Стрептозотоцин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Беременная |
| МедлайнПлюс | а684053 |
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 17–25% (100% при IV) |
| Метаболизм | Печень , почки |
| Период полувыведения | 35–40 минут |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 8 Н 15 Н 3 О 7 |
| Молярная масса | 265.222 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Стрептозотоцин или стрептозоцин ( МНН , USP ) ( СТЗ ) представляет собой природный алкилирующий противоопухолевый агент, который особенно токсичен для продуцирующих инсулин бета-клеток поджелудочной железы млекопитающих. Он используется в медицине для лечения некоторых видов рака островков Лангерганса и в медицинских исследованиях для создания животных моделей гипергликемии и болезни Альцгеймера в больших дозах, а также диабета 2 типа или диабета 1 типа с несколькими низкими дозами.
Использование
[ редактировать ]Стрептозотоцин одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения метастатического рака островковых клеток поджелудочной железы . Поскольку он несет в себе значительный риск токсичности и редко излечивает рак, его использование обычно ограничивается пациентами, у которых рак не может быть удален хирургическим путем. У этих пациентов стрептозотоцин может уменьшить размер опухоли и уменьшить симптомы (особенно гипогликемию из-за избыточной инсулина секреции инсулиномами ). [ 1 ] Типичная доза составляет 500 мг/м. 2 /день внутривенно в течение 5 дней с повторением каждые 4–6 недель.
Из-за своей высокой токсичности для бета-клеток в научных исследованиях стрептозотоцин также долгое время использовался для индуцирования инсулита и диабета у экспериментальных животных . [ 2 ] Стрептозотоцин также использовался для моделирования болезни Альцгеймера, вызванной потерей памяти у мышей. [ 3 ]
Механизм
[ редактировать ]Стрептозотоцин представляет собой соединение глюкозамина и нитромочевины . Как и другие алкилирующие агенты класса нитромочевины, он токсичен для клеток, вызывая повреждение ДНК , хотя могут также способствовать и другие механизмы. Повреждение ДНК вызывает активацию PARP , что, вероятно, более важно для индукции диабета, чем само повреждение ДНК. [ 4 ] Стрептозотоцин достаточно похож на глюкозу, чтобы транспортироваться в клетку белком-переносчиком глюкозы GLUT2 , но не распознается другими переносчиками глюкозы. Это объясняет его относительную токсичность для бета-клеток, поскольку эти клетки имеют относительно высокий уровень GLUT2. [ 5 ] [ 6 ]
История
[ редактировать ]Стрептозотоцин был первоначально идентифицирован в конце 1950-х годов как антибиотик . [ 7 ] Препарат был обнаружен в штамме почвенного микроба Streptomyces achromogenes учеными фармацевтической компании Upjohn (ныне часть Pfizer ) в Каламазу, штат Мичиган . Образец почвы, в котором оказался микроб, был взят из Блу-Рапидс, штат Канзас , который, следовательно, можно считать родиной стрептозотоцина. Апджон подал заявку на патентную защиту препарата в августе 1958 года, а патент США № 3 027 300 был выдан в марте 1962 года.
В середине 1960-х годов было обнаружено, что стрептозотоцин избирательно токсичен для бета-клеток островков поджелудочной железы, клеток, которые обычно регулируют уровень глюкозы в крови, производя гормон инсулин . Это позволило использовать препарат в качестве модели диабета на животных. [ 8 ] [ 9 ] и в качестве лечения рака бета-клеток. [ 10 ] В 1960-х и 1970-х годах Национальный институт рака исследовал использование стрептозотоцина в химиотерапии рака . Апджон подал заявку на одобрение FDA стрептозотоцина для лечения рака островковых клеток поджелудочной железы в ноябре 1976 года, и одобрение было получено в июле 1982 года. Впоследствии препарат поступил на рынок как Заносар.
Совсем недавно все больше исследований предоставило доказательства того, что нарушение передачи сигналов инсулина, лежащее в основе диабета 2 типа, значительно увеличивает риск когнитивных нарушений и прогрессирования болезни Альцгеймера (БА). [ 11 ] На этом основании прямое введение СТЗ в головной мозг (т.е. путем интрацеребровентрикулярной (ICV) инфузии) было использовано для разработки животной модели резистентности мозга к инсулину, чтобы имитировать у грызунов патофизиологию спорадической болезни Альцгеймера, которая представляет собой наиболее распространенную форму. АД у человека. Инфузия СТЗ в головной мозг вызывала накопление белка бета-амилоида (Аβ), [ 12 ] окислительный стресс и когнитивные нарушения. [ 13 ] Примечательно, что в настоящее время имеются доказательства того, что инфузия STZ в мозг вызывает усиление регуляции белка-предшественника амилоида (APP), гиперфосфорилирование тау и нейровоспаление. [ 11 ] Лечение моноклональными антителами против тау 12А12 (mAb), специфичными к расщеплению, может облегчить усиление регуляции АРР, нейровоспаление и уменьшить церебральный окислительный стресс, митохондриальные нарушения, синаптические и гистологические изменения, а также вызвать почти полное восстановление когнитивных нарушений в STZ. модель мыши с индуцированным САР. [ 11 ]
На стрептозотоцин уже давно нет патента, и доступно множество непатентованных лекарственных форм.
Биосинтез
[ редактировать ]Недавние успехи в понимании биосинтеза этого природного продукта были достигнуты Balskus et al. [ 14 ] Короче говоря, авторы обнаружили кластер генов, ответственный за выработку стрептозотоцина в Streptomyces achromogenes , и определили новую функцию негемового фермента железа, SznF, который образует связь NN в фармакофоре N-нитрозомочевины путем окислительной перегруппировки.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Брентдженс Р., Сальц Л. (июнь 2001 г.). «Остроклеточные опухоли поджелудочной железы: взгляд медицинского онколога». Хирургические клиники Северной Америки . 81 (3): 527–542. дои : 10.1016/S0039-6109(05)70141-9 . ПМИД 11459269 .
- ^ Россини А.А., Лайк А.А., Чик В.Л., Аппель М.К., Кэхилл Г.Ф. (июнь 1977 г.). «Исследование стрептозотоцин-индуцированного инсулита и диабета» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (6): 2485–2489. Бибкод : 1977PNAS...74.2485R . дои : 10.1073/pnas.74.6.2485 . ПМК 432197 . ПМИД 142253 .
- ^ Коста М, Бернарди Х, Фиуза Т, Коста Л, Брандао Р, Перейра МЭ (июнь 2016 г.). «N-ацетилцистеин защищает вызванное стрептозотоцином снижение памяти у мышей» . Химико-биологические взаимодействия . 253 : 10–17. дои : 10.1016/j.cbi.2016.04.026 . ПМИД 27087133 .
- ^ Шкудельски Т (2001). «Механизм действия аллоксана и стрептозотоцина в В-клетках поджелудочной железы крыс». Физиологические исследования . 50 (6): 537–546. ПМИД 11829314 .
- ^ Ван З, Гляйхманн Х (январь 1998 г.). «GLUT2 в островках поджелудочной железы: решающая молекула-мишень при диабете, индуцированном многократными низкими дозами стрептозотоцина у мышей». Диабет . 47 (1): 50–56. дои : 10.2337/диабет.47.1.50 . ПМИД 9421374 .
- ^ Шнедл В.Дж., Фербер С., Джонсон Дж.Х., Ньюгард CB (ноябрь 1994 г.). «Транспорт STZ и цитотоксичность. Специфическое усиление клеток, экспрессирующих GLUT2». Диабет . 43 (11): 1326–1333. дои : 10.2337/диабет.43.11.1326 . ПМИД 7926307 .
- ^ Вавра Дж.Дж., Дебоер С., Дитц А., Ханка Л.Дж., Сокольски В.Т. (1959). «Стрептозотоцин, новый антибактериальный антибиотик». Ежегодник антибиотиков . 7 : 230–235. ПМИД 13841501 .
- ^ Мэнсфорд К.Р., Опи Л. (март 1968 г.). «Сравнение метаболических нарушений при сахарном диабете, вызванном стрептозотоцином или аллоксаном». Ланцет . 1 (7544): 670–671. дои : 10.1016/S0140-6736(68)92103-X . ПМИД 4170654 .
- ^ Реруп CC (декабрь 1970 г.). «Лекарства, вызывающие диабет за счет повреждения клеток, секретирующих инсулин» . Фармакологические обзоры . 22 (4): 485–518. ПМИД 4921840 . Архивировано из оригинала 12 июля 2012 г.
- ^ Мюррей-Лайон И.М., Эддлстон А.Л., Уильямс Р., Браун М., Хогбин Б.М., Беннетт А. и др. (октябрь 1968 г.). «Лечение стрептозотоцином злокачественной опухоли островковых клеток, продуцирующей множественные гормоны». Ланцет . 2 (7574): 895–898. дои : 10.1016/S0140-6736(68)91058-1 . ПМИД 4176152 .
- ^ Jump up to: а б с Велаюдхан Л., Поппе М., Арчер Н., Пройци П., Браун Р.Г., Лавстон С. (январь 2010 г.). «Риск развития деменции у людей с диабетом и легкими когнитивными нарушениями» . Британский журнал психиатрии: Журнал психических наук . 196 (1): 36–40. дои : 10.1192/bjp.bp.109.067942 . ПМИД 20044657 . S2CID 1794324 .
- ^ Кнезович А., Османович-Барилар Дж., Керлин М., Хоф П.Р., Симич Г., Ридерер П., Салкович-Петрисич М. (апрель 2015 г.). «Стадирование когнитивного дефицита, нейропатологических и ультраструктурных изменений в крысиной модели болезни Альцгеймера, вызванной стрептозотоцином» (PDF) . Журнал нейронной передачи . 122 (4): 577–592. дои : 10.1007/s00702-015-1394-4 . ПМИД 25808906 . S2CID 16417856 .
- ^ Шарма М., Гупта Ю.К. (январь 2001 г.). «Интрацеребровентрикулярная инъекция стрептозотоцина крысам вызывает как окислительный стресс в мозге, так и когнитивные нарушения». Науки о жизни . 68 (9): 1021–1029. дои : 10.1016/s0024-3205(00)01005-5 . ПМИД 11212865 .
- ^ Нг Т.Л., Рохач Р., Митчелл А.Дж., Боал А.К., Балскус Е.П. (февраль 2019 г.). «N-нитрозирующий металлофермент создает фармафор стрептозотоцина» . Природа . 566 (7742): 94–99. Бибкод : 2019Natur.566...94N . дои : 10.1038/s41586-019-0894-z . ПМК 6369591 . ПМИД 30728519 .