Рецептор AMPA положительный аллостерический модулятор
Рецептор AMPA, положительные аллостерические модуляторы, являются положительные аллостерические модуляторы (PAMS) рецептора ( AMPA AMPR), тип ионотропного рецептора глутамата , который опосредует наиболее быстрой синаптической нейротрансмиссии в центральной нервной системе . [ 1 ]
Медицинские заявки
[ редактировать ]AMPAR PAM обладают познаниями -и воспоминаниями -влиянием и антидепрессантами в доклинических моделях . Он имеет потенциальное медицинское применение при лечении когнитивных нарушений (например, когнитивные симптомы при шизофрении , легкое когнитивное нарушение ), деменцию (например, болезнь Альцгеймера ), депрессия и для других признаков. [ 1 ] [ 2 ] Они могут быть в целом разделены на потенциаторы с низким уровнем воздействия и высокие воздействия, с высокоэффективными потенциаторами, способными производить сравнительно более устойчивое увеличение активации AMPAR. [ 3 ] Тем не менее, высокоэффективные AMPAR PAM могут вызвать моторной координации нарушения , судороги и нейротоксичность в достаточно высоких дозах, аналогично ортостерическим активаторам AMPAR (т. Е. активного/глутамата Агонисты ). [ 2 ]
AMPAR является одним из наиболее экспрессируемых рецепторов в мозге и отвечает за большую часть быстрой возбуждающей аминокислотной нейротрансмиссии в центральной нервной системе (CNS). [ 4 ] Учитывая широкое влияние AMPAR в ЦНС, избирательно нацеливание AMPAR, участвующих в заболевании, трудно, и считается, что глобальное улучшение AMPAR может быть связано с невыносимым уровнем токсичности . [ 4 ] [ 1 ] По этой причине сомнение было вызвано целесообразности активаторов AMPAR для использования в медицине. [ 1 ] Однако, тем не менее, низкие дозы активаторов AMPAR могут быть полезны, и AMPAR PAM, которые, в отличие от агонистов, демонстрируют селективность для субпопуляций AMPAR различных композиций субъединиц, могут обладать большим потенциалом для медицинских применений. [ 4 ] [ 1 ]
Фармакология
[ редактировать ]AMPAR PAMS связываются с одним или несколькими аллостерическими сайтами на комплексе AMPAR и потенцируют рецептор. [ 4 ] В отличие от ортостерического (активного/глутаматного) сайта Ampar активаторы, иначе известные как агонисты AMPAR, AMPAR PAMS только потенцирует передачу сигналов AMPAR в присутствии глутамата и, следовательно, не активируют рецептор непосредственно/сами. [ 4 ] Более того, в то время как агонисты AMPAR активируют все AMPAR, AMPAR PAMS могут демонстрировать селективность для конкретных субпопуляций AMPAR. [ 4 ] Это связано с тем, что AMPAR состоит из различных комбинаций различных субъединиц, а аллостерические сайты различаются в зависимости от различных комбинаций субъединиц. [ 4 ]
AMPAR PAMS можно широко сгруппировать в два типа на основе их сайта связывания и влияния на активацию AMPAR: низкий уровень воздействия (тип I) и высокий уровень (тип II). [ 5 ] У Ampar Pams с низким воздействием есть следующие критерии: [ 5 ]
- Практически не влиять на полуговку полевого возбуждающего постсинаптического потенциала (FEPSP); и
- Не связывайтесь с сайтом циклотиазида на комплексе AMPAR; и
- Не индуцируйте экспрессию нейротрофического фактора, полученного из мозга (BDNF)
В то время как высокоэффективные Ampar Pams имеют следующие критерии: [ 5 ]
- Существенно изменять/увеличить полугодичную FEPSP; и/или
- Существенно связывается с цилотиазидным сайтом на комплексе AMPAR; и
- Вызвать выражение BDNF
AMPAR PAM с низким воздействием снижают дезактивацию AMPAR (закрытие канала), чтобы увеличить синаптические токи, в то время как высокоэффективные AMPAR PAMS уменьшают как дезактивацию, так и десенсибилизацию вместе для усиления и продления синаптических токов. [ 3 ] AMPAR PAM с низким воздействием оказывают лишь незначительное влияние на AMPAR-токи, тогда как высокоэффективные AMPAR PAM оказывают эффекты, более сходные с эффектами AMPAR Agonists и могут привести к сильному улучшению. [ 6 ] [ 7 ] Подобно агонистам AMPAR, высокоэффективные AMPAR PAM могут вызывать судороги и нейротоксичность в достаточно высоких дозах. [ 2 ] И наоборот, AMPAR PAM с низким воздействием оказывают мало побочных эффектов . [ 6 ]
Занятия и список лекарств
[ редактировать ]Химической структурой
[ редактировать ]Есть несколько основных химических классов Ampar Pams: [ 8 ] [ 4 ]
- Бензамид и родственные соединения (также известные как ампакинов соединения или CX; в основном бензоилпирролидины ) -1-BCP (BA-14), CX-516 (Ampalex, BDP-12, BA-74, ORG-24292, SPD-420), CX -546 , CX-554 (BDP-20), CX-614 , Farampator (CX-691, ORG-24481, SCH-900460), CX-717 , CX-929 , CX-1501 , Tulrampator (S-47445, CX. -1632), CX-1739 , CX-1796 , CX-1837 , CX-1942 , CX-2007 , CX-2076 , ORG-26576 , S-70340
- Бензотиадиазиды - BIIR-777 , циклотиазид , диазоксид , гидрохлоротиазид (HCTZ), IDRA-21 , S-18986
- Biarylpropylsulfonamides и связанные с ними соединения- LY-392098 , LY-404187 , LY-450108 , Mibampator (LY-451395), LY-4516146 , LY-503430 , PEPA , PF- , PESAMPATO 0478574 А , Cmpdb , ( r , r ) -pimsd
- Рацетам и связанные с ними соединения (очень слабые) - анирацетам , пирацетам , разные другие
- Другие: PF-04701475 , Nestampator (BIIB-104; PF-04958242), GVS-111 , навыки (TAK-653). [ 9 ]
Эти классы обладают расходящимися свойствами, включая аллостерическую специфичность сайта , эффективность , воздействие (т.е., низкое и высокое) и селективность для популяций AMPAR, состоящих из различных субъединиц . [ 8 ] [ 4 ] Все биарилпропилсульфонамиды являются высокоэффективными ампарными пам, тогда как большинство ампакин являются потенциаторами AMPAR с низким воздействием. [ 10 ] Biarylpropylsulfonamides очень сильные, по порядку в 1000-кратном более сильном, чем ампакин и цилотиазид. [ 10 ]
Ударом
[ редактировать ]AMPAR PAMS может быть широко сгруппирован по их влиянию на активацию AMPAR: [ 5 ] [ 3 ] [ 11 ]
- С низким воздействием (тип I): Aniracetam , CX-516 (Ampalex, BDP-12, BA-74, ORG-24292, SPD-420), CX-614 , CX-717 , , CX-717, CX-929, CX-1739, Farampator, CX-717, CX-929, CX-1739, Farampator, CX-717 , CX-929 , CX-1739 , CX-929, CX-1739, Farampator Farampator, Farampator (CX-691, ORG-24481, SCH-900460), ORG-24448 , Piracetam
- Высокоэффективный (тип II): CX-701 , CX-1837 , CX-1846 , LY-404187 , LY-451646 , Mibampator (LY-451395), ORG-26576 , Pesampator (BIIB-104; PF-04958242), PF-4778574 , Tulrampator (S-47445, CX-1632)
Смотрите также
[ редактировать ]- Рынок рецептор положительный аллостерический модуль
- Антагонист рецептора NMDA
- Список исследуемых антидепрессантов
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Ли К., Гудман Л., Фурье С., Шенк С., Лейтч Б., Монтгомери Дж. М. (2016). «Рецепторы AMPA как терапевтические мишени при неврологических расстройствах». Ионные каналы как терапевтические цели, часть а . Достижения в области химии белка и структурной биологии. Тол. 103. С. 203–61. doi : 10.1016/bs.apcsb.2015.10.004 . ISBN 9780128047941 Полем PMID 26920691 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помощь ) - ^ Jump up to: а беременный в Ранганатан М., Демартинис Н., Хугюенель Б., Гаудро Ф., Беднар М.М., Шаффер К.Л. и др. (Ноябрь 2017). «Затухание индуцированных кетамином нарушений в словесном обучении и памяти у здоровых добровольцев потенциалом рецептора AMPA PF-04958242». Молекулярная психиатрия . 22 (11): 1633–1640. doi : 10.1038/mp.2017.6 . PMID 28242871 . S2CID 3691566 .
- ^ Jump up to: а беременный в Робертс Б.М., Холден Д.Е., Шаффер К.Л., Сеймур П.А., Меннити Ф.С., Шмидт С.Дж. и др. (Сентябрь 2010). «Предотвращение нарушений рабочей памяти, вызванных кетамином, потенциаторами AMPA в нечеловеческой модели приматов когнитивной дисфункции». Поведенческое исследование мозга . 212 (1): 41–8. doi : 10.1016/j.bbr.2010.03.039 . PMID 20347881 . S2CID 9432930 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Черный MD (апрель 2005 г.). «Терапевтический потенциал положительных модуляторов AMPA и их связь с субъединицами рецептора AMPA. Обзор доклинических данных». Психофармакология . 179 (1): 154–63. doi : 10.1007/s00213-004-2065-6 . PMID 15672275 . S2CID 5869366 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый US 9700596 , Кармайкл, Стэнли Т. Кларксон, Эндрю Н, «Местные факторы роста для опосредования моторного восстановления после инсульта», выпущенный 2017-06-21, назначенный регентам Калифорнийского университета Калифорнийского университета ».
- ^ Jump up to: а беременный Lorier AR, Funk GD, Greer JJ (январь 2010 г.). «Индуцированное опиатом подавление гипоглоссальной активности мотонейрона крысы и ее обращение с помощью терапии ампакином» . Plos один . 5 (1): E8766. Bibcode : 2010ploso ... 5.8766L . doi : 10.1371/journal.pone.0008766 . PMC 2808240 . PMID 20098731 .
- ^ США 2010069377 , которые положительно модулируют глутаматные рецепторы AMPA», опубликованные 2010-03-18 , Симмонс, Даниэль и Линч, Гэри, «Лечение сексуальной дисфункции женского пола с помощью соединений
- ^ Jump up to: а беременный Froestl W, Muhs A, Pfeifer A (2012). «Когнитивные усилители (ноотропики). Часть 1: препараты, взаимодействующие с рецепторами». Журнал болезни Альцгеймера . 32 (4): 793–887. doi : 10.3233/jad-2012-121186 . PMID 22886028 .
- ^ Гудашева Т.А., Григореев В.В., Колиасникова К.Н., Замойски В.Л., Середенин С.Б. (ноябрь 2016 г.). «Нейропептидный циклопролилглицин является эндогенным положительным модулятором рецепторов AMPA». Доклади. Биохимия и биофизика . 471 (1): 387–389. doi : 10.1134/s160767291606003X . PMID 28058675 . S2CID 11453708 .
- ^ Jump up to: а беременный Джордан Г.Р. (2007). Исследование функциональных эффектов двух новых ампакин в ЦНС (кандидатская диссертация). Эдинбургская медицинская школа. HDL : 1842/1946 .
- ^ Monti B, Contestabile A (июнь 2009 г.). «Препараты, способствующие памяти: молекулярная перспектива». Мини -обзоры по лекарственной химии . 9 (7): 769–81. doi : 10.2174/138955709788452621 . PMID 19519502 .