Диметилфумарат
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
Диметил (2 E )-бут-2-эндиоат | |
| Другие имена
транс -1,2-этилендикарбоновой кислоты Диметиловый эфир
Диметиловый эфир ( E )-2-бутендиовой кислоты | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| Информационная карта ECHA | 100.009.863 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 6 Н 8 О 4 | |
| Молярная масса | 144.126 g·mol −1 |
| Появление | Белое кристаллическое твердое вещество |
| Плотность | 1,37 г/см 3 |
| Температура плавления | 103,5 ° С (218,3 ° F; 376,6 К) [ 1 ] |
| Точка кипения | 193 ° С (379 ° F; 466 К) [ 1 ] |
| Фармакология | |
| L04AX07 ( ВОЗ ) | |
| Данные лицензии | |
| Через рот | |
| Юридический статус | |
| Опасности | |
| СГС Маркировка : | |
| |
| Предупреждение | |
| Х312 , Х315 , Х317 , Х319 , Х335 | |
| P261 , P264 , P271 , P272 , P280 , P302+P352 , P304+P340 , P305+P351+P338 , P312 , P321 , P322 , P332+P313 , P333+P313 , P337+P313 , P362 , П363 , П403+П233 , П405 , П501 | |
| Родственные соединения | |
Родственные диэфиры
|
Диэтилфумарат , диметилмалеат , диметилмалонат , диметиладипат |
Родственные соединения
|
Фумаровая кислота Метилакрилат |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Диметилфумарат ( ДМФ ) представляет собой метиловый эфир фумаровой кислоты и назван в честь растения земляного дыма ( Fumaria officinalis ). [ 8 ] Диметилфумарат в сочетании с тремя другими эфирами фумаровой кислоты (FAE) лицензирован исключительно в Германии в качестве перорального средства для лечения псориаза (торговая марка Fumaderm ). [ 9 ] С 2013 года он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в качестве варианта лечения взрослых с рецидивирующим рассеянным склерозом (торговая марка Tecfidera ). [ 4 ] В 2017 году пероральная форма диметилфумарата (торговая марка Skilarence) была одобрена для медицинского применения в Европейском Союзе для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени. [ 6 ] [ 10 ] Считается, что диметилфумарат обладает иммуномодулирующими свойствами, не вызывая значительной иммуносупрессии . [ 11 ]
Диметилфумарат также применяется в качестве биоцида в мебели или обуви для предотвращения роста плесени во время хранения или транспортировки во влажном климате. Однако из-за случаев возникновения аллергических реакций после контакта с кожей потребительские товары, содержащие диметилфумарат, больше не разрешены к производству (с 1998 года) или импорту (с 2009 года) в Европейский Союз . [ 12 ] Диметилфумарат доступен в качестве непатентованного лекарства . [ 13 ] [ 7 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]В Германии диметилфумарат продается для лечения псориаза и доступен в виде пероральной формы, смешанной с родственными соединениями (Фумадерм); [ 9 ] в Великобритании он доступен в виде чистой пероральной формы (Skilarence). [ 2 ] Он также доступен в США в виде пероральной формы (Tecfidera) для лечения взрослых с рецидивирующим рассеянным склерозом. [ 4 ]
2015 года Кокрейновский систематический обзор обнаружил доказательства среднего качества о сокращении числа людей с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом, у которых наблюдались рецидивы в течение двухлетнего периода лечения диметилфумаратом по сравнению с плацебо, а также доказательства низкого качества о снижении ухудшения инвалидности. и общая потребность в исследованиях более высокого качества с более длительным последующим наблюдением. [ 14 ]
История
[ редактировать ]Первое медицинское применение фумаровой кислоты было описано в 1959 году немецким химиком Вальтером Швекендиком. [ 15 ] и представлял собой препарат для местного применения при псориазе. Швейцарская компания Fumapharm в конечном итоге вывела на рынок Германии в 1994 году Fumaderm, пероральную форму диметилфумарата (вместе с некоторыми моноэфирами). [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
На основании эффективности и безопасности этого препарата, а также доказательств того, что диметилфумарат является основным активным компонентом, компания Almirall разработала препарат диметилфумарата для перорального применения. [ 19 ] Этот пероральный препарат под торговой маркой Skilarence был одобрен Европейским медицинским агентством (EMA) в июне 2017 года для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых. [ 6 ] [ 2 ]
Первоначальное клиническое исследование по использованию диметилфумарата для лечения рассеянного склероза было проведено компанией Fumapharm в сотрудничестве с Biogen Idec ; Впоследствии в 2006 году Fumapharm была приобретена Biogen Idec. [ 16 ] [ 20 ] Aditech Pharma в Швеции также исследовала пероральные препараты диметилфумарата для лечения рассеянного склероза, и в 2010 году датская компания Forward Pharma приобрела патенты Aditech. [ 20 ]
Biogen продолжила разработку пероральной формы диметилфумарата от Fumapharm под кодовым названием BG-12; он был одобрен под торговым названием Tecfidera для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза в марте 2013 года. [ 21 ] Biogen оценила препарат в 54 000 долларов в год в США. [ 16 ] Он был одобрен в Европе в 2014 году. [ 3 ] В Великобритании NICE выпустил руководство, в котором рекомендует этот препарат как экономически эффективный, но только для пациентов, у которых нет высокоактивного или быстро развивающегося тяжелого рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза, и только в том случае, если Biogen согласится предоставить его со скидкой. [ 22 ]
Forward и Biogen вступили в патентные споры во многих юрисдикциях; в 2017 году компании урегулировали судебный процесс: Biogen выплатила Forward 1,25 миллиарда долларов с возможностью получения до 10% гонораров в зависимости от того, что произойдет с патентами в различных юрисдикциях. [ 20 ]
В июне 2020 года по делу между Biogen и Mylan Окружной суд США в Западной Вирджинии признал недействительным так называемый патент Biogen «514», защищающий Tecfidera от конкуренции со стороны дженериков. Решение дало Mylan право запустить собственную версию Tecfidera. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]
Фармакология
[ редактировать ]Диметилфумарат метаболизируется до монометилфумарата (ММФ) до поступления в системное распределение. [ 4 ] [ 26 ] Диметилфумарат был описан как пролекарство . [ 27 ]
Диметилфумарат является предшественником монометилфумарата . Для лечения ремиттирующего рассеянного склероза были разработаны и другие пролекарства, которые метаболизируются до монометилфумарата, включая фумарат дироксимеля , который был одобрен FDA в октябре 2019 года. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]
Точный механизм действия диметилфумарата не ясен. Диметилфумарат и монометилфумарат могут активировать путь транскрипционного фактора (ядерный фактор эритроидного происхождения 2), связанный с фактором 2 ( Nrf2 ), а монометилфумарат был идентифицирован как никотиновой кислоты рецептора агонист in vitro. [ 4 ] Однако у мышей, у которых отсутствует экспрессия Nrf2, диметилфумарат все еще способен модулировать иммунную систему, что указывает на то, что Nrf2 не требуется для его иммуномодулирующего действия. [ 31 ] Полагают, что в отношении псориаза механизм действия обусловлен взаимодействием монометилфумарата и внутриклеточного восстановленного глутатиона клеток, непосредственно участвующих в патогенезе псориаза. Взаимодействие с глутатионом приводит к ингибированию ядерной транслокации и транскрипционной активности ядерного фактора, энхансера каппа-легкой цепи активированных В-клеток (NF-κB). [ 26 ]
Было показано, что диметилфумарат и монометилфумарат снижают экспрессию микро-РНК-21, которая необходима для производства патогенных клеток при рассеянном склерозе и псориазе. Этого можно достичь, поскольку диметилфумарат и монометилфумарат, как метаболиты, проницаемые для клеток, могут эпигенетически регулировать экспрессию микроРНК-21 посредством метаболически-эпигенетического взаимодействия в развивающихся иммунных клетках. [ 32 ]
Основная активность диметилфумарата и монометилфумарата считается иммуномодулирующей, что приводит к сдвигу Т-хелперных клеток (Th) от профиля Th1 и Th17 к фенотипу Th2. Продукция воспалительных цитокинов снижается за счет индукции проапоптотических событий, ингибирования пролиферации кератиноцитов, снижения экспрессии молекул адгезии и уменьшения воспалительного инфильтрата в псориатических бляшках. [ 26 ]
Основной путь выведения – выдыхание CO 2 , при этом небольшие количества выводятся с мочой или калом. [ 26 ]
Нет данных о взаимодействии диметилфумарата с цитохромом P450 и наиболее распространенными транспортерами оттока и захвата, поэтому не ожидается взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися или транспортируемыми этими системами. [ 26 ]
Синтез и реакции
[ редактировать ]Существует несколько методов лабораторного синтеза диметилфумарата, в том числе описанные методы, включая изомеризацию диметилмалеата алкеновую , [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] и этерификация по фумаровой кислоты Фишеру . [ 33 ]
Диметилфумарат — старое соединение, используемое в промышленной химии, и его можно купить тоннами; по состоянию на 2012 год его можно было купить по цене от 1 до 50 долларов за метрическую тонну при минимальной покупке в две тонны. [ 36 ] [ 16 ]
Соединение подвергается электрогидродимеризации. [ 37 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]При лечении псориаза наиболее частыми нежелательными явлениями являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, приливы крови и лимфопения, которые обычно выражены в легкой форме. Другие нежелательные явления включают прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) и синдром Фанкони , которые считаются редкими. ПМЛ, вероятно, вызвана сочетанием факторов. Предпосылкой для развития ПМЛ считается предшествующее инфицирование вирусом Джона-Каннингема (JCV). В обзоре PML все подтвержденные случаи были у пациентов, подвергавшихся периодам различной лимфопении. [ 38 ]
При рассеянном склерозе побочные эффекты включают приливы крови и желудочно-кишечные явления, такие как диарея, тошнота и боли в верхней части живота. [ 14 ] На этикетке препарата имеются предупреждения о риске анафилаксии и ангионевротического отека, ПМЛ, лимфопении и поражения печени . [ 4 ] [ 39 ]
Сведения о том, как диметилфумарат влияет на плод во время беременности, отсутствуют; в испытаниях на животных при клинически значимых дозах отмечался вред для плода. [ 4 ]
Потребительские товары
[ редактировать ]Были случаи тяжелого контактного дерматита, который, вероятно, был связан с контактной аллергией на диметилфумарат на недавно приобретенные диваны и стулья. Было обнаружено, что диметилфумарат в очень низких концентрациях является аллергическим сенсибилизатором , вызывая экзему в результате контактной аллергии, которую трудно лечить. Концентрации всего лишь 1 ppm (части на миллион) могут вызывать аллергические реакции в наиболее тяжелых случаях. [ 40 ] Существует лишь несколько столь же сильных сенсибилизаторов. [ 41 ]
Повышенный риск привлек внимание общественности в результате инцидента с «ядовитым стулом», когда китайский производитель Linkwise произвел двухместные диваны с пакетиками диметилфумарата внутри для предотвращения появления плесени во время хранения или транспортировки. [ 42 ] В Финляндии, где стулья продавались с 2006 по 2007 год, 60 пользователей получили серьезную сыпь. [ 41 ] Причина была идентифицирована как аллергическая реакция, вызванная диметилфумаратом, Тапио Рантаненом из Финляндии, а его оригинальная статья стала обложкой июльского номера Британского журнала дерматологии за 2008 год . [ 40 ] В Соединенном Королевстве диваны, проданные компаниями Argos , Land of Leather и Walmsley Furnishing, содержащие это химическое вещество, стали причиной более сотни травм. [ 41 ] Argos изъяла диваны из магазинов и связалась с покупателями, чтобы забрать те, которые были проданы: Land of Leather забрала диваны, не уведомив покупателей, а Уолмсли заявил, что они удалили пакеты с диванов, которые они продали, после того, как опасность стала известна. [ 43 ] [ 44 ] Опасность привлекла внимание общественности в 2008 году, когда программа BBC Watchdog предупредила потребителей о диванах. [ 43 ] [ 45 ]
В Европейском Союзе использование диметилфумарата в производстве потребительских товаров запрещено с 1998 года, а в 2009 году был также запрещен ввоз потребительских товаров, содержащих диметилфумарат. [ 12 ] Решение Комиссии ЕС 2009/251 от 17 марта 2009 г. требовало от государств-членов обеспечить, чтобы потребительские товары, содержащие диметилфумарат, не размещались и не были доступны на рынке с 1 мая 2009 г. Это определенно поставило вне закона любой маркетинг потребительских товаров, содержащих диметилфумарат, в Европейском Союзе. . [ 46 ] Запрет на диметилфумарат, предусмотренный Решением 2009/251, устанавливает максимальную концентрацию диметилфумарата в продуктах на уровне 0,1 частей на миллион. Решение предписывало изъять с рынка и отозвать у потребителей потребительские товары, содержащие более 0,1 ppm диметилфумарата. [ нужна ссылка ]
Исследовать
[ редактировать ]В 2021 году диметилфумарат был оценен как средство лечения COVID-19 в рамках исследования RECOVERY в Великобритании. [ 47 ] Результаты исследования показали, что диметилфумарат существенно не улучшил клинические результаты у госпитализированных пациентов с COVID-19. [ 48 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Справочный документ к заключениям по досье Приложения XV, предлагающим ограничения на диметилфумарат (DMFu)» (PDF) . Европейское химическое агентство. 16 марта 2011 г. с. 9. Архивировано из оригинала (PDF) 22 февраля 2021 года . Проверено 19 июля 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с «Скиларенс, 120 мг гастрорезистентные таблетки. Краткое описание характеристик продукта» . Справочник электронных лекарств. Май 2018 года . Проверено 19 июля 2018 г.
- ^ Jump up to: а б «Tecfidera 120 мг и 240 мг гастрорезистентные твердые капсулы. Краткое описание характеристик продукта» . Справочник электронных лекарств. февраль 2018 года . Проверено 19 июля 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Набор Tecfidera-диметилфумарат Tecfidera-диметилфумарат капсула» . ДейлиМед . Проверено 13 февраля 2021 г.
- ^ «Текфидера ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 25 мая 2022 г.
- ^ Jump up to: а б с «Скиларенс ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 25 мая 2022 г.
- ^ Jump up to: а б «Диметилфумарат Аккорд ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 12 октября 2022 г. Проверено 22 февраля 2023 г.
- ^ Линкер Р.А., Хагикиа А. Диметилфумарат при рассеянном склерозе: последние разработки, данные и место в терапии. Ther Adv Chronic Dis. 2016;7(4):198-207.
- ^ Jump up to: а б Мровец, Ульрих; Альтмейер, Питер; Бибер, Томас; и др. (2007). «Лечение псориаза эфирами фумаровой кислоты (Фумадерм)». Журнал Немецкого дерматологического общества . 5 (8): 716–7. дои : 10.1111/j.1610-0387.2007.06346.x . ПМИД 17659047 . S2CID 7431706 .
- ^ «Агентство ЭМ. Скиларенс [Обновлено]» . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 20 июня 2018 г. Проверено 26 февраля 2019 г.
- ^ МакЭнти, Джоан. «Фумадерм: каковы доказательства его эффективности и безопасности» . Северо-Западный информационный центр по лекарственным средствам. Архивировано из оригинала 5 мая 2013 года . Проверено 29 ноября 2012 г.
- ^ Jump up to: а б «Потребители: ЕС запретит диметилфумарат (ДМФ) в потребительских товарах, таких как диваны и обувь» (пресс-релиз). Европейская комиссия . Проверено 29 ноября 2012 г.
- ^ «Годовой отчет Управления непатентованных лекарств за 2020 год» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 12 февраля 2021 г.
- ^ Jump up to: а б Сюй, Чжу; Чжан, Фэн; Сунь, ФанЛи; Гу, КэФэн; Донг, Шуай; Он, Дайан (22 апреля 2015 г.). «Диметилфумарат при рассеянном склерозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (4): CD011076. дои : 10.1002/14651858.CD011076.pub2 . ISSN 1469-493X . ПМЦ 10663978 . ПМИД 25900414 .
- ^ Иммуномодулирующие эффекты препаратов для лечения заболеваний, связанных с иммунитетом.
- ^ Jump up to: а б с д Лоу, Дерек (2 апреля 2013 г.). «Цена Tecfidera» . В Трубопроводе . Архивировано из оригинала 11 ноября 2020 года . Проверено 19 июля 2018 г.
- ^ Эттмайер, П; Шнитцер, Р; Бергнер, А; Нар, Х (2017). «Глава 2.02: Стратегии привлечения потенциальных клиентов и привлечения потенциальных клиентов» . В Чакаламанниле, Самуэль; Ротелла, Дэвид; Уорд, Саймон; Мартинес, Ана; Гил, Кармен (ред.). Комплексная медицинская химия III: Том 2: Технологии открытия лекарств . Эльзевир. п. 58. ИСБН 9780128032015 .
- ^ Лийнен Р., Оттерс Э., Балак Д. и др. Долгосрочная безопасность и эффективность высоких доз диметилфумарата при лечении псориаза от умеренной до тяжелой степени: проспективное одиночное слепое исследование. J Дерматологическое лечение. 2016;27(1):31-36.
- ^ Блэр Х.А. Диметилфумарат: обзор бляшечного псориаза от умеренной до тяжелой степени. Наркотики. 2017.
- ^ Jump up to: а б с Винлуан, Франк (17 января 2017 г.). «Xconomy: Biogen заплатит 1,25 миллиарда долларов для урегулирования патентного иска фармацевтической отрасли по лекарству от рассеянного склероза» . Экономика .
- ^ «FDA одобряет новое лечение рассеянного склероза: Tecfidera» . FDA. 27 марта 2013 года . Проверено 5 апреля 2013 г.
- ^ Берк, MJ; Ричардсон, Дж; Джордж, Э; Адлер, А.И. (ноябрь 2014 г.). «Диметилфумарат при ремиттирующем рассеянном склерозе» . «Ланцет». Неврология . 13 (11): 1077–1078. дои : 10.1016/S1474-4422(14)70159-0 . ПМИД 28845815 .
- ^ «Biogen проигрывает патентный спор с Mylan, ставя под сомнение будущее своего лучшего препарата» . Биофарма Дайв . Проверено 19 июня 2020 г.
- ^ «BRIEF-Biogen предлагает обжаловать решение апелляционного суда относительно патента, касающегося Tecfidera» . Рейтер . 18 июня 2020 г. Проверено 19 июня 2020 г.
- ^ Альперт, Билл. «Акции Biogen упали после того, как судья вынес решение против ее крупнейшего препарата» . Бэрронс . Проверено 19 июня 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «Сводка характеристик продукта Skilarence» (PDF) . Май 2018 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 июня 2018 г. . Проверено 26 февраля 2019 г.
- ^ Голдхилл, Джон (15 сентября 2015 г.). «Неутешительные данные о псориазе фазы 2 для пролекарства монометилфумарата XP23829» . Прогресс в открытии лекарств .
- ^ «Вумерити (ранее BIIB098 и ALKS 8700)» . Новости рассеянного склероза сегодня . 1 ноября 2019 года . Проверено 21 февраля 2020 г.
- ^ «Biogen и Alkermes объявляют об одобрении FDA препарата Вумерити (дироксимеля фумарата) для лечения рассеянного склероза» . Биоген . Проверено 21 февраля 2020 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарств: Вумерити» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 21 апреля 2020 г. Проверено 1 февраля 2021 г.
- ^ Шульце-Топфофф, Ю; Варрен-Дойе, М; Пекарек, К; Спенсер, CM; Шетти, А; Саган, ЮАР; Кри, бакалавр; Собель, РА; Випке, БТ; Штейнман, Л; Сканневин, Р.Х.; Замвиль, СС (26 апреля 2016 г.). «Лечение диметилфумаратом вызывает адаптивную и врожденную иммунную модуляцию, независимую от Nrf2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (17): 4777–82. Бибкод : 2016PNAS..113.4777S . дои : 10.1073/pnas.1603907113 . ПМЦ 4855599 . ПМИД 27078105 .
- ^ Нтранос, Ахиллес; Нтранос, Василис; Боннефил, Валентина; Лю, Цзя; Ким-Шульце, Сынхи; Он, Йе; Чжу, Юньцзяо; Брандштадтер, Рэйчел; Уотсон, Кори Т; Шарп, Эндрю Дж; Кац Санд, Илана; Казачча, Патриция (март 2019 г.). «Фумараты нацелены на метаболически-эпигенетическое взаимодействие Т-клеток, направляющихся в мозг, при рассеянном склерозе» . Мозг . 142 (3): 647–661. дои : 10.1093/brain/awy344 . ПМК 6821213 . ПМИД 30698680 .
- ^ Jump up to: а б Два подхода к синтезу диметилфумарата, демонстрирующие фундаментальные принципы органической химии Брайан Э. Лав и Лиза Дж. Беннетт Журнал химического образования 2017 94 (10), 1543-1546 doi : 10.1021/acs.jchemed.6b00818
- ^ Ледли, Дэвид Б.; Венцель, Томас Дж.; Хендриксон, Сьюзен М. (1989). «Изомеризация диметилмалеата в диметилфумарат: студенческий эксперимент с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии». Журнал химического образования . 66 (9): 781. Бибкод : 1989ЖЧЭд..66..781Л . дои : 10.1021/ed066p781 .
- ^ Фрайл, Крейг Б.; Рыбак, Кэрол М.; Шкив, Кеннет Э. (1991). «Изомеризация диметилмалеата в диметилфумарат: студенческий эксперимент, иллюстрирующий катализируемую амином изомеризацию алкенов, стереохимические принципы, сублимацию и идентификацию продуктов спектроскопическими методами». Журнал химического образования . 68 (12): 1050. Бибкод : 1991JChEd..68.1050F . дои : 10.1021/ed068p1050 .
- ^ Гамильтон, Майк (13 сентября 2012 г.). «Какую прибыль приносит новый препарат?» . Биотехнология в переводе .
- ^ Д.А. Уайт (1981). «Электрогидродимеризация активированного алкена: тетраэтил-1,2,3,4-бутантетракарбоксилат». Органические синтезы . 60:58 . дои : 10.15227/orgsyn.060.0058 .
- ^ Гизельбах Р.Дж., Мюллер-Хансма А.Х., Вейбург М.Т. и др. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у пациентов, получавших эфиры фумаровой кислоты: обзор 19 случаев. Дж Нейрол. 2017;264(6):1155-1164.
- ^ «Сообщение FDA о безопасности лекарств: FDA предупреждает о случае редкой инфекции головного мозга ПМЛ с препаратом от рассеянного склероза Tecfidera (диметилфумарат)» . FDA.gov . Проверено 2 декабря 2014 г.
- ^ Jump up to: а б Рантанен, Т. (2008). «Причиной китайской эпидемии дерматита диванов и кресел, вероятно, является контактная аллергия на диметилфумарат, новый мощный контактный сенсибилизатор». Британский журнал дерматологии . 159 (1): 218–21. дои : 10.1111/j.1365-2133.2008.08622.x . ПМИД 18503603 . S2CID 45134115 .
- ^ Jump up to: а б с «Обнаружена причина отравления стулом» . Новости YLE (на финском языке). ЮЛ. 24 апреля 2008 года . Проверено 10 июня 2008 г.
- ^ «Заявление о токсичном диване женщины из Клифтона» . «Ноттингем Пост» . Локальный мир. 2 апреля 2009 г. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Jump up to: а б BBC – Consumer – Телевидение и радио – зудящие диваны. Архивировано 22 февраля 2008 г. в Wayback Machine.
- ↑ BBC: Судья отклоняет иски о «токсичном диване» в делах об ожогах, 18 марта 2010 г.
- ^ «BBC: 3 репортажа о диметилфумарате в мебели» . Апрель 2010.
- ^ «2009/251/EC: Решение Комиссии от 17 марта 2009 г.» .
- ^ «Исследование RECOVERY завершает набор пациентов для лечения колхицином, госпитализированных с COVID-19» . Наффилд, Департамент здоровья населения, Оксфордский университет. 5 марта 2021 г.
- ^ Хорби П.В., Пето Л., Стэплин Н., Кэмпбелл М., Пессоа-Аморим Г., Мафхэм М., Эмберсон Дж.Р., Стюарт Р., Прудон Б., Уриэль А., Грин К.А., Дасмана Дж., Малеин Ф., Маджумдар Дж., Коллини П., Шермер Дж., Йейтс Б., Бэйли Дж.К., Буч М.Х., Дэй Дж., Фауст С.Н., Джаки Т., Джеффри К., Ющак Е., Найт М., Лим В.С., Монтгомери А., Мамфорд А., Роуэн К., Туэйтс Дж., Хейнс Р., Лэндрей М.Дж. (январь 2024 г.) ). «Диметилфумарат у пациентов, госпитализированных с COVID-19 (ВОССТАНОВЛЕНИЕ): рандомизированное контролируемое открытое платформенное исследование» . Природные коммуникации . 15 (1): 924. doi : 10.1038/s41467-023-43644-x . ПМЦ 10831058 . ПМИД 38296965 .
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|