Ангиопоэтин
| Ангиопоэтин 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Angpt1 | ||
| Ген NCBI | 284 | ||
| HGNC | 484 | ||
| Омим | 601667 | ||
| Refseq | NM_001146 | ||
| Uniprot | Q15389 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| Ангиопоэтин 2 | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура домена связывания рецептора ангиопоэтина-2. [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Angpt2 | ||
| Ген NCBI | 285 | ||
| HGNC | 485 | ||
| Омим | 601922 | ||
| Refseq | NM_001147 | ||
| Uniprot | O15123 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
Ангиопоэтин является частью семейства сосудистых факторов роста , которые играют роль в эмбриональном и постнатальном ангиогенезе . Передача сигналов ангиопоэтина наиболее напрямую соответствует ангиогенезу, процессу, с помощью которого новые артерии и вены образуются из ранее существовавших кровеносных сосудов. Ангиогенез происходит посредством прорастания, миграции эндотелиальных клеток, пролиферации и дестабилизации и стабилизации сосудов. Они несут ответственность за сборку и разборку эндотелиальной слизистой оболочки кровеносных сосудов. [ 2 ] Ангиопоэтинные цитокины связаны с контролем микрососудистой проницаемости, вазодилатации и вазоконстрикции путем сигнализации клеток гладких мышц, окружающих сосуды. [ 3 ] В настоящее время есть четыре идентифицированные ангиопоэтины: angpt1 , angpt2 , angptl3 , angpt4 . [ 4 ]
Кроме того, существует ряд белков, которые тесно связаны с («как») ангиопоэтинами ( связанный с ангиопоэтином белком 1 , Angptl2 , Angptl3 , Angptl4 , Angptl5 , Angptl6 , Angptl7 , Angptl8 ). [ 5 ]
Ангиопоэтин-1 имеет решающее значение для созревания сосудов, адгезии, миграции и выживания. Ангиопоэтин-2, с другой стороны, способствует гибели клеток и нарушает васкуляризацию. Тем не менее, когда он сочетается с факторами роста эндотелия сосудов, или VEGF , он может способствовать неососудизации. [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]
Структурно, ангиопоэтины имеют N-концевую супер кластеризационную домен, центральный спиральный домен, область линкера и C-концевой домен, связанный с фибриногеном, ответственный за связывание между лигандом и рецептором. [ 6 ]
Ангиопоэтин-1 кодирует аминокислотный полипептид 498 с молекулярной массой 57 кДа, тогда как ангиопоэтин-2 кодирует аминокислотный полипептид 496. [ 7 ]
Только кластеры/мультимеры активируют рецепторы
[ редактировать ]Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 могут образовывать димеры, тримеры и тетрамеры. AngioPoietin-1 способен формировать мультимеры более высокого порядка через свой домен супер кластеризации. Однако не все структуры могут взаимодействовать с рецептором тирозинкиназы. Рецептор может быть активирован только на уровне тетрамера или выше. [ 6 ]
Конкретные механизмы
[ редактировать ]Tie Pathway
[ редактировать ]Коллективные взаимодействия между ангиопоэтинами, рецепторными тирозинкиназами , сосудистыми факторами роста эндотелиального роста и их рецепторами образуют два сигнальных пути- TIE-1 и TIE-2 . Два пути рецептора названы в результате их роли в опосредовании клеточных сигналов путем индуцирования фосфорилирования специфических тирозинов. Это, в свою очередь, инициирует связывание и активацию нижестоящих внутриклеточных ферментов , процесса, известного как передача сигналов клеток.
Галстук-2
[ редактировать ]Передача сигналов TIE-2/ANG-1 активирует β1- интегрин и N- кадгерин в клетках LSK-TIE2+ и способствует гемопоэтических стволовых клеток взаимодействиям (HSC) с внеклеточным матриксом и его клеточными компонентами. ANG-1 способствует покоя HSC in vivo. Это покоящаяся или медленная клеточная цикл HSC, индуцированную передачей сигналов TIE-2/ANG-1, способствует поддержанию долгосрочной репопулирующей способности HSC и защиты HSC-компартмента от различных клеточных напряжений. Передача сигналов TIE-2/ANG-1 играет критическую роль в HSC, которая необходима для долгосрочного поддержания и выживания HSC в костном мозге. В эндостеме передача сигналов TIE-2/ANG-1 преимущественно экспрессируется остеобластическими клетками. [ 8 ] Хотя специфические рецепторы связывания опосредуют сигналы ниже по течению от стимуляции ангиогенеза, сильно оспариваются, ясно, что TIE-2 способен к активации в результате связывания ангиопоэтинов.
Ангиопоэтинские белки с 1 по 4 являются лигандами для рецепторов TIE-2. TIE-1 гетеродимеризируется с TIE-2 для усиления и модуляции передачи сигнала TIE-2 для развития и созревания сосудов. Эти рецепторы тирозинкиназы обычно экспрессируются на эндотелиальных клетках сосудов и специфических макрофагах для иммунных ответов. [ 6 ] Ангиопоэтин-1-это фактор роста, продуцируемый сосудистыми клетками, специализированными перицитами в почках и клетками звездчатых печени (ITO) в печени. Этот фактор роста также является гликопротеином и функционирует в качестве агониста для рецептора тирозина, обнаруженного в эндотелиальных клетках. [ 9 ] Передача сигналов ангиопоэтин-1 и тирозинкиназы необходима для регуляции развития кровеносных сосудов и стабильности зрелых сосудов. [ 9 ]
Экспрессия ангиопоэтина-2 в отсутствие сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) приводит к гибели эндотелиальных клеток и сосудистой регрессии. [ 10 ] Повышенные уровни ANG2 способствуют ангиогенезу опухоли, метастазированию и воспалению. Эффективные средства контроля ANG2 в воспалении и раке должны иметь клиническую ценность. [ 11 ] Ангиопоэтин, более конкретно Ang-1 и Ang-2, работают рука об руку с VEGF, чтобы опосредовать ангиогенез. ANG-2 работает как антагонист ANG-1 и способствует регрессии сосудов, если VEGF нет. ANG-2 работает с VEGF, чтобы облегчить пролиферацию клеток и миграцию эндотелиальных клеток. [ 12 ] Изменения в экспрессии ANG-1, ANG-2 и VEGF были зарегистрированы в мозге крысы после церебральной ишемии. [ 13 ] [ 14 ]
Передача сигналов ангиогенеза
[ редактировать ]Чтобы мигрировать, эндотелиальные клетки должны ослабить эндотелиальные связи, разбив базальную пластинку и каркас кровеносных сосудов ECM. Эти связи являются ключевым детерминантом сосудистой проницаемости и облегчают контакт по перииндотелиальным клеткам, что также является основным фактором стабильности и зрелости сосудов. После удаления физического барьера под влиянием факторов роста VEGF с добавлением других факторов, таких как ангиопоэтин-1, интегрины и хемокины , играют важную роль. VEGF и ANG-1 участвуют в формировании эндотелиальной трубки. [ 15 ]
Сосудистая проницаемость передачи сигналов
[ редактировать ]Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 являются модуляторами эндотелиальной проницаемости и барьерной функции. Эндотелиальные клетки секретируют ангиопоэтин-2 для аутокринной передачи сигналов , в то время как паренхимальные клетки экстраваскулярной ткани секретируют ангиопоэтин-2 на эндотелиальные клетки для передачи сигналов паракрина , которая затем связывается с внеклеточным матриксом и хранится в эндотелиальных клетках. [ 7 ]
Рак
[ редактировать ]Ангиопоэтин-2 был предложен в качестве биомаркера в разных типах рака. Уровни экспрессии ангиопоэтина-2 пропорциональны стадии рака как для небольших, так и немелковых раков легких клеток. Это также участвовало в роли в гепатоцеллюлярном и эндометриальном раке ангиогенеза. Эксперименты с использованием блокирующих антител для ангиопоэтина-2 показали, что уменьшают метастазирование до легких и лимфатических узлов. [ 16 ]
Клиническая значимость
[ редактировать ]Дерегуляция ангиопоэтина и пути тирозинкиназы распространена при заболеваниях, связанных с крови, таких как диабет , малярия , [ 17 ] Сепсис и легочная гипертония . Этот [ нужно разъяснения ] продемонстрируется повышенным соотношением ангиопоэтина-2 и ангиопоэтина-1 в сыворотке крови. Чтобы быть специфическим, уровни ангиопоэтина дают указание на сепсис . Исследования по ангиопоэтину-2 показали, что он участвует в начале септического шока. Сочетание лихорадки и высокого уровня ангиопоэтина-2 коррелирует с большей перспективой развития септического шока. Также было показано, что дисбаланс между ангиопоэтином-1 и передачей сигналов ангиопоэтина-2 может действовать независимо друг от друга. Один коэффициент ангиопоэтина может сигнализировать на высоких уровнях, в то время как другой ангиопоэйтный фактор остается при передаче сигналов на исходном уровне. [ 2 ]
Ангиопоэтин-2 продуцируется и хранится в телах Вейбел-Палата в эндотелиальных клетках и действует как антагонист тирозинкиназы TEK . В результате продвигается продвижение эндотелиальной активации, дестабилизации и воспаления. Его роль во время ангиогенеза зависит от присутствия VEGF-A. [ 9 ]
Уровни в сыворотке экспрессии ангиопоэтина-2 связаны с ростом множественной миеломы , [ 18 ] Ангиогенез и общая выживаемость при плоскоклеточной карциноме полости рта . [ 19 ] Циркулирующий ангиопоэтин-2 является маркером ранних сердечно-сосудистых заболеваний у детей при хроническом диализе . [ 20 ] Герпесвирус, ассоциированная с саркомой Капоси, вызывает быстрое высвобождение ангиопоэтина-2 из эндотелиальных клеток. [ 21 ]
Ангиопоэтин-2 повышен у пациентов с ангиосаркомой . [ 22 ]
Исследования показали, что сигнализация ангиопоэтина также актуальна для лечения рака. Во время роста опухоли проангиогенные молекулы и антиангиогенные молекулы находятся вне баланса. Равновесие нарушено так, что число проангиогенных молекул увеличивается. Известно, что ангиопоэтины набираются, а также VEGF и факторы роста, полученные из тромбоцитов ( PDGFS ). Это имеет значение для клинического использования по сравнению с лечением рака, поскольку ингибирование ангиогенеза может помочь в подавлении пролиферации опухоли. [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 1Z3U ; Barton WA, Tzvetkova D, Nikolov DB (май 2005). «Структура домена связывания рецептора ангиопоэтина-2 и идентификация поверхностей, участвующих в распознавании TIE2» . Структура 13 (5): 825–32. doi : 10.1016/j.str.2005.03.009 . PMID 15893672 .
- ^ Jump up to: а беременный Alves Be, Montalvao SA, Aranha FJ, Siegl TF, Souza CA, Lorand-Metze I, et al. (2010). «Дисбаланс в концентрациях ангиопоэтина в сыворотке является ранними предикторами развития септического шока у пациентов с после химиотерапии фебрильной нейтропении» . BMC Infect Dis . 10 : 143. DOI : 10.1186/1471-2334-10-143 . PMC 2890004 . PMID 20509945 .
- ^ Скотт Ф. Гилберт (10 апреля 2010 г.). Биология развития (свободный лист) . Sinauer Associates Incorporated. ISBN 978-0-87893-558-1 .
- ^ Валенсуэла Д.М., Гриффитс Дж.А., Рохас Дж., Олдрич Т. Т., Джонс П.Ф., Чжоу Х., Макклейн Дж., Коупленд Н.Г., Гилберт Д.Дж., Дженкинс Н.А., Хуан Т., Пападопулос Н., Мейсонпирре П.К., Дэвис С., Янкопулос Г.Д. (апрель 1999 г.). «Ангиопоэтины 3 и 4: расходящие генные коллеги у мышей и людей» . Proc Natl Acad Sci USA . 96 (5): 1904–9. Bibcode : 1999pnas ... 96.1904v . doi : 10.1073/pnas.96.5.1904 . PMC 26709 . PMID 10051567 .
- ^ Сантулли Г. (2014). «Ангиопоэтин-подобные белки: полный вид» . Границы в эндокринологии . 5 : 4. doi : 10.3389/fendo.2014.00004 . PMC 3899539 . PMID 24478758 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Фагиани Э., Кристофори Г. (2013). «Ангиопоэтины в ангиогенезе». Рак Летт . 328 (1): 18-26. Doi : 10.1016 / j.canlet.2012.08.018 . PMID 22922303 .
- ^ Jump up to: а беременный Сара Юань; Роберт Р. Горрель (30 сентября 2010 г.). Регуляция функции эндотелиальной барьеры . Morgan & Claypool Publishers. ISBN 978-1-61504-120-6 .
- ^ Арай, Ф. (11 июля 2008 г.). «Стаиные стволовые клетки в нише» . STEMBook . Кембридж, Массачусетс: Гарвардский институт стволовых клеток. doi : 10.3824/stembook.1.6.1 . PMID 20614597 .
- ^ Jump up to: а беременный в Джинссон М., Гаврик А., Андерсон Г., Ли С., Кержашка Д., Хенкельман М. и др. (2011). «Ангиопоэтин-1 имеет важное значение в сосудистой сети мыши во время развития и в ответ на травму» . J Clin Invest . 121 (6): 2278–89. doi : 10.1172/jci46322 . PMC 3104773 . PMID 21606590 .
- ^ Харми, Джудит (2004). VEGF и рак . Джорджтаун, Техас: Landes Bioscience/Eurekah.com Нью -Йорк, Нью -Йорк Клувер Академик/Пленум. ISBN 0-306-47988-5 .
- ^ Эклунд Л., Сахаринен П. (2013). «Передача сигналов ангиопоэтина в сосудистой сети». Exp Cell Res . 319 (9): 1271–80. doi : 10.1016/j.yexcr.2013.03.011 . PMID 23500414 .
- ^ Лим Х.С., Бланн А.Д., Чонг Ай, Фристоун Б., Лип Г.Ю. (2004). «Фактор роста сосудистого эндотелия плазмы, ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 при диабете: последствия для сердечно-сосудистого риска и последствия многофакторного вмешательства» . Уход за диабетом . 27 (12): 2918–24. doi : 10.2337/diacare.27.12.2918 . PMID 15562207 .
- ^ Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). «Временный профиль SRC, SSECK и ангиогенных факторов после очаговой церебральной ишемии: корреляции с ангиогенез и отек церебрального» . Нейрохем. Инт . 58 (8): 872–9. doi : 10.1016/j.neuint.2011.02.014 . PMC 3100427 . PMID 21334414 .
- ^ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2014). «SRC регулирует ангиогенные факторы и сосудистую проницаемость после очаговой церебральной ишемии-реперфузии» . Нейробиология . 262 : 118–28. doi : 10.1016/j.neuroscience.2013.12.060 . PMC 3943922 . PMID 24412374 .
- ^ Félétou, M. (2011). «Глава 2, множественные функции эндотелиальных клеток». Эндотелий: Часть 1: Множественные функции эндотелиальных клеток-фокусированы на вазоактивных медиаторах эндотелия . Сан -Рафаэль, Калифорния: Morgan & Claypool Life Sciences.
- ^ Akwii RG, Sajib MS, Zahra Ft, Mikelis CM (май 2019). «Роль ангиопоэтина-2 в сосудистой физиологии и патофизиологии» . Ячейки 8 (5): 471. doi : 10.3390/cells8050471 . PMC 6562915 . PMID 31108880 .
- ^ AO Oluboyo; Си Чукву; Bo Oluboyo; OO Odewusi (2020). «Оценка ангиопоэтинов 1 и 2 у детей с малярией» . Журнал экологического и общественного здравоохранения . 2020 : 1–5. doi : 10.1155/2020/2169763 . PMC 7271246 . PMID 32565839 .
- ^ Паппа К.А., Циракис Г., Самиотакис П., Цигаридаки М., Алегакис А., Гулидаки Н. и др. (2013). «Уровни ангиопоэтина-2 сыворотки связаны с ростом множественной миеломы». Рак инвестирует . 31 (6): 385–9. doi : 10.3109/07357907.2013.800093 . PMID 23758184 . S2CID 12275550 .
- ^ Li C, Sun CJ, Fan JC, Geng N, Li CH, Liao J, et al. (2013). «Экспрессия ангиопоэтина-2 коррелирует с ангиогенез и общей выживаемостью при плоскоклеточной карциноме полости рта». Med Oncol . 30 (2): 571. DOI : 10.1007/S12032-013-0571-2 . PMID 23649549 . S2CID 41226861 .
- ^ Shroff RC, Price KL, Kolatsi-Joannou M, Todd AF, Wells D, Deanfield J, et al. (2013). «Циркулирующий ангиопоэтин-2 является маркером ранних сердечно-сосудистых заболеваний у детей при хроническом диализе» . Plos один . 8 (2): E56273. BIBCODE : 2013PLOSO ... 856273S . doi : 10.1371/journal.pone.0056273 . PMC 3568077 . PMID 23409162 .
- ^ Ye FC, Zhou FC, Nianananthham S, Chanthran B, Yu XL, Weinberg A, et al. (2013). «Герпесвирус, ассоциированная с саркомой Копоси, вызывает быстрое высвобождение ангиопоэтина-2 из эндотелиальных клеток » J Virol 87 (11): 6326–3 Doi : 10.1128/ jvi.03303-1 PMC 3648120 PMID 23536671
- ^ Amo Y, Masuzawa M, Hamada Y, Katsuoka K (май 2004). «Наблюдения на ангиопоэтине 2 у пациентов с ангиосаркомой». Бренд J. Dermatol . 150 (5): 1028–9. doi : 10.1111/j.1365-2133.2004.05932.x . PMID 15149523 . S2CID 7399513 .
- ^ Falcón BL, Hashizume H, Koumoutsakos P, Chou J, Bready JV, Coxon A, et al. (2009). «Контрастные действия селективных ингибиторов ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 на нормализации опухолевых кровеносных сосудов» . Am J Pathol . 175 (5): 2159–70. doi : 10.2353/ajpath.2009.090391 . PMC 2774078 . PMID 19815705 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Ангиопоэтины в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (сетка)
- «Angiopoietin.de: Эндотелия активация от скамейки до кровати» . Медицинская школа Ганновер . Получено 2009-01-22 .