ангиопоэтин
| ангиопоэтин 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | АНГПТ1 | ||
| ген NCBI | 284 | ||
| HGNC | 484 | ||
| МОЙ БОГ | 601667 | ||
| RefSeq | НМ_001146 | ||
| ЮниПрот | Q15389 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 8 q22.3-8q23 | ||
| |||
| ангиопоэтин 2 | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура связывающего домена рецептора ангиопоэтина-2 человека. [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | АНГПТ2 | ||
| ген NCBI | 285 | ||
| HGNC | 485 | ||
| МОЙ БОГ | 601922 | ||
| RefSeq | НМ_001147 | ||
| ЮниПрот | О15123 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 8 стр.23 | ||
| |||
Ангиопоэтин является частью семейства факторов роста сосудов , которые играют роль в эмбриональном и постнатальном ангиогенезе . Передача сигналов ангиопоэтина наиболее непосредственно связана с ангиогенезом, процессом, посредством которого новые артерии и вены формируются из ранее существовавших кровеносных сосудов. Ангиогенез протекает через прорастание, миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию, дестабилизацию и стабилизацию сосудов. Они отвечают за сборку и разборку эндотелиальной оболочки кровеносных сосудов. [ 2 ] ангиопоэтина Цитокины участвуют в контроле проницаемости микрососудистых сосудов, вазодилатации и вазоконстрикции, передавая сигнал гладкомышечным клеткам, окружающим сосуды. [ 3 ] В настоящее время идентифицировано четыре ангиопоэтина: ANGPT1 , ANGPT2 , ANGPTL3 , ANGPT4 . [ 4 ]
Кроме того, существует ряд белков, которые тесно связаны («подобны») ангиопоэтинам ( родственный ангиопоэтину белок 1 , ANGPTL2 , ANGPTL3 , ANGPTL4 , ANGPTL5 , ANGPTL6 , ANGPTL7 , ANGPTL8 ). [ 5 ]
Ангиопоэтин-1 имеет решающее значение для созревания, адгезии, миграции и выживания сосудов. С другой стороны, ангиопоэтин-2 способствует гибели клеток и нарушает васкуляризацию. Тем не менее, когда он находится в сочетании с факторами роста эндотелия сосудов или VEGF , он может способствовать неоваскуляризации. [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]
Структурно ангиопоэтины имеют N-концевой суперкластерный домен, центральный спиральный домен, линкерную область и С-концевой домен, связанный с фибриногеном, ответственный за связывание между лигандом и рецептором. [ 6 ]
из 498 аминокислот Ангиопоэтин-1 кодирует полипептид с молекулярной массой 57 кДа, тогда как ангиопоэтин-2 кодирует полипептид из 496 аминокислот. [ 7 ]
Только кластеры/мультимеры активируют рецепторы.
[ редактировать ]Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 могут образовывать димеры, тримеры и тетрамеры. Ангиопоэтин-1 обладает способностью образовывать мультимеры более высокого порядка благодаря своему домену суперкластеризации. Однако не все структуры могут взаимодействовать с рецептором тирозинкиназы. Рецептор может быть активирован только на уровне тетрамера или выше. [ 6 ]
Конкретные механизмы
[ редактировать ]Связать путь
[ редактировать ]Коллективные взаимодействия между ангиопоэтинами, рецепторными тирозинкиназами , факторами роста эндотелия сосудов и их рецепторами образуют два сигнальных пути — Tie-1 и Tie-2 . Два рецепторных пути названы в честь их роли в передаче клеточных сигналов путем индукции фосфорилирования специфических тирозинов. Это, в свою очередь, инициирует связывание и активацию нижестоящих внутриклеточных ферментов — процесс, известный как передача сигналов в клетках.
Ничья-2
[ редактировать ]Передача сигналов Tie-2/Ang-1 активирует β1- интегрин и N- кадгерин в клетках LSK-Tie2+ и способствует гемопоэтических стволовых клеток взаимодействию (HSC) с внеклеточным матриксом и его клеточными компонентами. Ang-1 способствует покою HSC in vivo. Это состояние покоя или медленный клеточный цикл HSC, индуцированный передачей сигналов Tie-2/Ang-1, способствует поддержанию долгосрочной репопуляционной способности HSC и защите компартмента HSC от различных клеточных стрессов. Передача сигналов Tie-2/Ang-1 играет критическую роль в HSC, которая необходима для долгосрочного поддержания и выживания HSC в костном мозге. В эндосте передача сигналов Tie-2/Ang-1 преимущественно экспрессируется остеобластическими клетками. [ 8 ] Хотя вопрос о том, какие специфические TIE-рецепторы передают сигналы после стимуляции ангиогенеза, весьма спорен, ясно, что TIE-2 способен активироваться в результате связывания ангиопоэтинов.
Белки ангиопоэтина с 1 по 4 являются лигандами рецепторов Tie-2. Tie-1 гетеродимеризуется с Tie-2 для усиления и модуляции передачи сигнала Tie-2 для развития и созревания сосудов. Эти рецепторы тирозинкиназы обычно экспрессируются на эндотелиальных клетках сосудов и специфических макрофагах для иммунных ответов. [ 6 ] Ангиопоэтин-1 представляет собой фактор роста, продуцируемый клетками поддержки сосудов, специализированными перицитами в почках и клетками звездчатых клеток печени (ITO) в печени. Этот фактор роста также является гликопротеином и действует как агонист рецептора тирозина, обнаруженного в эндотелиальных клетках. [ 9 ] Передача сигналов ангиопоэтина-1 и тирозинкиназы необходима для регуляции развития кровеносных сосудов и стабильности зрелых сосудов. [ 9 ]
Экспрессия ангиопоэтина-2 в отсутствие фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) приводит к гибели эндотелиальных клеток и сосудистой регрессии. [ 10 ] Повышенные уровни Ang2 способствуют ангиогенезу опухоли, метастазированию и воспалению. Эффективные средства контроля Ang2 при воспалении и раке должны иметь клиническую ценность. [ 11 ] Ангиопоэтин, а точнее Ang-1 и Ang-2, работают рука об руку с VEGF, опосредуя ангиогенез. Ang-2 действует как антагонист Ang-1 и способствует регрессии сосудов, если VEGF отсутствует. Ang-2 работает с VEGF, облегчая пролиферацию клеток и миграцию эндотелиальных клеток. [ 12 ] Сообщалось об изменениях в экспрессии Ang-1, Ang-2 и VEGF в мозге крыс после церебральной ишемии. [ 13 ] [ 14 ]
Передача сигналов ангиогенеза
[ редактировать ]Для миграции эндотелиальным клеткам необходимо ослабить эндотелиальные связи, разрушая базальную пластинку и каркас ЕСМ кровеносных сосудов. Эти соединения являются ключевым фактором, определяющим проницаемость сосудов и облегчают контакт периэндотелиальных клеток, что также является основным фактором стабильности и зрелости сосудов. После устранения физического барьера под влиянием факторов роста VEGF с дополнительным вкладом других факторов, таких как ангиопоэтин-1, интегрины и хемокины , играют важную роль. VEGF и ang-1 участвуют в формировании эндотелиальных трубок. [ 15 ]
Сигнализация сосудистой проницаемости
[ редактировать ]Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 являются модуляторами проницаемости эндотелия и барьерной функции. Эндотелиальные клетки секретируют ангиопоэтин-2 для аутокринной передачи сигналов , тогда как паренхиматозные клетки внесосудистой ткани секретируют ангиопоэтин-2 в эндотелиальные клетки для паракринной передачи сигналов , который затем связывается с внеклеточным матриксом и сохраняется внутри эндотелиальных клеток. [ 7 ]
Рак
[ редактировать ]Ангиопоэтин-2 был предложен в качестве биомаркера при различных типах рака. Уровни экспрессии ангиопоэтина-2 пропорциональны стадии рака как для мелкоклеточного, так и для немелкоклеточного рака легких. Также предполагается, что он играет роль в ангиогенезе, индуцированном гепатоцеллюлярной и эндометриальной карциномой. Эксперименты с использованием блокирующих антител к ангиопоэтину-2 показали уменьшение метастазирования в легкие и лимфатические узлы. [ 16 ]
Клиническая значимость
[ редактировать ]Нарушение регуляции ангиопоэтина и тирозинкиназного пути часто встречается при заболеваниях крови, таких как диабет , малярия , [ 17 ] сепсис и легочная гипертензия . Этот [ нужны разъяснения ] проявляется увеличением соотношения ангиопоэтина-2 и ангиопоэтина-1 в сыворотке крови. Если говорить конкретно, то уровень ангиопоэтина является показателем сепсиса . Исследования ангиопоэтина-2 показали, что он участвует в возникновении септического шока. Сочетание лихорадки и высокого уровня ангиопоэтина-2 коррелирует с большей вероятностью развития септического шока. Также было показано, что дисбаланс между передачей сигналов ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 может действовать независимо друг от друга. Один фактор ангиопоэтина может передавать сигналы на высоких уровнях, в то время как другой фактор ангиопоэтина остается на исходном уровне передачи сигналов. [ 2 ]
Ангиопоэтин-2 вырабатывается и хранится в тельцах Вейбеля-Паладе в эндотелиальных клетках и действует как антагонист тирозинкиназы TEK . В результате стимулируются активация эндотелия, дестабилизация и воспаление. Его роль во время ангиогенеза зависит от присутствия Vegf-a. [ 9 ]
Уровни экспрессии ангиопоэтина-2 в сыворотке связаны с ростом множественной миеломы . [ 18 ] ангиогенез и общая выживаемость при плоскоклеточном раке полости рта . [ 19 ] Циркулирующий ангиопоэтин-2 является маркером ранних сердечно-сосудистых заболеваний у детей, находящихся на хроническом диализе . [ 20 ] Герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши, индуцирует быстрое высвобождение ангиопоэтина-2 из эндотелиальных клеток. [ 21 ]
Уровень ангиопоэтина-2 повышен у пациентов с ангиосаркомой . [ 22 ]
Исследования показали, что передача сигналов ангиопоэтина актуальна и при лечении рака. Во время роста опухоли баланс проангиогенных и антиангиогенных молекул нарушается. Равновесие нарушается, и количество проангиогенных молекул увеличивается. Известно, что вовлекаются ангиопоэтины, а также VEGF и факторы роста тромбоцитов ( PDGF ). Это актуально для клинического использования в лечении рака, поскольку ингибирование ангиогенеза может способствовать подавлению пролиферации опухоли. [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 1Z3U ; Бартон В.А., Цветкова Д., Николов Д.Б. (май 2005 г.). «Структура связывающего домена рецептора ангиопоэтина-2 и идентификация поверхностей, участвующих в распознавании Tie2» . Структура . 13 (5): 825–32. дои : 10.1016/j.str.2005.03.009 . ПМИД 15893672 .
- ^ Jump up to: а б Алвес Б.Е., Монтальвао С.А., Аранья Ф.Дж., Зигль Т.Ф., Соуза К.А., Лоранд-Метце I и др. (2010). «Дисбаланс концентраций ангиопоэтина в сыворотке крови является ранним предиктором развития септического шока у пациентов с фебрильной нейтропенией после химиотерапии» . BMC заразить дис . 10 :143. дои : 10.1186/1471-2334-10-143 . ПМК 2890004 . ПМИД 20509945 .
- ^ Скотт Ф. Гилберт (10 апреля 2010 г.). Биология развития (вкладыш) . Синауэр Ассошиэйтс Инкорпорейтед. ISBN 978-0-87893-558-1 .
- ^ Валенсуэла Д.М., Гриффитс Дж.А., Рохас Дж., Олдрич Т.Х., Джонс П.Ф., Чжоу Х., Макклейн Дж., Коупленд Н.Г., Гилберт Д.Д., Дженкинс Н.А., Хуанг Т., Пападопулос Н., Мезонпьер ПК, Дэвис С., Янкопулос Г.Д. (апрель 1999 г.). «Ангиопоэтины 3 и 4: расходящиеся аналоги генов у мышей и людей» . Proc Natl Acad Sci США . 96 (5): 1904–9. Бибкод : 1999ПНАС...96.1904В . дои : 10.1073/pnas.96.5.1904 . ПМК 26709 . ПМИД 10051567 .
- ^ Сантулли Г (2014). «Ангиопоэтиноподобные белки: комплексный взгляд» . Границы эндокринологии . 5 :4. дои : 10.3389/fendo.2014.00004 . ПМЦ 3899539 . ПМИД 24478758 .
- ^ Jump up to: а б с д Фагиани Э., Кристофер Дж. (2013). «Ангиопоэтины в ангиогенезе». Рак Летт . 328 (1): 18–26. дои : 10.1016/j.canlet.2012.08.018 . ПМИД 22922303 .
- ^ Jump up to: а б Сара Юань; Роберт Р. Ригор (30 сентября 2010 г.). Регуляция эндотелиальной барьерной функции . Издательство Морган и Клейпул. ISBN 978-1-61504-120-6 .
- ^ Арай, Ф. (11 июля 2008 г.). «Покоящиеся стволовые клетки в нише» . Стебель . Кембридж, Массачусетс: Гарвардский институт стволовых клеток. дои : 10.3824/stembook.1.6.1 . ПМИД 20614597 .
- ^ Jump up to: а б с Джинссон М., Гавлик А., Андерсон Г., Ли С., Керьяски Д., Хенкельман М. и др. (2011). «Ангиопоэтин-1 необходим в сосудистой сети мышей во время развития и в ответ на травму» . Джей Клин Инвест . 121 (6): 2278–89. дои : 10.1172/JCI46322 . ПМК 3104773 . ПМИД 21606590 .
- ^ Харми, Джудит (2004). VEGF и рак . Джорджтаун, Техас: Landes Bioscience/Eurekah.com Нью-Йорк, Нью-Йорк Kluwer Academic/Plenum Publishers. ISBN 0-306-47988-5 .
- ^ Эклунд Л., Сахаринен П. (2013). «Передача сигналов ангиопоэтина в сосудистой сети». Exp Cell Res . 319 (9): 1271–80. дои : 10.1016/j.yexcr.2013.03.011 . ПМИД 23500414 .
- ^ Лим Х.С., Бланн А.Д., Чонг А.Ю., Фристоун Б., Лип Г.И. (2004). «Плазменный фактор роста эндотелия сосудов, ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 при диабете: значение сердечно-сосудистого риска и эффекты многофакторного вмешательства» . Уход при диабете . 27 (12): 2918–24. дои : 10.2337/diacare.27.12.2918 . ПМИД 15562207 .
- ^ Зань Л, Ву Х, Цзян Дж, Чжао С, Сун Ю, Тэн Г, Ли Х, Цзя Ю, Чжоу М, Чжан Икс, Ци Дж, Ван Дж (2011). «Временной профиль Src, SSeCKS и ангиогенных факторов после фокальной ишемии головного мозга: корреляции с ангиогенезом и отеком мозга» . Нейрохим. Межд . 58 (8): 872–9. doi : 10.1016/j.neuint.2011.02.014 . ПМК 3100427 . ПМИД 21334414 .
- ^ Зань Л, Чжан Х, Си Ю, Ву Х, Сун Ю, Тэн Г, Ли Х, Ци Дж, Ван Дж (2014). «Src регулирует ангиогенные факторы и проницаемость сосудов после фокальной ишемии-реперфузии головного мозга» . Нейронаука . 262 : 118–28. doi : 10.1016/j.neuroscience.2013.12.060 . ПМЦ 3943922 . ПМИД 24412374 .
- ^ Фелету, М. (2011). «Глава 2, Множественные функции эндотелиальных клеток». Эндотелий: Часть 1: Множественные функции эндотелиальных клеток — фокус на вазоактивных медиаторах эндотелиального происхождения . Сан-Рафаэль, Калифорния: Morgan & Claypool Life Sciences.
- ^ Акви Р.Г., Саджиб М.С., Захра Ф.Т., Микелис К.М. (май 2019 г.). «Роль ангиопоэтина-2 в сосудистой физиологии и патофизиологии» . Клетки . 8 (5): 471. doi : 10.3390/cells8050471 . ПМК 6562915 . ПМИД 31108880 .
- ^ АО Олубойо; СИ Чукву; БО Олубойо; ОО Одевуси (2020). «Оценка ангиопоэтинов 1 и 2 у детей, зараженных малярией» . Журнал окружающей среды и общественного здравоохранения . 2020 : 1–5. дои : 10.1155/2020/2169763 . ПМЦ 7271246 . ПМИД 32565839 .
- ^ Паппа К.А., Циракис Г., Самиотакис П., Цигаридаки М., Алегакис А., Гулидаки Н. и др. (2013). «Уровни ангиопоэтина-2 в сыворотке связаны с ростом множественной миеломы». Рак Инвест . 31 (6): 385–9. дои : 10.3109/07357907.2013.800093 . ПМИД 23758184 . S2CID 12275550 .
- ^ Ли С., Сунь С.Дж., Фан Дж.К., Гэн Н., Ли Ч., Ляо Дж. и др. (2013). «Экспрессия ангиопоэтина-2 коррелирует с ангиогенезом и общей выживаемостью при плоскоклеточном раке полости рта». Мед Онкол . 30 (2): 571. doi : 10.1007/s12032-013-0571-2 . ПМИД 23649549 . S2CID 41226861 .
- ^ Шрофф Р.К., Прайс К.Л., Колаци-Джоанну М., Тодд А.Ф., Уэллс Д., Динфилд Дж. и др. (2013). «Циркулирующий ангиопоэтин-2 является маркером ранних сердечно-сосудистых заболеваний у детей, находящихся на хроническом диализе» . ПЛОС ОДИН . 8 (2): e56273. Бибкод : 2013PLoSO...856273S . дои : 10.1371/journal.pone.0056273 . ПМК 3568077 . ПМИД 23409162 .
- ^ Е ФК, Чжоу ФК, Нитианантам С, Чандран Б, Ю XL, Вайнберг А и др. (2013). «Герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши, индуцирует быстрое высвобождение ангиопоэтина-2 из эндотелиальных клеток» . Джей Вирол 87 (11): 6326–35. дои : 10.1128/JVI.03303-12 . ПМЦ 3648120 . ПМИД 23536671 .
- ^ Амо Ю, Масузава М, Хамада Ю, Кацуока К (май 2004 г.). «Наблюдения за ангиопоэтином 2 у пациентов с ангиосаркомой». Бр. Дж. Дерматол . 150 (5): 1028–9. дои : 10.1111/j.1365-2133.2004.05932.x . ПМИД 15149523 . S2CID 7399513 .
- ^ Фалькон Б.Л., Хашизуме Х., Комоутсакос П., Чоу Дж., Бреди Дж.В., Коксон А. и др. (2009). «Контрастное действие селективных ингибиторов ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 на нормализацию сосудов опухоли» . Я Джей Патол . 175 (5): 2159–70. дои : 10.2353/ajpath.2009.090391 . ПМК 2774078 . ПМИД 19815705 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Ангиопоэтины Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- «angiopoietin.de: активация эндотелия от лежанки до постели» . Медицинская школа Ганновера . Проверено 22 января 2009 г.