоза. [41] : 3  мутации фактора V, Лица, гетерозиготные по лейденской несут риск венозного тромбоза в 5–7 раз выше, чем в общей популяции. У гомозиготных субъектов риск в 80 раз выше. [7] : 40  Эта мутация также является наиболее распространенным наследственным риском венозного тромбоза среди представителей европеоидной расы . [16] : 2382 

Около 5% устойчивости к APC не связаны с указанной выше мутацией и фактором V Лейдена . Другие генетические мутации вызывают устойчивость к APC, но не в такой степени, как фактор V Лейдена . Эти мутации включают различные другие версии фактора V, спонтанную генерацию аутоантител, нацеленных на фактор V, и дисфункцию любого из кофакторов APC. [16] : 2387  Кроме того, некоторые приобретенные состояния могут снизить эффективность АПК при выполнении антикоагулянтных функций. [7] : 33  Исследования показывают, что от 20% до 60% пациентов с тромбофилией страдают той или иной формой резистентности к АПК. [7] : 37 

Варфариновый некроз — это приобретенный дефицит протеина С вследствие лечения варфарином , который является антагонистом витамина К и сам по себе антикоагулянтом. Однако лечение варфарином может вызвать парадоксальные поражения кожи, подобные тем, которые наблюдаются при молниеносной пурпуре. Вариант этого ответа проявляется в виде венозной гангрены конечностей , когда варфарин используется для лечения тромбоза глубоких вен, связанного с раком. В таких ситуациях прием варфарина можно возобновить в низкой дозе, чтобы гарантировать отсутствие дефицита протеина С до подавления факторов свертывания крови витамина К II, IX и X. [39] : 211 с

Активированный протеин С расщепляет Plasmodium falciparum гистоны , которые высвобождаются во время инфекции: расщепление этих гистонов устраняет их провоспалительные эффекты. [42]

Роль в медицине

[ редактировать ]
Смотрите также: дротрекогин альфа

В ноябре 2001 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило Дротрекогин альфа-активированный (DrotAA) для клинического лечения взрослых, страдающих тяжелым сепсисом и с высоким риском смерти. [43] : 1332  Дротрекогин альфа-активированный представляет собой рекомбинантную форму активированного белка С человека (rhAPC). Он продается под названием Xigris компанией Eli Lilly and Company . [27] : 224 

Активированный дротрекогин альфа был предметом серьезных споров, когда он был одобрен для клинического использования, поскольку было обнаружено, что он увеличивает кровотечение, а не снижает смертность. [44] В октябре 2011 года компания Eli Lilly отозвала rhAPC (Xigris) с рынка из-за более высокой смертности в исследовании среди взрослых. [12] [44]

АПК изучался как способ лечения повреждений легких после того, как исследования показали, что у пациентов с повреждением легких снижение уровней АПК в определенных частях легких коррелирует с худшими исходами. [9] : 3167, 8  APC также рассматривался для улучшения результатов лечения пациентов в случаях ишемического инсульта , неотложной медицинской помощи, при которой закупорка артерии лишает область мозга кислорода, вызывая гибель тканей. Многообещающие исследования показывают, что APC можно сочетать с единственным одобренным в настоящее время лечением тканевым активатором плазминогена (tPA), чтобы защитить мозг от очень вредных побочных эффектов tPA , а также предотвратить гибель клеток из-за недостатка кислорода ( гипоксии ). [45] : 211  Клиническое использование APC также было предложено для улучшения результатов трансплантации островков поджелудочной железы при лечении диабета I типа . [16] : 2392 

Цепротин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в июле 2001 года. [46] Цепротин показан при молниеносной пурпуре и кумарин-индуцированном некрозе кожи у людей с тяжелым врожденным дефицитом протеина С. [46]

См. также

[ редактировать ]

Примечания

[ редактировать ]
  • ^   α: Белок C без домена GLA производится путем селективного протеолиза между остатками 82 и 83 с целью удаления N-концевой части белка, которая включает практически весь домен GLA (остатки 47–88). N-конец был удален, чтобы облегчить кристаллизацию белка. [47] : 5548 
  • ^   β: При гиперэозинофилии избыток специфичных для эозинофилов белков гранул (таких как основной основной белок , эритропоэтин и катионный белок эозинофилов ) на поверхности эндотелия связывается с тромбомодулином и ингибирует его участие в активации протеина C путем электростатического взаимодействия на поверхности тромбомодулина. . [48] : 1728 

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000115718 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024386 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Холл Дж. А., Мортон I (1999). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Клювер Академик. ISBN  978-0-7514-0499-9 .
  6. ^ Холл Дж. А., Мортон I (1999). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Клювер Академик. ISBN  978-0-7514-0499-9 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Николаес Г.А., Дальбек Б. (февраль 2003 г.). «Врожденная и приобретенная резистентность к активированному протеину С». Семинары по сосудистой медицине . 3 (1): 33–46. дои : 10.1055/s-2003-38331 . ПМИД   15199491 . S2CID   260369702 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с д и Фостер, округ Колумбия, Ёситаке С., Дэви Э.В. (июль 1985 г.). «Нуклеотидная последовательность гена белка С человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (14): 4673–7. Бибкод : 1985PNAS...82.4673F . дои : 10.1073/pnas.82.14.4673 . ПМК   390448 . ПМИД   2991887 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л Монье Л.О., Злокович Б.В., Гриффин Дж.Х. (апрель 2007 г.). «Цитопротекторный путь протеина С» . Кровь . 109 (8): 3161–72. дои : 10.1182/кровь-2006-09-003004 . ПМИД   17110453 .
  10. ^ Эйхакер П.К., Натансон С., Даннер Р.Л. (октябрь 2006 г.). «Выживание при сепсисе: практические рекомендации, маркетинговые кампании и Eli Lilly». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (16): 1640–2. дои : 10.1056/NEJMp068197 . ПМИД   17050887 .
  11. ^ Марти-Карвахаль А.Дж., Сола И., Глууд С., Латирис Д., Кардона А.Ф. (12 декабря 2012 г.). «Человеческий рекомбинантный протеин С при тяжелом сепсисе и септическом шоке у взрослых и детей» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2018 (12): CD004388. дои : 10.1002/14651858.CD004388.pub6 . ISSN   1469-493X . ПМК   6464614 . ПМИД   23235609 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Кайлат Р., Олссон А. (18 апреля 2012 г.). «Рекомбинантный активированный белок С человека при тяжелом сепсисе у новорожденных» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2012 (4): CD005385. дои : 10.1002/14651858.CD005385.pub3 . ПМЦ   6984667 . ПМИД   22513930 .
  13. ^ Маммен Э.Ф., Томас В.Р., Сигерс WH (декабрь 1960 г.). «Активация очищенного протромбина в аутопротромбин I или аутопротромбин II (кофактор тромбоцитов II или аутопротромбин II-А)». Тромбоз и геморрагический диатез . 5 : 218–49. ПМИД   13765990 .
  14. ^ Стенфло Дж. (январь 1976 г.). «Новый витамин К-зависимый белок. Очистка из бычьей плазмы и предварительная характеристика» . Журнал биологической химии . 251 (2): 355–63. дои : 10.1016/S0021-9258(17)33886-3 . ПМИД   1245477 .
  15. ^ Кисиэль В., Эрикссон Л.Х., Дэви Э.В. (ноябрь 1976 г.). «Протеолитическая активация протеина С из бычьей плазмы». Биохимия . 15 (22): 4893–900. дои : 10.1021/bi00667a022 . ПМИД   990250 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Монье Л.О., Гриффин Дж.Х. (2006). «Антикоагулянтная активность белка С в отношении противовоспалительной и антиапоптотической активности» . Границы бионауки . 11 : 2381–99. дои : 2741 10.1977 . ПМИД   16720321 .
  17. ^ Кисиэль В., Кэнфилд В.М., Эрикссон Л.Х., Дэви Э.В. (декабрь 1977 г.). «Антикоагулянтные свойства белка С бычьей плазмы после активации тромбином». Биохимия . 16 (26): 5824–31. дои : 10.1021/bi00645a029 . ПМИД   588557 .
  18. ^ Вехар Г.А., Дэви Э.В. (февраль 1980 г.). «Получение и свойства бычьего фактора VIII (антигемофильного фактора)». Биохимия . 19 (3): 401–10. дои : 10.1021/bi00544a001 . ПМИД   7356933 .
  19. ^ Уокер Ф.Дж. (июнь 1980 г.). «Регуляция активированного белка С с помощью нового белка. Возможная функция бычьего белка S» . Журнал биологической химии . 255 (12): 5521–4. дои : 10.1016/S0021-9258(19)70660-7 . ПМИД   6892911 .
  20. ^ Гриффин Дж. Х., Эватт Б., Циммерман Т. С., Кляйсс А. Дж., Уайдман С. (ноябрь 1981 г.). «Дефицит протеина С при врожденной тромботической болезни» . Журнал клинических исследований . 68 (5): 1370–3. дои : 10.1172/JCI110385 . ПМК   370934 . ПМИД   6895379 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с д и Гольденберг Н.А., Манко-Джонсон М.Дж. (ноябрь 2008 г.). «Дефицит протеина С» . Гемофилия . 14 (6): 1214–21. дои : 10.1111/j.1365-2516.2008.01838.x . ПМИД   19141162 . S2CID   2979452 .
  22. ^ Бекманн Р.Дж., Шмидт Р.Дж., Сантер Р.Ф., Плуцки Дж., Крэбтри Г.Р., Лонг Г.Л. (июль 1985 г.). «Структура и эволюция предшественника человеческого белка C из 461 аминокислоты и его информационной РНК, основанная на последовательности ДНК клонированных кДНК печени человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 13 (14): 5233–47. дои : 10.1093/нар/13.14.5233 . ПМК   321861 . ПМИД   2991859 .
  23. ^ Тейлор Ф.Б., Чанг А., Эсмон К.Т., Д'Анджело А., Вигано-Д'Анджело С., Блик К.Е. (март 1987 г.). «Протеин С предотвращает коагулопатические и летальные эффекты инфузии Escherichia coli у бабуинов» . Журнал клинических исследований . 79 (3): 918–25. дои : 10.1172/JCI112902 . ПМЦ   424237 . ПМИД   3102560 .
  24. ^ Дальбек Б., Карлссон М., Свенссон П.Дж. (февраль 1993 г.). «Семейная тромбофилия из-за ранее нераспознанного механизма, характеризующегося плохой антикоагулянтной реакцией на активированный белок C: прогнозирование кофактора активированного белка C» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (3): 1004–8. Бибкод : 1993PNAS...90.1004D . дои : 10.1073/pnas.90.3.1004 . ПМК   45799 . ПМИД   8430067 .
  25. ^ Бертина Р.М., Кулеман Б.П., Костер Т., Розендал Ф.Р., Дирвен Р.Дж., де Ронде Х., ван дер Велден П.А., Рейтсма П.Х. (май 1994 г.). «Мутация фактора свертывания крови V, связанная с устойчивостью к активированному белку С». Природа . 369 (6475): 64–7. Бибкод : 1994Natur.369...64B . дои : 10.1038/369064a0 . ПМИД   8164741 . S2CID   4314040 .
  26. ^ PROWESS: белка C оценка активированного человека рекомбинантного при тяжелом сепсисе ; Всемирная Бернард Г.Р., Винсент Дж.Л., Латерр П.Ф., ЛаРоса С.П., Дайно Дж.Ф., Лопес-Родригес А., Стейнгруб Дж.С., Гарбер Дж.Е., Хелтербранд Дж.Д., Эли Э.В., Фишер С.Дж. (март 2001 г.). «Эффективность и безопасность рекомбинантного активированного белка С человека при тяжелом сепсисе» . Медицинский журнал Новой Англии . 344 (10): 699–709. дои : 10.1056/NEJM200103083441001 . ПМИД   11236773 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Хошак А.М. (апрель 2002 г.). «Дротрекогин альфа (активированный): первое одобренное FDA лечение тяжелого сепсиса» . Слушания . 15 (2): 224–7. дои : 10.1080/08998280.2002.11927844 . ПМЦ   1276518 . ПМИД   16333441 .
  28. ^ Ривальд М., Петрован Р.Дж., Доннер А., Мюллер Б.М., Руф В. (июнь 2002 г.). «Активация рецептора 1, активируемого протеазой эндотелиальных клеток, по пути протеина C». Наука . 296 (5574): 1880–2. Бибкод : 2002Sci...296.1880R . дои : 10.1126/science.1071699 . ПМИД   12052963 . S2CID   43006410 .
  29. ^ Вильдхаген К.К., Лутгенс Э., Лубеле С.Т., тен Кейт Х., Николаес Г.А. (декабрь 2011 г.). «Взаимосвязь структуры и функции активированного белка C. Уроки естественных и искусственных мутаций». Тромбоз и гемостаз . 106 (6): 1034–45. дои : 10.1160/TH11-08-0522 . ПМИД   22072231 . S2CID   3060393 .
  30. ^ Перейти обратно: а б Д'Урси П., Марино Ф., Капрера А., Миланези Л., Фаиони Э.М., Ровида Э. (2007). «ProCMD: база данных и трехмерный веб-ресурс для мутантов белка C» . БМК Биоинформатика . 8 (Приложение 1): S11. дои : 10.1186/1471-2105-8-S1-S11 . ПМЦ   1885840 . ПМИД   17430555 .
  31. ^ Ян С.К., Гриннелл Б.В., Уолд Ф. (1 июля 1989 г.). «Посттрансляционные модификации белков: некоторые проблемы, требующие решения» . Тенденции биохимических наук . 14 (7): 264–268. дои : 10.1016/0968-0004(89)90060-1 . ISSN   0968-0004 . ПМИД   2672445 .
  32. ^ Вейлер-Геттлер Х., Кристи П.Д., Билер Д.Л., Хили А.М., Хэнкок В.В., Рейберн Х., Эдельберг Дж.М., Розенберг Р.Д. (май 1998 г.). «Целевая точечная мутация тромбомодулина приводит к созданию жизнеспособных мышей с предтромботическим состоянием» . Журнал клинических исследований . 101 (9): 1983–91. дои : 10.1172/JCI2006 . ПМК   508785 . ПМИД   9576763 .
  33. ^ Гу Дж.М., Кроули Дж.Т., Феррелл Г., Чжан Ф., Ли В., Эсмон Н.Л., Эсмон К.Т. (ноябрь 2002 г.). «Нарушение гена рецептора белка С эндотелиальных клеток у мышей вызывает плацентарный тромбоз и раннюю эмбриональную летальность» . Журнал биологической химии . 277 (45): 43335–43. дои : 10.1074/jbc.M207538200 . ПМИД   12218060 .
  34. ^ Перейти обратно: а б с д Эсмон CT (сентябрь 2003 г.). «Путь протеина С». Грудь . 124 (3 доп): 26С–32С. doi : 10.1378/chest.124.3_suppl.26S . ПМИД   12970121 .
  35. ^ Испания Ф, Берреттини М, Гриффин Дж. Х. (август 1989 г.). «Очистка и характеристика ингибитора протеина С плазмы». Исследование тромбоза . 55 (3): 369–84. дои : 10.1016/0049-3848(89)90069-8 . ПМИД   2551064 .
  36. ^ Николаес Г.А., Танс Г., Томассен М.К., Хемкер Х.К., Пабингер И., Варади К., Шварц Х.П., Розинг Дж. (сентябрь 1995 г.). «Расщепление пептидных связей и потеря функциональной активности при инактивации фактора Va и фактора VaR506Q активированным белком C» . Журнал биологической химии . 270 (36): 21158–66. дои : 10.1074/jbc.270.36.21158 . ПМИД   7673148 .
  37. ^ Николаес Г.А., Бок П.Е., Сегерс К., Вильдхаген К.К., Дальбек Б., Розинг Дж. (июль 2010 г.). «Ингибирование образования тромбина активированным белком C с мутацией активного центра (S360A)» . Журнал биологической химии . 285 (30): 22890–900. дои : 10.1074/jbc.M110.131029 . ПМК   2906281 . ПМИД   20484050 .
  38. ^ Вильдхаген К.К., Шрийвер Р., Беккерс Л., тен Кейт Х., Ройтеллингспергер К.П., Лутгенс Э., Николаес Г.А. (июль 2014 г.). «Эффекты экзогенного рекомбинантного АПК на мышиных моделях ишемически-реперфузионного повреждения и атеросклероза» . ПЛОС ОДИН . 9 (7): e101446. Бибкод : 2014PLoSO...9j1446W . дои : 10.1371/journal.pone.0101446 . ПМК   4102480 . ПМИД   25032959 .
  39. ^ Перейти обратно: а б Анселл Дж., Хирш Дж., Хайлек Э., Джейкобсон А., Кроутер М., Паларети Дж. (июнь 2008 г.). «Фармакология и лечение антагонистов витамина К: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа врачей-торудистов (8-е издание)». Грудь . 133 (6 доп.): 160С–198С. дои : 10.1378/сундук.08-0670 . ПМИД   18574265 .
  40. ^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S . дои : 10.1038/s41598-019-54976-4 . ПМК   6901466 . ПМИД   31819097 .
  41. ^ Дальбек Б. (январь 2003 г.). «Открытие резистентности к активированному протеину С» . Журнал тромбозов и гемостаза . 1 (1): 3–9. дои : 10.1046/j.1538-7836.2003.00016.x . ПМИД   12871530 . S2CID   2147784 .
  42. ^ Гиллри М.Р., Ли К., Гауда Д.С., Дэвис С.П., Монестье М., Куи Л., Хиен Т.Т., Дэй НП, Хо М. (март 2012 г.). «Гистоны Plasmodium falciparum вызывают провоспалительную реакцию эндотелия и барьерную дисфункцию» . Американский журнал патологии . 180 (3): 1028–39. дои : 10.1016/j.ajpath.2011.11.037 . ПМЦ   3448071 . ПМИД   22260922 .
  43. ^ Абрахам Э., Латерр П.Ф., Гарг Р., Леви Х., Талвар Д., Тшаскома Б.Л., Франсуа Б., Гай Дж.С., Брюкманн М., Реа-Нето А., Россэн Р., Перротин Д., Саблоцки А., Аркинс Н., Аттербек Б.Г., Масиас В.Л. ( сентябрь 2005 г.). «Дротрекогин альфа (активированный) для взрослых с тяжелым сепсисом и низким риском смерти» . Медицинский журнал Новой Англии . 353 (13): 1332–41. doi : 10.1056/NEJMoa050935 . ПМИД   16192478 . S2CID   6918625 .
  44. ^ Перейти обратно: а б Марти-Карвахаль А.Х., Сола И, Латирис Д., Кардона А.Ф. (14 марта 2012 г.). Марти-Карвахаль А.Дж. (ред.). «Человеческий рекомбинантный активированный протеин С при тяжелом сепсисе». Кокрейновская база данных систематических обзоров (3): CD004388. дои : 10.1002/14651858.CD004388.pub5 . ПМИД   22419295 .
  45. ^ Гриффин Дж.Х., Фернандес Х.А., Мосниер Л.О., Лю Д., Ченг Т., Го Х., Злокович Б.В. (2006). «Обещание протеина С». Клетки крови, молекулы и болезни . 36 (2): 211–6. дои : 10.1016/j.bcmd.2005.12.023 . ПМИД   16464623 .
  46. ^ Перейти обратно: а б «Цепротин ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 29 ноября 2020 г. .
  47. ^ Эсмон Н.Л., ДеБо Л.Е., Эсмон К.Т. (май 1983 г.). «Протеолитическое образование и свойства бездоменного белка С гамма-карбоксиглутаминовой кислоты» . Журнал биологической химии . 258 (9): 5548–53. дои : 10.1016/S0021-9258(20)81925-5 . ПМИД   6304092 .
  48. ^ Слунгаард А., Верчеллотти Г.М., Тран Т., Глейх Г.Дж., Ки Н.С. (апрель 1993 г.). «Белки катионных гранул эозинофилов нарушают функцию тромбомодулина. Потенциальный механизм тромбоэмболии при гиперэозинофильной болезни сердца» . Журнал клинических исследований . 91 (4): 1721–30. дои : 10.1172/JCI116382 . ПМК   288152 . ПМИД   8386194 .
[ редактировать ]

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Protein_C&oldid=1222162843"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c67512658df6f3d15a7fd6e0b14776f5__1714800900
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c6/f5/c67512658df6f3d15a7fd6e0b14776f5.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Protein C - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)