TANK-связывающая киназа 1
| ТБК1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TBK1 , Tbk1, 1200008B05Rik, AI462036, AW048562, NAK, T2K, FTDALS4, TANK-связывающая киназа 1, IIAE8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 604834 ; МГИ : 1929658 ; Гомологен : 22742 ; Генные карты : TBK1 ; ОМА : ТБК1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
TBK1 (TANK-связывающая киназа 1) представляет собой фермент с киназной активностью. В частности, это серин / треониновая протеинкиназа. [5] У человека он кодируется геном TBK1 . [6] Эта киназа в основном известна своей ролью в противовирусном ответе врожденного иммунитета . Однако TBK1 также регулирует пролиферацию клеток , апоптоз , аутофагию и противоопухолевый иммунитет . [5] Недостаточная регуляция активности TBK1 приводит к аутоиммунным , нейродегенеративным заболеваниям или онкогенезу . [7] [8]
Структура и регламентация деятельности
[ редактировать ]TBK1 представляет собой неканоническую киназу IKK, которая фосфорилирует ядерный фактор kB (NFkB). Он имеет гомологию последовательности с каноническим IKK. [5]
N -конец белка содержит киназный домен (район 9-309) и убиквитин -подобный домен (район 310-385). С -конец образован двумя спиральными структурами (область 407–713), которые обеспечивают поверхность для гомодимеризации . [5] [6]
Аутофосфорилирование лизинов серина и 172, которое требует гомодимеризации и убиквитинилирования 30 401, необходимо для киназной активности. [9]
Участие в сигнальных путях
[ редактировать ]TBK1 участвует во многих сигнальных путях и образует узел между ними. По этой причине необходима регуляция его участия в отдельных сигнальных путях. Это обеспечивается адаптерными белками , которые взаимодействуют с доменом димеризации TBK1, определяя его местоположение и доступ к субстратам . Связывание с TANK приводит к локализации в перинуклеарной области I типа и фосфорилированию субстратов, что необходимо для последующей продукции интерферонов (IFN-I). Напротив, связывание с NAP1 и SINTBAD приводит к локализации в цитоплазме и участию в аутофагии . Другой адаптерный белок, определяющий расположение TBK1, — это TAPE . TAPE направляет TBK1 к эндолизосомам . [5]
Ключевой интерес к TBK1 обусловлен его ролью во врожденном иммунитете , особенно в противовирусных реакциях. TBK1 дублируется с IKK. , но ТБК1, похоже, играет более важную роль. После запуска противовирусной передачи сигналов через PRR ( рецепторы распознавания образов ) активируется TBK1. Впоследствии он фосфорилирует транскрипционный фактор IRF3 , который транспортируется в ядро , и способствует выработке IFN-I. [7]
Будучи неканоническим IKK, TBK1 также участвует в неканоническом пути NFkB . Он фосфорилирует p100/NF-κB2 , который впоследствии обрабатывается в протеасоме и высвобождается в виде субъединицы p52 . Эта субъединица димеризуется с RelB и опосредует экспрессию генов . [10]
В каноническом пути NFkB комплекс белков NF-каппа-B (NFKB) ингибируется белками I-каппа-B ( IKB ), которые инактивируют NFKB, улавливая его в цитоплазме . Фосфорилирование остатков серина на белках IKB киназами IKB маркирует их разрушение по пути убиквитинирования , тем самым обеспечивая активацию и ядерную транслокацию комплекса NFKB. Белок, кодируемый этим геном, подобен киназам IKB и может опосредовать активацию NFkB в ответ на определенные факторы роста . [6]
TBK1 способствует аутофагии, участвующей в клиренсе патогенов и митохондрий . [11] TBK1 фосфорилирует аутофагии рецепторы [12] [13] и компоненты аппарата аутофагии. [14] [15] Кроме того, TBK1 также участвует в регуляции пролиферации клеток , апоптоза и метаболизма глюкозы . [10]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что TANK-связывающая киназа 1 взаимодействует с:
Факторы транскрипции, активируемые при активации TBK1, включают IRF3 , IRF7. [21] и ZEB1 . [22]
Клиническое значение
[ редактировать ]Дерегуляция активности TBK1 и мутации в этом белке связаны со многими заболеваниями. Из-за роли TBK1 в выживании клеток дерегуляция его активности связана с онкогенезом . [8] Существует также множество аутоиммунных (например, ревматоидный артрит , симпатическая волчанка ), нейродегенеративных (например, боковой амиотрофический склероз ) и детских (например, герпесвирусный энцефалит ) заболеваний. [9] [7]
Потеря TBK1 вызывает эмбриональную гибель мышей. [21]
Ингибирование киназы IκB (IKK) и связанных с IKK киназ, IKBKE (IKKε) и TANK-связывающей киназы 1 (TBK1), исследовалось в качестве терапевтического варианта лечения воспалительных заболеваний и рака . [23] и способ преодолеть устойчивость к иммунотерапии рака . [24]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000183735 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000020115 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Хельгасон Э., Фунг К.Т., Дуебер ЕС (апрель 2013 г.). «Недавнее понимание сложности сигнальных сетей Tank-связывающей киназы 1: новая роль клеточной локализации в активации и субстратной специфичности TBK1» . Письма ФЭБС . 587 (8): 1230–1237. дои : 10.1016/j.febslet.2013.01.059 . ПМИД 23395801 .
- ^ Перейти обратно: а б с «Ген Энтреза: TBK1 TANK-связывающая киназа 1» .
- ^ Перейти обратно: а б с Луи С., Бернс С., Уикс I (06.03.2018). «Реакции, зависимые от TANK-связывающей киназы 1, в здоровье и аутоиммунитете» . Границы в иммунологии . 9 : 434. дои : 10.3389/fimmu.2018.00434 . ПМЦ 5845716 . ПМИД 29559975 .
- ^ Перейти обратно: а б Круз В.Х., Бреккен РА (март 2018 г.). «Оценка TANK-связывающей киназы 1 как терапевтической мишени при раке» . Журнал сотовой связи и сигнализации . 12 (1): 83–90. дои : 10.1007/s12079-017-0438-y . ПМК 5842199 . ПМИД 29218456 .
- ^ Перейти обратно: а б Оукс Дж.А., Дэвис М.К., Коллинз М.О. (февраль 2017 г.). «TBK1: новый игрок в области БАС, связывающий аутофагию и нейровоспаление» . Молекулярный мозг . 10 (1): 5. дои : 10.1186/s13041-017-0287-x . ПМЦ 5288885 . ПМИД 28148298 .
- ^ Перейти обратно: а б Дюран Дж.К., Чжан Ц, Болдуин А.С. (сентябрь 2018 г.). «Роль IKK-связанных киназ TBK1 и IKKε при раке» . Клетки . 7 (9): 139. дои : 10.3390/cells7090139 . ПМК 6162516 . ПМИД 30223576 .
- ^ фон Мулинен Н., Терстон Т., Рыжаков Г., Блур С., Рэндоу Ф. (февраль 2010 г.). «NDP52, новый рецептор аутофагии для цитозольных бактерий, украшенных убиквитином» . Аутофагия . 6 (2): 288–289. дои : 10.4161/auto.6.2.11118 . ПМИД 20104023 . S2CID 1059428 .
- ^ Пилли М., Арко-Менса Дж., Понпуак М., Робертс Э., Мастер С., Манделл М.А. и др. (август 2012 г.). «ТБК-1 способствует антимикробной защите, опосредованной аутофагией, контролируя созревание аутофагосом» . Иммунитет . 37 (2): 223–234. doi : 10.1016/j.immuni.2012.04.015 . ПМЦ 3428731 . ПМИД 22921120 .
- ^ Рихтер Б., Слитер Д.А., Херхаус Л., Штольц А., Ван С., Бели П. и др. (апрель 2016 г.). «Фосфорилирование OPTN с помощью TBK1 усиливает его связывание с цепями Ub и способствует селективной аутофагии поврежденных митохондрий» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (15): 4039–4044. Бибкод : 2016PNAS..113.4039R . дои : 10.1073/pnas.1523926113 . ПМЦ 4839414 . ПМИД 27035970 .
- ^ Кумар С., Гу Ю., Абуду Ю.П., Бруун Дж.А., Джайн А., Фарзам Ф. и др. (апрель 2019 г.). «Фосфорилирование синтаксина 17 с помощью TBK1 контролирует инициацию аутофагии» . Развивающая клетка . 49 (1): 130–144.e6. дои : 10.1016/j.devcel.2019.01.027 . ПМК 6907693 . ПМИД 30827897 .
- ^ Херхаус Л., Бхаскара Р.М., Листад А.Х., Гестал-Мато У., Коваррубиас-Пинто А., Бонн Ф. и др. (январь 2020 г.). «TBK1-опосредованное фосфорилирование LC3C и GABARAP-L2 контролирует выделение аутофагосом с помощью протеазы ATG4» . Отчеты ЭМБО . 21 (1): e48317. дои : 10.15252/эмбр.201948317 . ПМК 6945063 . ПМИД 31709703 .
- ^ Чжоу М.М., Ханафуса Х. (март 1995 г.). «Новый лиганд для доменов SH3. Адаптерный белок Nck связывается с серин/треониновой киназой через домен SH3» . Журнал биологической химии . 270 (13): 7359–7364. дои : 10.1074/jbc.270.13.7359 . ПМИД 7706279 .
- ^ Померанц Дж. Л., Балтимор Д. (декабрь 1999 г.). «Активация NF-kappaB сигнальным комплексом, содержащим TRAF2, TANK и TBK1, новую киназу, связанную с IKK» . Журнал ЭМБО . 18 (23): 6694–6704. дои : 10.1093/emboj/18.23.6694 . ПМЦ 1171732 . ПМИД 10581243 .
- ^ Перейти обратно: а б Баумистер Т., Баух А., Раффнер Х., Ангранд П.О., Бергамини Г., Кротон К. и др. (февраль 2004 г.). «Физическая и функциональная карта пути передачи сигнала TNF-альфа / NF-каппа B человека». Природная клеточная биология . 6 (2): 97–105. дои : 10.1038/ncb1086 . ПМИД 14743216 . S2CID 11683986 .
- ^ Боннард М., Мирцос С., Сузуки С., Грэм К., Хуанг Дж., Нг М. и др. (сентябрь 2000 г.). «Дефицит Т2К приводит к апоптотической дегенерации печени и нарушению NF-kappaB-зависимой транскрипции гена» . Журнал ЭМБО . 19 (18): 4976–4985. дои : 10.1093/emboj/19.18.4976 . ПМК 314216 . ПМИД 10990461 .
- ^ «TANK-связывающий киназа 1-связывающий белок 1» . ЮниПрот . Проверено 30 июня 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б Икеда Ф., Хеккер С.М., Розенкноп А., Нордмайер Р.Д., Рогов В., Хофманн К. и др. (июль 2007 г.). «Участие убиквитин-подобного домена киназ TBK1/IKK-i в регуляции IFN-индуцируемых генов» . Журнал ЭМБО . 26 (14): 3451–3462. дои : 10.1038/sj.emboj.7601773 . ЧВК 1933404 . ПМИД 17599067 .
- ^ Лю В., Хуан Ю.Дж., Лю С., Ян Ю.Ю., Лю Х., Цуй Дж.Г. и др. (апрель 2014 г.). «Ингибирование TBK1 ослабляет радиационно-индуцированный эпителиально-мезенхимальный переход клеток рака легких человека A549 посредством активации GSK-3β и репрессии ZEB1» . Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 94 (4): 362–370. дои : 10.1038/labinvest.2013.153 . ПМИД 24468793 .
- ^ Льона-Мингес С., Байгет Дж., Маккей С.П. (июль 2013 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы киназы IκB (IKK) и IKK-родственных киназ». Фармацевтический патентный аналитик . 2 (4): 481–498. дои : 10.4155/ppa.13.31 . ПМИД 24237125 .
- ^ Сан, Ю.; Андерсон, С. (12 января 2023 г.). «Нацеливание TBK1 на преодоление устойчивости к иммунотерапии рака» . Природа . 615 (7950): 158–167. Бибкод : 2023Natur.615..158S . дои : 10.1038/s41586-023-05704-6 . ПМЦ 10171827 . ПМИД 36634707 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Чжоу М.М., Ханафуса Х. (март 1995 г.). «Новый лиганд для доменов SH3. Адаптерный белок Nck связывается с серин/треониновой киназой через домен SH3» . Журнал биологической химии . 270 (13): 7359–7364. дои : 10.1074/jbc.270.13.7359 . ПМИД 7706279 .
- Чен З.Дж., Родитель Л., Маниатис Т. (март 1996 г.). «Сайт-специфическое фосфорилирование IkappaBalpha с помощью новой убиквитин-зависимой протеинкиназной активности» . Клетка . 84 (6): 853–862. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81064-8 . ПМИД 8601309 . S2CID 112412 .
- Занди Э., Чен Ю., Карин М. (август 1998 г.). «Прямое фосфорилирование IkappaB с помощью IKKalpha и IKKbeta: различение свободного и связанного с NF-kappaB субстрата». Наука . 281 (5381): 1360–1363. дои : 10.1126/science.281.5381.1360 . ПМИД 9721103 .
- Боннард М., Мирцос С., Сузуки С., Грэм К., Хуанг Дж., Нг М. и др. (сентябрь 2000 г.). «Дефицит Т2К приводит к апоптотической дегенерации печени и нарушению NF-kappaB-зависимой транскрипции гена» . Журнал ЭМБО . 19 (18): 4976–4985. дои : 10.1093/emboj/19.18.4976 . ПМК 314216 . ПМИД 10990461 .
- Кишор Н., Хюинь К.К., Матиалаган С., Холл Т., Роу С., Крили Д. и др. (апрель 2002 г.). «IKK-i и TBK-1 ферментативно отличаются от гомологичного фермента IKK-2: сравнительный анализ рекомбинантных человеческих IKK-i, TBK-1 и IKK-2» . Журнал биологической химии . 277 (16): 13840–13847. дои : 10.1074/jbc.M110474200 . ПМИД 11839743 .
- Колесница А, Леонарди А, Мюллер Дж, Бониф М, Браун К, Зибенлист Ю (октябрь 2002 г.). «Ассоциация адаптера TANK с регулятором NEMO I каппа B киназы (IKK) соединяет комплексы IKK с киназами IKK эпсилон и TBK1» . Журнал биологической химии . 277 (40): 37029–37036. дои : 10.1074/jbc.M205069200 . ПМИД 12133833 .
- Ли С.Ф., Фудзита Ф., Хираи М., Лу Р., Ниида Х., Наканиси М. (январь 2003 г.). «Геномная структура и характеристика промоторной области гена NAK человека». Джин . 304 : 57–64. дои : 10.1016/S0378-1119(02)01179-4 . ПМИД 12568715 .
- Фицджеральд К.А., МакВиртер С.М., Файя К.Л., Роу Д.С., Латц Э., Голенбок Д.Т. и др. (май 2003 г.). «IKKepsilon и TBK1 являются важными компонентами сигнального пути IRF3». Природная иммунология . 4 (5): 491–496. дои : 10.1038/ni921 . ПМИД 12692549 . S2CID 19867234 .
- Шарма С., ТенОевер Б.Р., Гранво Н., Чжоу Г.П., Лин Р., Хискотт Дж. (май 2003 г.). «Запуск противовирусного ответа интерферона через путь, связанный с IKK». Наука . 300 (5622): 1148–1151. Бибкод : 2003Sci...300.1148S . дои : 10.1126/science.1081315 . ПМИД 12702806 . S2CID 42641584 .
- Мацуда А., Сузуки Ю., Хонда Г., Мурамацу С., Мацузаки О., Нагано Ю. и др. (май 2003 г.). «Крупномасштабная идентификация и характеристика генов человека, которые активируют сигнальные пути NF-kappaB и MAPK» . Онкоген . 22 (21): 3307–3318. дои : 10.1038/sj.onc.1206406 . ПМИД 12761501 .
- Сато С., Сугияма М., Ямамото М., Ватанабэ Ю., Каваи Т., Такеда К., Акира С. (октябрь 2003 г.). «Адаптер, содержащий домен рецептора Toll/IL-1, индуцирующий IFN-бета (TRIF), связывается с фактором 6, связанным с рецептором TNF, и TANK-связывающей киназой 1 и активирует два различных фактора транскрипции, NF-каппа B и фактор, регулирующий IFN. 3, в передаче сигналов Toll-подобного рецептора» . Журнал иммунологии . 171 (8): 4304–4310. дои : 10.4049/jimmunol.171.8.4304 . ПМИД 14530355 .
- Фудзита Ф., Танигучи Ю., Като Т., Нарита Ю., Фуруя А., Огава Т. и др. (ноябрь 2003 г.). «Идентификация NAP1, регуляторной субъединицы киназ, связанных с киназой IkappaB, которая усиливает передачу сигналов NF-kappaB» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (21): 7780–7793. дои : 10.1128/MCB.23.21.7780-7793.2003 . ПМК 207563 . ПМИД 14560022 .
- Баумистер Т., Баух А., Раффнер Х., Ангранд П.О., Бергамини Г., Кротон К. и др. (февраль 2004 г.). «Физическая и функциональная карта пути передачи сигнала TNF-альфа / NF-каппа B человека». Природная клеточная биология . 6 (2): 97–105. дои : 10.1038/ncb1086 . ПМИД 14743216 . S2CID 11683986 .
- ТенОевер Б.Р., Шарма С., Зоу В., Сан К., Гранво Н., Юлкунен И. и др. (октябрь 2004 г.). «Активация киназ TBK1 и IKKvarepsilon при инфекции вируса везикулярного стоматита и роль вирусного рибонуклеопротеина в развитии интерферонового противовирусного иммунитета» . Журнал вирусологии . 78 (19): 10636–10649. doi : 10.1128/JVI.78.19.10636-10649.2004 . ПМК 516426 . ПМИД 15367631 .
- Куай Дж., Вутерс Дж., Холл Дж.П., Рао В.Р., Никбарг Э., Ли Б. и др. (декабрь 2004 г.). «NAK рекрутируется в комплекс TNFR1 TNF-альфа-зависимым образом и опосредует выработку RANTES: идентификация эндогенных белков, взаимодействующих с TNFR, с помощью протеомного подхода» . Журнал биологической химии . 279 (51): 53266–53271. дои : 10.1074/jbc.M411037200 . ПМИД 15485837 .
- Бусс Х., Дорри А., Шмитц М.Л., Хоффманн Э., Реш К., Крахт М. (декабрь 2004 г.). «Конститутивное и индуцируемое интерлейкином-1 фосфорилирование p65 NF-κB по серину 536 опосредуется множеством протеинкиназ, включая киназу IκB IKK-α, IKK-β, IKK-ε, киназу 1, связанную с членами семейства TRAF (TANK) (TBK1), а также неизвестная киназа и пары p65 с ТАТА-связывающим белком, ассоциированным с фактором II31, опосредованной транскрипцией интерлейкина-8» . Журнал биологической химии . 279 (53): 55633–55643. дои : 10.1074/jbc.M409825200 . ПМИД 15489227 .
