Беноксапрофен
 Беноксапрофен молекула | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Чеби | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Echa Infocard | 100.051.864 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 16 H 12 Cl N O 3 |
| Молярная масса | 301.73 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Benoxaprofen , также известный как бенсафен , представляет собой химическое соединение с формулой C 16 H 12 Clno 3 . Это нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID) класса пропионовой кислоты и продавался под названием бренда Opren в Великобритании и Европе Эли Лилли и Компанией (обычно называемая Лилли) и как орафлекс в Соединенные Штаты Америки (США). Лилли приостановила продажи Oraflex в 1982 году после сообщений британского правительства США и Управления по контролю за продуктами и лекарствами (US FDA) побочных последствий и смертей, связанных с препаратом.
История
[ редактировать ]Беноксапрофен была обнаружена командой химиков -исследователей в исследовательском центре Британского Лилли в Эли Лилли и Компании . Эта лаборатория была назначена для изучения новых антиартритных соединений в 1966 году. Лилли подала заявку на патенты на его тогдашнем новом препарате «Беноксапрофен» семь лет спустя. Он также подал заявку на разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США на начало тестирования Benoxaprofen на людей . Он должен был пройти трехступенчатую процедуру клинического тестирования, требуемой федеральным правительством США. [ 1 ]
Лилли начала фазу I в клинических испытаниях Benoxaprofen, проверив выбор здоровых добровольцев -человека. Эти тесты должны были доказать, что их новый препарат не представляет ясных и непосредственных угроз безопасности. На фазе II было проверено большее количество людей, в том числе некоторые с незначительными заболеваниями; Эффективность и безопасность препарата были основной целью этих тестов. Фаза III была самым большим тестом и началась в 1976 году. Более 2000 пациентов с артритом вводили беноксапрофен более 100 врачами. Затем врачи сообщили о результатах компании Lilly. [ 1 ]
Когда в январе 1980 года Лилли официально попросил начать маркетинг Benoxaprofen с FDA в США, документ состоял из более чем 100 000 страниц результатов теста и записей пациентов. Тем не менее, Benoxaprofen был впервые продан за границей: в 1980 году он был выпущен для маркетинга в Великобритании. Впоследствии он вышел на рынок в мае 1982 года в США. [ 2 ]
Когда Benoxaprofen был на рынке как Oraflex в США, первые признаки неприятностей были для компании Lilly. Британский медицинский журнал сообщил в мае 1982 года, что врачи в Соединенном Королевстве полагали, что препарат был ответственен как минимум за двенадцать смертей, в основном вызванных почками и печеночной недостаточностью . Была подана ходатайство с удалением орафлекса с рынка. [ 1 ]
4 августа 1982 года британское правительство временно приостановило продажи препарата в Великобритании «по основанию безопасности». Британский комитет по безопасности лекарств заявил в телеграмме FDA, что он получил сообщения о более чем 3500 неблагоприятных побочных эффектах среди пациентов, которые использовали орафлекс. Было также 61 смерть, большинство из которых были пожилых людей. Почти одновременно FDA заявило, что у него были сообщения о 11 смертельных случаях в США среди пользователей Oraflex, большинство из которых были вызваны повреждением почек и печени. [ 1 ] Компания Eli Lilly приостановила продажи Benoxaprofen в тот день. [ 1 ]
Структура и реактивность
[ редактировать ]Молекулярная формула Benoxaprofen составляет C 16 H 12 Clno 3 , а систематическое ( IUPAC ) название составляет 2- [2- (4-хлорфенил) -1,3-бензоксазол-5-ил] пропионовую кислоту. Молекула имеет молекулярную массу 301.050568 г / моль . [ 3 ]
Benoxaprofen - это по существу плоская молекула . Это связано с совместной планировностью бензоксазола и фенильных колец , но молекула также имеет неплоскую боковую цепь, состоящую из фрагмента пропаноевой кислоты , которая действует как группа носителей. Эти результаты были получены из рентгеновских кристаллографических измерений, сделанных в исследовательском центре Lilly. [ 4 ]
Беноксапрофен очень фототоксичен . Свободный радикальный декарбоксилированный производный лекарственного средства - это токсичный агент , который в присутствии кислорода дает синглет -кислород и анион супероксида. Облучение Benoxaprofen в водном растворе вызывает фотохимическое декарбоксилирование с помощью радикального механизма и в разрыве с одним цепи ДНК . Это также происходит с кетопрофеном и напроксеном , другими НПВП, которые в этом отношении даже более активны, чем Benoxaprofen. [ 4 ]
Доступные формы
[ редактировать ]Benoxaprofen-это расическая смесь [(RS) -2- (p-хлорфенил-метил-5-бензоксазоликолевой кислоты]. Двумя энантиомерами являются R (-) и S (+). [ 5 ]
Инверсия r (-) энантиомера и глюкуронидного конъюгации будет метаболизировать Benoxaprofen. Тем не менее, Benoxaprofen не будет легко подвергаться окислительному метаболизму. [ 4 ]
Однако возможно, что, когда цитохром P4501 является катализатором, происходит оксигенация кольца с 4 хлорофиллом. С S (+) энантиомером более вероятно, что оксигенация ароматического кольца 2-фенилпропионовой кислоты происходит, также здесь является цитохром P4501 Катализатор. [ 4 ]
Токсикокинетика
[ редактировать ]Benoxaprofen хорошо поглощается после орального потребления доз в диапазоне от 1 до 10 мг / кг . Только неизменное препарат обнаруживается в плазме , в основном связанный с плазменными белками. Уровни бенсапрофена в плазме у одиннадцати субъектов были точно предсказаны, основываясь на открытой модели с двумя компонентами. Средний период полураспада поглощения составлял 0,4 часа. Это означает, что в течение 25 минут в системе поглощается половина дозы. Средний период полураспада распределения составил 4,8 часа. Это означает, что в течение 5 часов половина дозы распределяется по всей системе. Средний период полураспада устранения составил 37,8 часа. Это означает, что в течение 40 часов половина дозы выводится из системы. [ 6 ]
У самок крыс после пероральной дозы 20 мг/кг концентрация ткани в беноксапрофене была самой высокой в печени, почках, легких, надпочечниках и яичниках. Распределение у беременных женщин одинаково, в то время как его также можно найти в более низких концентрациях у плода. Существует большая разница между видами в пути экскреции. В человеке, обезьяне -резус и кролике он в основном выводится через мочу , в то время как у крыс и собаки она была выделена с помощью выхода из желчного - фекалий . У человека и собаки соединение было выделено как эфирный глюкуронид, а у других видов в качестве неизменного соединения. Это означает, что никакая серьезная метаболическая трансформация Benoxaprofen не происходит. [ 7 ]
Токсикодинамика
[ редактировать ]В отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов , Benoxaprofen действует непосредственно на мононуклеарные клетки . Это ингибирует их хемотаксический ответ, ингибируя фермент липоксигеназы . [ 8 ]
Эффективность и побочные эффекты
[ редактировать ]Эффективность
[ редактировать ]Benoxaprofen является анальгетиком , антифрамотичным и противовоспалительным препаратом. [ 9 ] Беноксапрофен был отдан пациентам с ревматоидным артритом и остеоартритом из-за его противовоспалительного эффекта. Пациенты с болезнью Педжета , псориатическим артритом , анкилозирующим спондилитом , болезненным плечом, смешанным заболеванием соединения ткани, полимиалгией-ревматикой , болью в спине и болезнь Бехет также получали беноксапрофен. Ежедневная доза 300–600 мг эффективна для многих пациентов. [ 10 ]
Неблагоприятные эффекты
[ редактировать ]Существуют разные типы побочных эффектов . Большинство из них были кожными или желудочно -кишечными . Побочные эффекты редко появляются в центральной нервной системе , и разные побочные эффекты не часто наблюдались. Исследование показывает, что большинство побочных эффектов появляются у пациентов с ревматоидным артритом [ 10 ]
Кожные побочные эффекты
[ редактировать ]Кожные побочные эффекты BenoxAprofen - это фоточувствительность , онхолиз , сыпь , милия , повышенный рост ногтей, зуд ( зуд ) и гипертрихоз . [ 10 ] Фоточувствительность приводит к сжиганию, зуду или покраснению, когда пациенты подвергаются воздействию солнечного света. [ 11 ] Исследование показывает, что беноксапрофен, или другие агенты, ингибирующие липоксигеназу , могут быть полезны при лечении псориаза , поскольку ингибирование миграции воспалительных клеток ( лейкоциты ) в кожу. [ 12 ]
Желудочно -кишечные побочные эффекты
[ редактировать ]Желудочно -кишечные побочные эффекты Benoxaprofen - кровотечение, диарея, боль в животе, анорексия , язвы во рту и изменение вкуса. [ 10 ] [ 13 ] Согласно исследованию, наиболее появляющимися побочными эффектами желудка - это рвота , изжога и эпигастральная боль . [ 10 ]
Побочные эффекты в центральной нервной системе
[ редактировать ]Для небольшого числа людей, взятие Benoxaprofen может привести к депрессии , летаргии и чувствам плохого. [ 10 ]
Разные побочные эффекты
[ редактировать ]Слава, головокружение, головная боль, сердцебиение , эпистаксис , размытое зрение, срочность мочи и гинекомастия редко появляются у пациентов, которые берут беноксапрофен. [ 10 ]
Беноксапрофен также может вызвать гепатотоксичность , что привело к смерти некоторых пожилых пациентов. [ 14 ] [ 15 ] Это была главная причина, по которой Беноксапрофен был снят с рынка.
Токсичность
[ редактировать ]После приостановки продаж в 1982 году токсические эффекты, которые Беноксапрофен мог оказать на людей, были рассмотрены более глубоко. Довольно плоское соединение Benoxaprofen, кажется, является гепа и фототоксичным в человеческом организме. [ 4 ]
Benoxaprofen имеет довольно длинный период полураспада в человеке (T 1/2 = 20-30 часов), подвергается желчи выходу из и энтерогепатической циркуляции , а также известно, что он имеет медленный зазор в плазме (CL P = 4,5 мг в минуту). Жизненный период может быть дополнительно увеличен у пожилых пациентов (> 80 лет), а у пациентов, которые уже имеют почечные нарушения; Увеличение до цифр до 148 часов. [ 4 ]
Гепатотоксичность плода беноксапрофена может быть связана с накоплением лекарственного средства после повторной дозировки, а также связана с медленным разрешением плазмы . Накопление препарата печени, по -видимому, является причиной увеличения активности печеночного цитохрома P450i, который будет оксигенизировать бенаксопрофен и продуцировать реактивные промежуточные соединения. Benoxaprofen, скорее всего, является субстратом и слабым индуктором цитохрома P450i и его семейства ферментов. Обычно он не метаболизируется окислительными реакциями, а с S (+) энантиомером беноксапрофена и цитохрома p450i в качестве катализатора, оксигенация 4-хлорфенилового кольца и ароматического кольца 2-фенилового пропионового кислоты возможна Полем Следовательно, индукция незначительного метаболического пути приводит к образованию токсичных метаболитов в значительных количествах. Токсичные метаболиты могут связываться с жизненно важными внутриклеточными макромолекулами и могут генерировать реактивные оксигены путем окислительно -восстановительного цикла, если хинон . образуется [ 4 ] Это также может привести к истощению защитного глутатиона , который отвечает за детоксикацию реактивных оксигенов. [ 16 ]
Наблюдаемая кожная фототоксичность пациентов, получавших беноксапрофен, можно объяснить с взглядом на структуру соединения. Существует значительное структурное сходство между бензоксазольным кольцом Benoxaprofen и бензофуранским кольцом псоралена , соединением, которое, как известно, фототоксично. Свободная декарбоксилированная производная лекарственного средства может продуцировать синглетный кислород и супероксидные анионы в присутствии кислорода. Кроме того, возможными объяснениями фотохимического декарбоксилирования и образования кислородных радикалов могут быть накопление повторной дозировки, индукция цитохрома p450i и появление реактивных промежуточных соединений с ковалентным связыванием. Фотохимический характер соединения может вызвать воспаление и тяжелое повреждение тканей. [ 4 ]
У животных также наблюдается пероксисомальная пролиферация, но, по -видимому, не является значительным для человека. [ 4 ]
Влияние на животных
[ редактировать ]Влияние Benoxaprofen на животных проверялось в серии экспериментов. [ 7 ] [ 17 ] Беноксапрофен имел значительную противовоспалительную , анальгетическую , а также анти-пиретическую активность в этих тестах. [ 7 ] У всех шести протестированных животных, которые включали крысы, собаки, резус -обезьяны , кроликов, морских свинок и мышей, препарат был хорошо поглощен перорально. У трех из шести видов Benoxaprofen затем эффективно поглощали из желудочно -кишечного тракта (после пероральных доз 1–10 мг / кг ). [ 7 ] Было обнаружено, что период в плазме полураспада отличался, что было менее 13 часов у собаки, кролика и обезьяны, это было примечательно дольше у мышей. Кроме того, были обнаружены видовые различия в скорости и пути экскреции соединения. Принимая во внимание, что Benoxaprofen был выведен в мочу кроличьим и морской свинкой, билиарная экскреция была способом клиренса у крыс и собак. У всех видов только неизвестный Benoxaprofen был обнаружен в плазме, в основном в значительной степени связанной с белками. [ 7 ]
Экскреция неизменного соединения в желчи действительно происходила медленнее у крыс. Это интерпретируется авторами как доказательство того, что энтерогепатическая циркуляция не происходит. [ 7 ] Другое исследование на крысах показало, что плазматическая мембрана гепатоцитов начала образовывать пузырьки после введения беноксапрофена. Предполагается, что это связано с нарушениями в концентрации кальция , что, возможно, является результатом измененного клеточного окислительно -восстановительного состояния, которое может повлиять на митохондриальную функцию и, следовательно, вызывать нарушения в концентрации кальция. [ 17 ] Ни в одном из видов было обнаружено, что значительный уровень метаболизма беноксапрофена произошел. Только у собак глюкуронид можно найти в желчи, которая является верным признаком метаболизма у этого вида. Кроме того, не было обнаружено различий в распределении соединения у нормальных и беременных крыс. У крыс было показано, что беноксапрофен распределяли в плод , но с заметной более низкой концентрацией, чем в материнской ткани. [ 7 ]
Синтез
[ редактировать ]
Реакция песка путем диазотизации 2- (4-аминофенил) пропанэнитрила (1) с последующим кислотным гидролизом приводит к фенолу (2), который нитируется и снижается каталитическим гидрированием с получением аминофенола (3). Гидролиз нитрила и этерификации продуцирует сложный эфир (4), который превращается в беноксапрофен ацилированием с п -глорбензоилхлоридом, с последующей циклизацией , а затем опонификацией этилового эфира. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и Lueck TJ (15 августа 1982 г.). «В Лилли, побочные эффекты орафлекса» . New York Times .
- ^ Грэхэм Р. (ноябрь 1982). «Восстание и падение Беноксапрофена» . Ревматол реабил . 21 (4): 191–193. doi : 10.1093/ревматология/21.4.191 .
- ^ "Беноксапрофен" . www.chemspider.com . Chemspider .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж Льюис Д.Ф., ioannides C, Parke DV (декабрь 1990 г.). «Ретроспективное исследование молекулярной токсикологии Benoxaprofen». Токсикология . 65 (1–2): 33–47. Bibcode : 1990toxgy..65 ... 33L . doi : 10.1016/0300-483x (90) 90077-t . PMID 2274968 .
- ^ Bopp RJ, Nash JF, Ridolfo AS, Shepard ER (1979). «Стереоселективная инверсия (r)-(-)-benoxaprofen к (s)-(+)-энантиомер у людей». Метаболизм и расположение лекарств: биологическая судьба химических веществ . 7 (6): 356–359. PMID 43219 .
- ^ Chatfield DH, Tarrant Me, Smith GL, Speirs CF (октябрь 1977 г.). «Фармакокинетические исследования с BenoxAprofen у человека: прогнозирование устойчивых уровней из данных с одной дозой» . Британский журнал клинической фармакологии . 4 (5): 579–583. doi : 10.1111/j.1365-2125.1977.tb00789.x . PMC 1429156 . PMID 303114 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон глин Чатфилд Д.Х., Грин Дж.Н. (март 1978 г.). «Расположение и метаболизм беноксапрофена у лабораторных животных и человека». Ксенобиотика; Судьба иностранных соединений в биологических системах . 8 (3): 133–144. doi : 10.3109/00498257809060392 . PMID 418580 .
- ^ "Беноксапрофен" . Британский медицинский журнал . 285 (6340) (клиническое исследование изд.): 459–460. 14 августа 1982 года. DOI : 10.1136/bmj.285.6340.459 . PMC 1499290 . PMID 6809122 .
- ^ Dahl SL, Ward JR (1982). «Фармакология, клиническая эффективность и побочные эффекты нестероидного противовоспалительного агента Беноксапрофена». Фармакотерапия . 2 (6): 354–366. doi : 10.1002/j.1875-9114.1982.tb03212.x . PMID 6762531 . S2CID 647085 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон глин Halsey JP, Cardoe N (май 1982). «Benoxaprofen: профиль побочного эффекта у 300 пациентов» . Британский медицинский журнал . 284 (6326) (клиническое исследование изд.): 1365–1368. doi : 10.1136/bmj.284.6326.1365 . PMC 1498268 . PMID 6803978 .
- ^ Хиндсон С., Деймонд Т., Дифей Б., Лоулор Ф. (май 1982). «Побочные эффекты беноксапрофена» . Британский медицинский журнал . 284 (6326) (Клиническое исследование изд.): 1368–1369. doi : 10.1136/bmj.284.6326.1368 . PMC 1498237 . PMID 6803979 .
- ^ Аллен Бр, Литтлвуд С.М. (октябрь 1982). «Benoxaprofen: Влияние на кожные поражения при псориазе» . Британский медицинский журнал . 285 (6350) (Клиническое исследование изд.): 1241. doi : 10.1136/bmj.285.6350.1241 . PMC 1499777 . PMID 6812822 .
- ^ Сомервилль К.В., Хоки CJ (январь 1986 г.). «Нестероидные противовоспалительные агенты и желудочно-кишечный тракт» . Постельский медицинский журнал . 62 (723): 23–28. doi : 10.1136/pgmj.62.723.23 . PMC 2418576 . PMID 3540919 .
- ^ Doube A (июль 1990). «Гепатит и нестероидные противовоспалительные препараты» . Анналы ревматических заболеваний . 49 (7): 489–490. doi : 10.1136/ard.49.7.489 . PMC 1004125 . PMID 2200358 .
- ^ Taggart HM, Alderdice JM (май 1982). «Фатальная холестатическая желтуха у пожилых пациентов, принимающих беноксапрофен» . Британский медицинский журнал . 284 (6326) (Клиническое исследование изд.): 1372. doi : 10.1136/bmj.284.6326.1372 . PMC 1498289 . PMID 6462187 .
- ^ Ayrton Ad, ioannides C, Parke DV (июнь 1991 г.). «Индукция семейств цитохрома P450 I и IV и пероксисомальной пролиферации в печени крыс, получавших бенсапрофен; возможные последствия для ее гепатотоксичности». Биохимическая фармакология . 42 (1): 109–115. doi : 10.1016/0006-2952 (91) 90688-2 . PMID 2069584 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Knights KM, Cassidy MR, Drew R (сентябрь 1986 г.). «Benoxaprofen индуцировал токсичность в изолированных гепатоцитах крыс». Токсикология . 40 (3): 327–339. Bibcode : 1986toxgy..40..327K . doi : 10.1016/0300-483x (86) 90064-8 . PMID 3750332 .
- ^ DE 2324443 , Эванс, Делм; Dunwell, David William & Hicks, Terence Alan, «Производные и процедуры бензоксазола для их производства [производство и процессы бензоксазола для их производства]», опубликовано 1973-11-29, назначенная в Lilly Industries Ltd.
- ^ D. Evans et al., Патент США 3912,748 (1975 г. Эли Лилли ).
- ^ Dunwell DW, Evans D, Hicks TA (январь 1975 г.). «Производные 2-арил-5-бензоксазолекановой кислоты с заметной противовоспалительной активностью». Журнал лекарственной химии . 18 (1): 53–58. doi : 10.1021/jm00235a012 . PMID 1109576 .
