Wee1
| Wee1 | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура человека Wee1 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор митоза протеинкиназа Wee1 | ||
| Альт. символы | WEE1 Двойная специфичность протеинкиназа WEE1 | ||
| Ген NCBI | 2539123 | ||
| Uniprot | P07527 | ||
| Другие данные | |||
| ЕС номер | 2.7.11.1 | ||
| |||
WEE1 является ядерной киназой , принадлежащей к Ser/THR семейству протеинкиназ в дрожжевых дрожжах Schizosaccharomyces pombe ( S. pombe ). WEE1 имеет молекулярную массу 96 кДа и является ключевым регулятором прогрессирования клеточного цикла . Это влияет на размер клеток, ингибируя проникновение в митоз , ингибируя CDK1 . Wee1 имеет гомологи во многих других организмах, включая млекопитающих.
Введение
[ редактировать ]Регуляция размера клеток имеет решающее значение для обеспечения функциональности клетки. Помимо факторов окружающей среды, таких как питательные вещества, факторы роста и функциональная нагрузка, размер клеток также контролируется контрольной точкой размера клеток.
WEE1 является компонентом этой контрольной точки. Это киназа, определяющая время вступления в митоз, что влияет на размер дочерних клеток. Потеря функции Wee1 приведет к тому, что дочерняя клетка будет производить меньше, чем дочерняя клетка, потому что деление клеток происходит преждевременно.
Его название получено из шотландского диалектного слова, то есть маленький - его открытие Пол медсестр работал в Эдинбургском университете в Шотландии во время открытия. [ 1 ] [ 2 ]
Функция
[ редактировать ]
WEE1 ингибирует CDK1 , фосфорилируя его на двух разных участках, TYR15 и THR14. [ 3 ] CDK1 имеет решающее значение для циклина-зависимого прохода различных контрольных точек клеточного цикла. Существует как минимум три контрольно -пропускных пункта, для которых важно ингибирование CDK1 с помощью WEE1:
- Контрольная точка G2/M : WEE1 фосфорилирует аминокислоты TYR15 и THR14 CDK1, что сохраняет киназную активность CDK1 низкой и предотвращает проникновение в митоз ; У S. pombe может произойти дальнейший рост клеток. Было показано, что инактивация CDK1, опосредованная WEE1, является ультрачувствительной в результате конкуренции подложки. [ 4 ] Во время митотического въезда активность WEE1 снижается несколькими регуляторами, и, таким образом, активность CDK1 увеличивается. У S. pombe , Pom1 , протеинкиназа, локализуется на клеточных полюсах. Это активирует путь, в котором CDR2 ингибирует WEE1 через CDR1. Сам CDK1 отрицательно регулирует WEE1 путем фосфорилирования, что приводит к положительной петле обратной связи. Только сниженная активность WEE1 недостаточно для митотического въезда: также требуется синтез циклинов и активирующее фосфорилирование с помощью киназы активирующей CDK (CAK). [ 5 ]
- Контрольная точка размера ячейки: Существуют доказательства наличия контрольной точки размера клеток, которая предотвращает попадание мелких клеток митоза. WEE1 играет роль в этой контрольной точке, координируя размер ячейки и прогрессирование клеточного цикла. [ 6 ]
- Контрольная точка повреждения ДНК: эта контрольная точка также контролирует переход G2/M. У S. pombe эта контрольная точка задерживает проникновение митоза клеток с повреждением ДНК (например, индуцированной гамма -излучением ). Удлинение фазы G2 зависит от WEE1; Мутанты Wee1 не имеют длительной фазы G2 после гамма -облучения. [ 7 ]
Также сообщалось о эпигенетической функции киназы WEE1. Было показано, что WEE1 фосфорилирует гистон H2B в остатках тирозина 37, который регулировал глобальную экспрессию гистонов. [ 8 ] [ 9 ]
Гомологи
[ редактировать ]| Human Wee1 гомолог ( S. pombe ) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Wee1 | ||
| Ген NCBI | 7465 | ||
| HGNC | 12761 | ||
| Омим | 193525 | ||
| Refseq | NM_003390 | ||
| Uniprot | P30291 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 11 P15.3-15.1 | ||
| |||
| Human Wee1 Homolog 2 ( S. Pombe ) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | WEE2 | ||
| Ген NCBI | 494551 | ||
| HGNC | 19684 | ||
| Refseq | NM_001105558 | ||
| Uniprot | P0C1S8 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 7 Q32-Q32 | ||
| |||
WEE1 Ген имеет два известных гомологов в людях, WEE1 (также известный как WEE1A) и WEE2 (WEE1B). Соответствующие белки представляют собой WEE1-подобную протеинкиназу и WEE1-подобную протеинкиназу 2, которые действуют на гомологе CDK1 человека CDK1 .
Гомолог с Wee1 в почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae называется SWE1.
Регулирование
[ редактировать ]В S. pombe Wee1 фосфорилируется
CDK1 и Cyclin B составляют фактор, способствующий созреванию (MPF), который способствует вступлению в митоз. Он инактивируется фосфорилированием через WEE1 и активируется фосфатазой CDC25C . CDC25C, в свою очередь, активируется поло киназой и инактивируется CHK1 . [ 6 ] Таким образом, в S. pombe Wee1 регуляция находится в основном под контролем фосфорилирования через киназу полярности, Pom1 'S, путь, включая CDR2 и CDR1. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
При переходе G2/M CDK1 активируется CDC25 путем дефосфорилирования TYR15. В то же время WEE1 инактивируется посредством фосфорилирования в его С-концевом каталитическом домене с помощью NIM1/CDR1. [ 12 ] Кроме того, активный MPF будет способствовать своей собственной активности, активируя CDC25 и инактивируя WEE1, создавая положительную петлю обратной связи , хотя это еще не понято подробно. [ 6 ]
Высшие эукариоты регулируют WEE1 посредством фосфорилирования и деградации
У более высоких эукариот инактивация WEE1 происходит как путем фосфорилирования, так и деградации . [ 14 ]
Белковый комплекс [ NB 1 ] SCF β-TRCP1/2 E3 является убиквитин -лигазой , которая функционирует в убиквитинировании WEE1A . М -фаза киназы поло, похожая на киназу (PLK1) и CDC2 фосфорилируют два сериновых остатка в WEE1A, которые распознаются SCF β-TRCP1/2 . [ 15 ]
S. cerevisiae гомолог SWE1
У S. cerevisiae циклин-зависимая киназа CDC28 (гомолог CDK1) фосфорилируется SWE1 (гомолог WEE1) и дефосфорилируется MIH1 (гомолог CDC25). Гомолог NIM1/CDR1 у S. cerevisiae , HSL1, вместе с соответствующими киназами GIN4 и KCC4 локализуют SWE1 в рецензирующуюся шею . Bud-Neck, ассоциирующие киназы CLA4 и CDC5 (гомолог киназы Polo), фосфорилируют SWE1 на разных стадиях клеточного цикла. SWE1 также фосфорилируется CLB2-CDC28, который служит признанием для дальнейшего фосфорилирования с помощью CDC5.
Белок S. cerevisiae SWE1 также регулируется деградацией. SWE1 гиперфосфорилируется CLB2-CDC28 и CDC5, которые могут быть сигналом для убиквитинирования и деградации комплексом убиквитин-лигазы SCF E3, как у более высоких эукариот. [ 16 ]
Роль в раке
[ редактировать ]Фактор, способствующий митозу, также регулирует ДНК, , вызванный апоптоз индуцированным . Отрицательная регуляция MPF с помощью WEE1 вызывает аберрантный митоз и, следовательно, устойчивость к апоптозу, вызванному наножением ДНК. Круппель-подобный фактор 2 (KLF2) негативно регулирует WEE1 человека, тем самым повышая чувствительность к повреждению ДНК, вызванным апоптозом в раковых клетках. [ 17 ]
Мутантный фенотип
[ редактировать ]WEE1 действует как дозировка, зависящий от митоза. [ 18 ] Таким образом, количество белка Wee1 коррелирует с размером клеток:
Делярный дрожжевой мутант Wee1 , также называемый Wee1 − , разделяется на значительно меньший размер клеток, чем клетки дикого типа. Поскольку WEE1 ингибирует вступление в митоз, его отсутствие приведет к делению на преждевременной стадии и размер субнармальных клеток. Наоборот, Когда экспрессия Wee1 увеличивается, митоз откладывается, а клетки растут до большого размера перед делением.
Смотрите также
[ редактировать ]Примечания
[ редактировать ]- ^ β-трансдуцин, содержащий повтор-содержащий белок 1/2 (β-TRCP1/2) F-box-белок, содержащий SKP1/CUL1/F-BOX, белок-белок
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Медсестра P (декабрь 2004 г.). «Крошечные зверя» . Природа . 432 (7017): 557. Bibcode : 2004natur.432..557n . doi : 10.1038/4325557a . PMID 15577889 . S2CID 29840746 .
- ^ Медсестра P, Thuriaux P (ноябрь 1980 г.). «Регуляторные гены, контролирующие митоз в делящихся дрожжах Schizosaccharomyces pombe» . Генетика . 96 (3): 627–37. doi : 10.1093/Genetics/96.3.627 . PMC 1214365 . PMID 7262540 .
- ^ Den Haese GJ, Walworth N, Carr Am, Gould KL (1995). «Протеинкиназа WEE1 регулирует фосфорилирование DISISME DISISMER DISCER CDC2» . Мол биол . 6 (4): 371–85. doi : 10.1091/mbc.6.4.371 . PMC 301198 . PMID 7626804 .
- ^ Ким Си, Феррелл Дж. Дж. (23 марта 2007 г.). «Соревнование субстрата как источник ультрачувствительности в инактивации WEE1» . Клетка . 128 (6): 1133–45. doi : 10.1016/j.cell.2007.01.039 . PMID 17382882 . S2CID 14138576 .
- ^ Coleman TR, Dunphy WG (1994). «Регуляторные факторы CDC2». Современное мнение в клеточной биологии . 6 (6): 877–82. doi : 10.1016/0955-0674 (94) 90060-4 . PMID 7880537 .
- ^ Jump up to: а беременный в Kellogg DR (2003). «WEE1-зависимые механизмы, необходимые для координации роста клеток и деления клеток». J Cell Sci . 116 (24): 4883–90. doi : 10.1242/jcs.00908 . PMID 14625382 . S2CID 14743149 .
- ^ Роули Р., Хадсон Дж., Янг П.Г. (1992). «Протеинкиназа WEE1 необходима для задержки митотической индуцированной радиации». Природа . 356 (6367): 353–5. Bibcode : 1992natur.356..353r . doi : 10.1038/356353A0 . PMID 1549179 . S2CID 4280074 .
- ^ Махаджан К., Фан Б., Кумен Дж. М., Махаджан Н.П. (2012). «H2B TYR37 Фосфорилирование подавляет экспрессию генов гистонов ядра, зависящих от репликации» . Природа структурная и молекулярная биология . 19 (9): 930–7. doi : 10.1038/nsmb.2356 . PMC 4533924 . PMID 22885324 .
- ^ Махаджан К., Махаджан Н.П. (2013). «Тирозинкиназа Wee1, новый эпигенетический модификатор» . Тенденции Genet . 29 (7): 394–402. doi : 10.1016/j.tig.2013.02.003 . PMC 3700603 . PMID 23537585 .
- ^ Boddy Mn, Furnari B, Mondesert O, Russell P (май 1998). «Контрольная точка репликации соблюдается киназами CDS1 и CHK1». Наука . 280 (5365): 909–12. Bibcode : 1998sci ... 280..909b . doi : 10.1126/science.280.5365.909 . PMID 9572736 .
- ^ У Л, Рассел П (июнь 1993 г.). «NIM1 -киназа способствует митозу путем инактивации тирозинкиназы WEE1». Природа . 363 (6431): 738–41. Bibcode : 1993natur.363..738W . doi : 10.1038/363738A0 . PMID 8515818 . S2CID 4320080 .
- ^ Jump up to: а беременный Coleman TR, Tang Z, Dunphy WG (март 1993 г.). «Негативная регуляция протеинкиназы WEE1 путем прямого действия митотического индуктора NIM1/CDR1». Клетка . 72 (6): 919–29. doi : 10.1016/0092-8674 (93) 90580-J . PMID 7681363 . S2CID 42256641 .
- ^ Tang Z, Coleman TR, Dunphy WG (сентябрь 1993 г.). «Два различных механизмах негативной регуляции протеинкиназы WEE1» . Embo j . 12 (9): 3427–36. doi : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb06017.x . PMC 413619 . PMID 7504624 .
- ^ Ватанабе Н., Брум М., Охотник Т (май 1995). «Регуляция человеческой тирозин-тирозин-тирозин-тирозина человека во время клеточного цикла» . Embo j . 14 (9): 1878–91. doi : 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07180.x . PMC 398287 . PMID 7743995 .
- ^ Watanabe N, Arai H, Nishihara Y, et al. (Март 2004 г.). «Мфазные киназы индуцируют фосфо-зависимое убиквитинирование соматического WEE1 с помощью scfbeta-trcp» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 101 (13): 4419–24. Bibcode : 2004pnas..101.4419W . doi : 10.1073/pnas.0307700101 . PMC 384762 . PMID 15070733 .
- ^ Lee KS, Asano S, Park JE, Sakchaisri K, Erikson RL (октябрь 2005 г.). «Мониторинг клеточного цикла с помощью мультикиназзависимой регуляции SWE1/WEE1 у подавляющих дрожжей» . Клеточный цикл . 4 (10): 1346–9. doi : 10.4161/cc.4.10.2049 . PMID 16123596 .
- ^ Wang F, Zhu Y, Huang Y, et al. (Июнь 2005 г.). «Транскрипционная репрессия WEE1 с помощью Kruppel-подобного фактора 2 участвует в апоптозе, вызванном повреждением ДНК» . Онкоген . 24 (24): 3875–85. doi : 10.1038/sj.onc.1208546 . PMID 15735666 .
- ^ Рассел П., Медсестра П (май 1987 г.). «Негативная регуляция митоза с помощью WEE1+, гена, кодирующего гомолог протеинкиназы». Клетка . 49 (4): 559–67. doi : 10.1016/0092-8674 (87) 90458-2 . PMID 3032459 . S2CID 42801276 .
