Грамицидин
 Грамицидин димер с лицом к лицу | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Символ | N/a |
| TCDB | 1.D.1 |
| OPM Суперсемейство | 65 |
| OPM белок | 1grm |
 Структура грамицидина A, B и C (нажмите, чтобы увеличить) | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Код ATC | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Химический | |
| Echa Infocard | 100.014.355 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 99 H 140 N 20 O 17 |
| Молярная масса | 1 882 .332 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Точка плавления | 229 до 230 ° C (от 444 до 446 ° F) [ 1 ] |
| Растворимость в воде | 0,006 мг/л [ 1 ] |
  (что это?) (проверять) | |
Гемицидин , также называемый грамицидин D , представляет собой смесь ионофорических антибиотиков , грамицидин A , B и C , которые составляют около 80%, 5%и 15%смеси соответственно. Каждая имеет 2 изоформы , поэтому смесь имеет 6 различных типов молекул грамицидина. Они могут быть извлечены из Brevibacillus Brevis почвенных бактерий. Гемицидины представляют собой линейные пептиды с 15 аминокислотами . [ 2 ] Это в отличие от несвязанных грамицидинов , который является циклическим пептидом.
Медицинское использование
[ редактировать ]Гемицидины работают как антибиотики против грамположительных бактерий, таких как Bacillus subtilis и Staphylococcus aureus , но не очень хорошо против грамотрицательных, таких как E. coli . [ 3 ]
Гемицидины используются в лекарственных местах для боли в горле и в местных лекарствах для лечения инфицированных ран. Гемицидины часто смешивают с другими антибиотиками, такими как тироцидин и антисептики . [ 4 ] Грамидины также используются в глазных капель для бактериальных глазных инфекций. В капель они часто смешивают с другими антибиотиками, такими как полимиксин В или неомицина . Множественные антибиотики повышают эффективность в отношении различных штаммов бактерий. [ 5 ] Такие глаза также используются для лечения глазных инфекций животных, как лошадей. [ 6 ]
История
[ редактировать ]В 1939 году Рене Дюбос изолировал вещество тиротерин . [ 7 ] [ 8 ] Позже это было показано, что это смесь грамицидина и тироцидина . Это были первые антибиотики, которые были производились на коммерческих целях. [ 8 ] Письмо "D" в грамицидина D короткая для "Dubos", [ 9 ] и был изобретен для дифференциации микса от грамицидина с . [ 10 ]
В 1964 году последовательность грамицидина А была определена Рейнхард Саржес и Бернхад Виткоп. [ 11 ] [ 12 ]
В 1971 году DW Urry была предложена димерная структура грамицидинов. [ 13 ]
В 1993 году структура димера грамицидина с головой и головой в мицеллах и липидных бислоях была определена с помощью раствора и твердотельного ЯМР . [ 14 ]
Структура и химия
[ редактировать ]Грамидины A, B и C являются нерибосомальными пептидами , поэтому они не имеют генов . Они состоят из 15 L- и D-аминокислот. Их аминокислотная последовательность: [ 2 ]
- Formyl -l- x -gly-l-ala-d-leu-l-ala-d-val-l-val-d-val-l-trp-d-leu-l- y -deu-l-l-- TRP-D-LEU-L-TRP- этаноламин
Y является L- триптофан в грамицидине A, L- фенилаланине в B и L- тирозине в C. x определяет изоформу . X представляет собой l- валинин или L- изолецин- в природных смесях грамицидина A, B и C, около 5% от общего объема грамицидинов представляют собой изоформы изолецина. [ 2 ]
Гемицидины образуют спирали. Чередующая картина D- и L-аминокислот важна для образования этих структур. на голову Спирали встречаются чаще всего в качестве димеров . 2 грамицидины также могут образовывать антипараллельные или параллельные двойные спирали, особенно в органических растворителях. Димеры достаточно длинные, чтобы охватывать клеточные липидные бислои и, таким образом, функционируют как ионо -канал -тип ионофоров . [ 12 ]
Граммицидиновая смесь представляет собой кристаллическое твердое вещество. Его растворимость в воде минимальна, 6 мг/л, и она может образовывать коллоидные суспензии. Он растворим в мелких спиртах , уксусной кислоте , пиридине , плохо растворим в ацетоне и диоксане , и практически нерастворим в диэтиловых и углеводородах . [ 1 ]
Фармакологический эффект
[ редактировать ]Гемицидины являются ионофорами . Их димеры образуют ионные каналы , похожие на поры в клеточных мембранах и клеточных органелле бактерий и клеток животных. [ 15 ] Неорганические одновалентные ионы , такие как калий (k + ) и натрия (NA + ), может пройти через эти поры свободно через диффузию . Это разрушает различия в концентрации жизненно важных ионов, т.е. ионы , между мембранами, убивающими клетку с помощью различных эффектов. Например, утечка ионов в митохондриях останавливает продукцию митохондриального АТФ в клетках с митохондриями. [ 16 ]
Грамидины могут использоваться в качестве местных антибиотико -препаратов в низких дозах, даже если они потенциально летальны для клеток человека. Бактерии умирают при более низких концентрациях грамицидина, чем клетки человека. [ 3 ] Гемицидины не используются внутри, так как их значительное потребление может вызвать гемолиз и быть токсичным для печени, почек, менингов и обонятельной системы среди других эффектов. [ 16 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в Будавари С. (1996). Индекс Merck: энциклопедия химических веществ, лекарств и биологических препаратов (12 -е изд.). Мерк. п. 712. ISBN 0911910123 Полем OCLC 34552962 .
- ^ Jump up to: а беременный в Кесслер Н., Шуманн Х., Морневег С., Линн У, Марахиль М.А. (февраль 2004 г.). «Линейный пентадекапептид грамицидин собирается четырьмя мультимодулярными нерибосомальными пептид -синтетазами, которые включают 16 модулей с 56 каталитическими доменами» . Журнал биологической химии . 279 (9): 7413–9. doi : 10.1074/jbc.m309658200 . PMID 14670971 .
- ^ Jump up to: а беременный Ван Ф., Цинь Л., Пейс С.Дж., Вонг П., Малонис Р., Гао Дж (январь 2012 г.). «Солюбилизированный грамицидин А как потенциальные системные антибиотики». Химбиохим . 13 (1): 51–5. doi : 10.1002/cbic.201100671 . PMID 22113881 . S2CID 4906040 .
- ^ Palm J, Fuchs K, Stammer H, Schumacher-Stimpfl A, Milde J (декабрь 2018 г.). «Эффективность и безопасность тройной активной боли в горле при лечении пациентов с острым фарингитом: результаты многоцентрированного рандомизированного плацебо-контролируемого, двойного слепого, параллельного исследования (Дорифха)» . Международный журнал клинической практики . 72 (12): E13272. doi : 10.1111/ijcp.13272 . PMC 6282512 . PMID 30329199 .
- ^ Forest Mi, Van Dissel JT, Kuijper EJ, Swart W, Jager MJ (январь 2004 г.). «Выфе и безопасность местного полимиксина В, неомицина и грамицидина для лечения предполагаемой бактериальной язвы роговицы » Британский журнал офтальмологии 88 (1): 25–8 Doi : 10.1136/ bjo.88.1.2 1771930PMC 14693766PMID
- ^ Gilger BC, Allaugh RA (2011). Офтальмология (2 -е изд.). Сосуды Сондерса. стр. 111, 190. ISBN 9781437708462 .
- ^ Дюбос Р.Дж. (июнь 1939 г.). «Исследования бактерицидного агента, извлеченного из почвенного бацилля: I. Приготовление агента. Его активность in vitro» . Журнал экспериментальной медицины . 70 (1): 1–10. doi : 10.1084/jem.70.1.1 . PMC 2133784 . PMID 19870884 .
- ^ Jump up to: а беременный Ван Эппс HL (февраль 2006 г.). «Рене Дюбос: раскрыть антибиотики» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (2): 259. doi : 10.1084/jem.2032fta . PMC 2118194 . PMID 16528813 .
- ^ Lum K (2017). «Обмен грамицидина между липидными бислоями: последствия для механизма формирования канала» . Биофизический журнал . 113 (8): 1757–1767. Bibcode : 2017bpj ... 113.1757L . doi : 10.1016/j.bpj.2017.08.049 . ISSN 0006-3495 . PMC 5647621 . PMID 29045870 .
- ^ «Граммицидин из продукта Bacillus brevis № G 5002» (PDF) . sigmaaldrich.com . 1997-09-06 . Получено 2019-10-03 .
- ^ Sarges R, Bernhard W (1964). «Граммицидин А. IV. Первичная последовательность валина и изолецинового грамицидина А». Журнал Американского химического общества . 86 (9): 1862–1863. doi : 10.1021/ja01063a049 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Jump up to: а беременный в Meikle TG, Conn CE, Sepovic F, Drummond CJ (2016). «Изучение структурной взаимосвязи между инкапсулированными антимикробными пептидами и миметической липидной фазой бислойной мембраны: исследования с грамицидина А '» . RSC Advances . 6 (73): 68685–68694. Bibcode : 2016rscad ... 668685m . doi : 10.1039/c6ra13658c .
- ^ Urry DW (март 1971 г.). «Граммицидин трансмембранной канал: предложенная спираль PI (L, D)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (3): 672–6. Bibcode : 1971pnas ... 68..672U . doi : 10.1073/pnas.68.3.672 . PMC 389014 . PMID 5276779 .
- ^ Ketchem RR, Hu W, Cross TA (сентябрь 1993 г.). «Конформация с высоким разрешением грамицидина А в липидном бислое с помощью твердого ЯМР» . Наука . 261 (5127): 1457–60. Bibcode : 1993sci ... 261.1457K . doi : 10.1126/science.7690158 . PMID 7690158 .
- ^ Сорокина А.И., Плотников Эй, Рокицкая Т.И., Ковальчук С.И., Котова Э.А., Сичев С.В. и др. (2012). «N-концевой глутамат-замещенный аналог грамицидина А в качестве протонофора и селективного митохондриального невнимателя» . Plos один . 7 (7): E41919. BIBCODE : 2012PLOSO ... 741919S . doi : 10.1371/journal.pone.0041919 . PMC 3404012 . PMID 22911866 .
- ^ Jump up to: а беременный Дэвид Дж. М., Раджасекаран А.К. (2015). «Граммицидин А: новая миссия для старого антибиотика» . Журнал рака почек и ВХЛ . 2 (1): 15–24. doi : 10.15586/jkcvhl.2015.21 . PMC 5345515 . PMID 28326255 .