Клофарабин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Клолар, Эвольтра |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а607012 |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.159.663 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Н 11 Cl F N 5 О 3 |
| Молярная масса | 303.68 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Клофарабин представляет собой пуриновый нуклеозидный антиметаболит, продаваемый в США и Канаде под названием Clolar . В Европе и Австралии/Новой Зеландии продукт продается под названием Evoltra . Он одобрен FDA для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей после того, как как минимум два других типа лечения оказались неэффективными. некоторые исследования эффективности при остром миелоидном лейкозе Были проведены (ОМЛ) и ювенильном миеломоноцитарном лейкозе (ЮММЛ). Текущие испытания оценивают его эффективность в лечении других видов рака.
Одобрение
[ редактировать ]Clolar был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 28 декабря 2004 года (в соответствии с правилами ускоренного одобрения, требующими дальнейших клинических исследований).
Побочные эффекты
[ редактировать ]- Синдром лизиса опухоли (TLS). Клофарабин быстро убивает лейкозные клетки в крови. Организм может на это отреагировать. Признаки включают гиперкалиемию, гиперурикемию и гиперфосфатемию. TLS очень серьезен и может привести к смерти, если не начать лечение сразу.
- Синдром системного воспалительного ответа (ССВО): симптомы включают учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление и жидкость в легких.
- Проблемы с костным мозгом (подавление). Клофарабин может помешать костному мозгу вырабатывать достаточное количество эритроцитов , лейкоцитов и тромбоцитов . Серьезные побочные эффекты, которые могут возникнуть из-за подавления функции костного мозга, включают тяжелую инфекцию ( сепсис ), кровотечение и анемию .
- Влияние на беременность и грудное вскармливание . Девушкам и женщинам не следует беременеть или кормить грудью во время лечения, поскольку это может нанести вред ребенку.
- Обезвоживание и низкое кровяное давление . Клофарабин может вызвать рвоту и диарею , что может привести к снижению количества жидкости в организме (обезвоживанию). Признаки и симптомы обезвоживания включают головокружение, дурноту, обмороки или снижение мочеиспускания .
- Другие побочные эффекты. Наиболее распространенными побочными эффектами являются проблемы с желудком (включая рвоту, диарею и тошноту ) и воздействие на клетки крови (включая низкое количество эритроцитов, низкое количество лейкоцитов, низкое количество тромбоцитов, лихорадку и инфекцию). Клофарабин также может вызывать тахикардию и влиять на печень и почки .
Противопоказания
[ редактировать ]- беременность или планируемая беременность
- грудное вскармливание
- проблемы с печенью
- проблемы с почками
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]- нефротоксичные препараты
- гепатотоксичные препараты
Доставка
[ редактировать ]- Путем внутривенной инфузии .
- Дозировка: 2-часовая инфузия (52 мг/м2). 2 ) каждый день в течение пяти дней. Цикл повторяется каждые 2–6 недель.
- Регулярные анализы крови для контроля клеток крови, функции почек и печени.
Биология
[ редактировать ]Клофарабин представляет собой аналог пуриновых нуклеозидов второго поколения, разработанный для преодоления биологических ограничений, наблюдаемых при использовании ара-А и флударабина. 2´(S)-фтор в клофарабине значительно повышал стабильность гликозидной связи в кислом растворе и в отношении фосфоролитического расщепления по сравнению с флударабином. [ 3 ] Замещение хлора во 2-положении аденинового основания позволяет избежать образования аналога 2-фтораденина, предшественника токсичного 2-фтораденозин-5'-трифосфата, и предотвращает дезаминирование основания по сравнению с ара-А. [ 4 ]
Клофарабин можно вводить внутривенно или перорально. Клофарабин проникает в клетки через hENT1, hENT2 и hCNT2, где фосфорилируется дезоксицитидинкиназой с образованием клофарабина-5'-монофосфата. Скорость-лимитирующей стадией метаболизма клофарабина является клофарабин-5'-дифосфат. Клофарабин-5'-трифосфат является активным метаболитом и ингибирует рибонуклеотидредуктазу , что приводит к снижению клеточной концентрации dNTP, что способствует более активному включению клофарабина-5'-трифосфата во время синтеза ДНК. Встроенный клофарабин-5'-монофосфат в ДНК способствует остановке полимеразы в репликационной вилке, запуская механизмы репарации ДНК, которые без репарации приводят к разрывам цепи ДНК in vitro и цитохрому-опосредованному апоптозу in vitro. Исследования с использованием клеточных линий показали, что клофарабин-5'-трифосфат также может быть включен в РНК. [ 5 ]
Сообщалось о механизмах сопротивления и оборота. Устойчивость к клофарабину возникает в результате снижения активности дезоксицитидинкиназы in vitro. [ 6 ] Транспортер ABC ABCG2 способствует экспорту клофарабина-5'-монофосфата и, таким образом, ограничивает цитотоксические эффекты этого аналога in vivo. [ 7 ] Биохимически было показано, что клофарабин-5'-трифосфат является субстратом для SAMHD1, что потенциально ограничивает количество активного соединения в клетках. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Клолар-клофарабин для инъекций» . ДейлиМед . 31 декабря 2019 года . Проверено 27 сентября 2020 г.
- ^ «Эволтра ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . Проверено 27 сентября 2020 г.
- ^ Паркер В.Б., Аллан П.В., Хасан А.Е., Секретер Дж.А. (3-й), Соршер Э.Дж., Воуд В.Р. (январь 2003 г.). «Противоопухолевая активность 2-фторор-2'дезоксиаденозина против опухолей, которые экспрессируют пуриннуклеозидфосфорилазу Escherichia coli» . Рак Джин Тер . 10 (1): 23–29. дои : 10.1038/sj.cgt.7700520 . ПМИД 12489025 . S2CID 35923404 .
- ^ Бонате П.Л., Арто Л., Кантрелл В.Р.младший, Стивенсон К., Секретер Дж.А. (3-й), Вейтман С. (февраль 2014 г.). «Открытие и разработка клофарабина: аналога нуклеозидов для лечения рака». Nat Rev Drug Discov . 5 (10): 855–63. дои : 10.1038/nrd2055 . ПМИД 17016426 . S2CID 21361350 .
- ^ Шелтон Дж., Лу Х, Холленбо Дж.А., Чо Дж.Х., Амблард Ф., Шинази РФ (декабрь 2016 г.). «Метаболизм, биохимические действия и химический синтез противораковых нуклеозидов, нуклеотидов и основных аналогов» . Хим. преп . 116 (23): 14379–14455. doi : 10.1021/acs.chemrev.6b00209 . ПМЦ 7717319 . ПМИД 27960273 .
- ^ Лотфи К., Монссон Е., Спасокоукотская Т., Петтерссон Б., Лилиемарк Дж., Петерсон С., Эрикссон С., Альбертиони Ф. (1999). «Биохимическая фармакология и устойчивость к 2-хлор-2'-арабино-фтор-2'-дезоксиаденозину, новому аналогу кладрибина в лейкозных клетках человека». Клин Рак Рес . 5 (9): 2438–44. ПМИД 10499616 .
- ^ Нагай С., Такенака К., Начагари Д., Роуз С., Домони К., Сан Д., Спарребум А., Шютц Дж.Д. (март 2011 г.). «Дезоксицитидинкиназа модулирует влияние транспортера ABC ABCG2 на цитотоксичность клофарабина» . Рак Рез . 75 (1): 1781–91. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1919 . ПМЦ 3531552 . ПМИД 21245102 .
- ^ Арнольд Л.Х., Кунцельманн С., Уэбб М.Р., Тейлор И.А. (январь 2015 г.). «Непрерывный ферментативный анализ трифосфогидролазной активности фактора рестрикции ВИЧ-1 SAMHD1» . Противомикробные средства Химиотер . 59 (1): 186–92. дои : 10.1128/AAC.03903-14 . ПМЦ 4291348 . ПМИД 25331707 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Клофарабин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
