Иринотекан
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Camptosar, Campto, Onivyde, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | A608043 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутривенно |
| Код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | НА |
| Метаболизм | печени Глюкуронидация |
| Устранение полураспада | От 6 до 12 часов |
| Экскреция | Желчный проток и почка |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Iuphar/bps | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Echa Infocard | 100.219.260 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 33 H 38 N 4 O 6 |
| Молярная масса | 586.689 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Иринотекан , проданный под брендом Camptosar, среди прочих, является противораковым лекарством, используемым для лечения рака толстой кишки и мелкоклеточного рака легких . [ 8 ] Для рака толстой кишки он используется либо в одиночестве, либо с флуорурацилом . [ 8 ] Для маленького клеточного рака легкого он используется с цисплатином . [ 8 ] Это дается внутривенно . [ 8 ]
Общие побочные эффекты включают диарею , рвоту , подавление костного мозга , выпадение волос, одышку и лихорадку. [ 8 ] Другие тяжелые побочные эффекты включают в себя сгустки , воспаление толстой кишки и аллергические реакции . [ 8 ] Те, у кого две копии варианта генов UGT1A1*28, подвержены более высокому риску побочных эффектов. [ 8 ] Использование во время беременности может привести к причинению вреда ребенку. [ 8 ] Иринотекан является ингибитором топоизомеразы [ 9 ] - Он блокирует фермент топоизомеразы I , что приводит к повреждению ДНК и гибели клеток . [ 8 ]
Иринотекан был одобрен для медицинского использования в Соединенных Штатах в 1996 году. [ 8 ] Это в списке основных лекарств Всемирной организации здравоохранения . [ 10 ] Он изготовлен из камптотецина натурального соединения , который находится в китайском декоративном дереве Camptotheca acuminata . [ 8 ] [ 11 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Его основное использование в раке толстой кишки , в частности, в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами. [ 5 ] Это включает в себя режим Folfiri , который состоит из инфузионного 5-флюрурацила , лейковорина и иринотекана. Режим Кселири состоит из капецитабина и иринотекана. [ 12 ] [ 13 ]
Он также может использоваться вместе с флуорурацилом и фолиновой кислотой для рака поджелудочной железы после неудачи первоначального лечения. [ 6 ]
США В феврале 2024 года Управление по санитарному надзору за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило липосому иринотекана в сочетании с оксалиплатином , флуорурацилом и лейковорином для первой линии лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. [ 14 ] [ 6 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее значительные побочные эффекты иринотекана включают диарею, тошноту и рвоту, нейтропению и лихорадку, инфекции крови или легких (сепсис, пневмония), шок, дегидратация, почечная недостаточность и тромбоцитопения (низкие уровни плателей в крови). [ 7 ] [ 15 ]
Диарея
[ редактировать ]Ранняя диарея происходит во время или вскоре после вливания иринотекана, и обычно является временной и редко сильной. Поздняя диарея происходит более чем через 24 часа после введения иринотекана и может быть опасной для жизни, иногда приводит к тяжелой обезвоживанию, требующей госпитализации или приема интенсивной терапии. Этот побочный эффект управляется с агрессивным использованием антидиарейных веществ, таких как Loperamide или Atropine , с первым движением в кишечнике. [ 16 ] [ 17 ]
Иммунодепрессия
[ редактировать ]На иммунную систему отрицательно влияет иринотекан. Это отражается в пониженном количестве лейкоцитов в крови, в частности нейтрофилов . [ 16 ] [ 17 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Камптотекин, одна из четырех основных структурных классификаций антисингарных соединений, полученных из растений, представляет собой цитотоксический алкалоид, который состоит из пленциклической кольцевой структуры, содержащей пиррол (3, 4 β) хинолин карбоксилатная форма. [ 18 ] Камптотецин является ингибитором топоизомеразы I. ее аналог, иринотекан, активируется гидролизом в SN-38 и затем инактивируется глюкуронидированием уридинофат-глюкуронозилтрансферазой 1A1 ( UGT1A1 ). Ингибирование топоизомеразы I активным метаболитом SN-38 в конечном итоге приводит к ингибированию как репликации ДНК, так и транскрипции. [ 15 ]
Молекулярное действие иринотекана происходит путем захвата подмножества комплексов расщепления топоизомеразы -1 -ДНК, которые с гуанином +1 в последовательности ДНК. [ 19 ] Одна молекула иринотекана стекает против паров оснований, фланкирующих сайт расщепления, вызванного топоизомеразой, и яд (инактивирует) фермент топоизомеразы 1. [ 19 ]
Интерактивный путь
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы связать соответствующие статьи. [ § 1 ]
- ^ Интерактивная карта пути может быть отредактирована в Wikipathways: "IrinotecanPathway_WP229" .
Фармакокинетика
[ редактировать ]Администрация
[ редактировать ]Иринотекан может быть введен 30- или 90-минутными внутривенными инфузиями 125 мг/м 2 еженедельно на четыре из каждые шесть недель или 350 мг/м 2 каждые три недели. [ 20 ]
Распределение
[ редактировать ]Иринотекан - это гидрофильное соединение с большим объемом распределения (400 л/м 2 ). [ 20 ] [ 21 ] При физиологическом pH иринотекан и его активный метаболит этил-10-гидрокси-камптотекин (SN-38) присутствуют в двух pH-зависимых равновесных изоформах; Активное лактоновое кольцо против опухоли, которое гидролизовано до изоформы карбоксилата. [ 21 ]
В плазме большинство иринотеканов и SN-38 связаны с альбумином, который стабилизирует их лактоновые формы. В крови иринотекан и SN-38 связаны с тромбоцитами и эритроцитами. [ 21 ]
Иринотекан имеет линейный фармакокинетический. Популяционные фармакокинетические модели предположили модель из трех компаний для иринотекана и двухкомпментальную модель для SN-38. [ 21 ]
SN-38 имеет короткий период полураспада распределения (приблизительно 8 минут). Он достиг своей пиковой концентрации в плазме в течение 2 часов после инфузии. Также SN-38 демонстрирует второй пик в концентрации в плазме из-за его энтерогепатической повторной циркуляции и его высвобождения из эритроцитов. [ 21 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Активация карбоксилэстеразами и бутирилхолинэстерами
[ редактировать ]Около 2–5% иринотекана Pro-Srug гидролизуется в свой активный метаболит SN-38 в печени двумя ферментами, преобразующими карбоксилстеразу (CES1 и CES2) и в плазме с помощью биорилхолинэстеразы (HBCHE). [ 21 ] [ 22 ] CES2 имеет 12,5-кратное более высокое сродство к Иринотекану, чем CES1. В то время как бутирилхолинэстераза имеет 6-кратную более высокую активность для иринотекана, чем CES. [ 21 ] После конверсии SN-38 активно транспортируется в печень с помощью транспортера органического аниона, транспортируемого полипептида (OATP) 1B1. [ 21 ] [ 22 ]
Инактивация уридинофосфатно -глюкуронозилтрансферазами
[ редактировать ]SN-38 инактивируется глюкуронидированием к SN-38G (β-глюкуронидным конъюгату) несколькими ферментами уридинфосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) в печени (UGT1A1, UGT1A9) и вне-роскошные (UGT1A1, UGT1A10) и экстра-роскошные (UGT1A1, UGT1A10). Полем [ 21 ] [ 22 ] Несколько полиморфизмов UGT влияют на фармакокинетику иринотекана, например, снижение активности UGT1, может привести к тяжелой токсичности. Кроме того, конъюгаты UGT1A1 билирубин и билирубин глюкуронидирование является еще одним фактором риска для повышения токсичности [ 21 ]
Де-конюгация β-глюкуронидазами
[ редактировать ]Кишечные бактерии продуцировали β-глюкуронидазы, которые де-конъюгат SN-38G в SN-38, что приводит к энтер-гепатической повторной циркуляции SN-38. [ 21 ] [ 22 ]
Метаболизм ферментами цитохрома P450
[ редактировать ]Иринотекан метаболизируется с помощью интрапеченочных ферментов цитохрома P450, CYP3A4 и CYP3A5 в неактивные метаболиты APC (7-этил-10- [4-N- (5-аминопентановая кислота) -1-пиперидино] карбонилоксикамптотекин) и NPC (7 -эл-10- [4-амино-1-пиперидино] карбонилоксикамптотекин). NPC может быть дополнительно преобразован CES1 и CES2 в печени в SN-38. [ 21 ] [ 22 ] Индукция или ингибирование ферментов CYP3A путем курения, некоторые травы и лекарства могут привести к взаимодействию с иринотеканом. [ 21 ]
Транспорт в желчи
[ редактировать ]Иринотекан транспортируется в желчи с помощью ATP-связывающих белков с кассетой (ABC): ABCB1, ABCC1, ABCC2 и ABCG2. [ 21 ] [ 22 ]
Устранение
[ редактировать ]Клиренс иринотекана в основном является желчным (66%) и оценивается 12–21 л/ч/м 2 . [ 21 ] Все метаболиты, кроме SN-38G, в основном выводятся в кале. [ 21 ] [ 22 ] Устранение иринотеканов за период с 5 и 18 часов сообщалось. СН-38 полураспада были зарегистрированы между 6 и 32 часами. [ 21 ]
Существует высокая (30%) межиндивидуальная изменчивость в фармакокинетических параметрах иринотекана, которые могут быть изменены несколькими факторами, включая возраст, пол, доза, время введения, печеночную функцию, активность фермента или гематокрит. [ 21 ] [ 22 ]
Фармакогеномика
[ редактировать ]Иринотекан преобразуется ферментом в свой активный метаболит SN-38, который, в свою очередь, инактивируется ферментом UGT1A1 путем глюкуронидации.
*28 вариантов пациентов
[ редактировать ]Люди с вариантами UGT1A1, называемых TA 7 , также известными как вариант «*28», выражают меньше ферментов UGT1A1 в своей печени и часто имеют синдром Гилберта . Во время химиотерапии они эффективно получают дозу больше, чем ожидалось, потому что их организм не может очистить иринотекан так быстро, как другие. В исследованиях это соответствует более высоким случаям тяжелой нейтропении и диареи. [ 23 ]
В 2004 году было проведено клиническое исследование, которое проспективно подтвердили ассоциацию варианта *28 с большей токсичностью и способностью генетического тестирования в прогнозировании токсичности перед введением химиотерапии. [ 23 ]
В 2005 году FDA внесла изменения в маркировку иринотекана для добавления рекомендаций по фармакогеномике , так что реципиенты иринотекана с гомозиготным (обе из двух копий генов) полиморфизм в гене UGT1A1, чтобы быть специфическим, *28 вариант должен рассматриваться для для Снижение доз лекарственного средства. [ 5 ] Иринотекан является одним из первых широко используемых химиотерапевтических агентов, которые дозируются в соответствии с генотипом реципиента. [ 24 ]
История
[ редактировать ]В феврале 2024 года FDA одобрила липосому иринотекана в сочетании с оксалиплатином , флуорурацилом и лейковорином, для первой линии обработки метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. [ 14 ] Эффективность оценивалась в Napoli 3 (NCT04083235), рандомизированное многоцентровое, открытое, активное контролируемое исследование у 770 участников с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, которые ранее не получали химиотерапию в метастатических условиях. [ 14 ] Рандомизация была стратифицирована регионом, метастазами печени и состоянием эффективности ECOG. [ 14 ] Участники были рандомизированы (1: 1) для получения одной из следующих методов лечения: Налирифокс: липосома иринотекана 50 мг/м2 в качестве внутривенной инфузии в течение 90 минут, за которым следовал оксалиплатин 60 мг/м2 в качестве внутривенной инфузии более 120 минут, с последующим лейковорином в качестве внутривенной инфузии, с последующим лейковорином. 400 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут с последующим флуорурацилом 2400 мг/м2 внутривенно в течение 46 часов, каждые 2 недели; GEM+NABP: Nab-Paclitaxel 125 мг/м2 в качестве внутривенной инфузии в течение 35 минут с последующим гемцитабином 1000 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. [ 14 ] Заявлению было предоставлено обозначение лекарств для сирот . [ 14 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]США Иринотекан получил ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1996 году, [ 25 ] и полное одобрение в 1998 году. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]
Липосома инкапсулированная версия иринотекана, проданная под названием бренда Onivyde, была одобрена FDA в октябре 2015 года для лечения метастатического рака поджелудочной железы . [ 29 ] [ 30 ] Он был утвержден для медицинского использования в Европейском союзе в октябре 2016 года. [ 7 ]
Имена
[ редактировать ]Во время разработки он был известен как CPT-11. [ Медицинская цитата необходима ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Рецептурные лекарства: регистрация новых химических организаций в Австралии, 2016» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года . Получено 10 апреля 2023 года .
- ^ «Продукция монография бренда обновления безопасности» . Здравоохранение Канада . 7 июля 2016 года . Получено 3 апреля 2024 года .
- ^ "ТЕРАРАПИТЕЛЬСТВА РАНКА" . Здравоохранение Канада . 8 мая 2018 года . Получено 13 апреля 2024 года .
- ^ «Пегилированный липосомальный концентрат 4,3 мг/мл для раствора для инфузии - сводка характеристик продукта (SMPC)» . (EMC) . 18 февраля 2020 года . Получено 25 мая 2020 года .
- ^ Jump up to: а беременный в «Инъекция гидрохлорида Camptosar- иринотекана, раствор» . Йиляйм . 10 февраля 2020 года . Получено 25 мая 2020 года .
- ^ Jump up to: а беременный в «Инъекция гидрохлорида onivyde-irinotecan, порошок, для раствора» . Йиляйм . 20 октября 2017 года . Получено 25 мая 2020 года .
- ^ Jump up to: а беременный в "Onivyde Pegylated Liposomal Epar" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 года . Получено 25 мая 2020 года . Текст был скопирован из этого источника, которое является авторским европейским агентством лекарств. Воспроизведение разрешено при условии, что источник признан.
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k «Иринотекан гидрохлорид» . Американское общество фармацевтов в области здравоохранения. Архивировано с оригинала 22 декабря 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
- ^ Британский национальный формулярный запас: BNF 69 (69 Ed.). Британская медицинская ассоциация. 2015. с. 624. ISBN 9780857111562 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарств 2023: Веб -приложение A: Список моделей Всемирной организации здравоохранения: 23 -й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ Генрих М., Барнс Дж., Гиббонс С., Уильямсон Э.М. (2012). Основы фармакогнозии и фитотерапии (2 -е изд.). Эдинбург: Elsevier. п. 130. ISBN 978-0-7020-5231-6 Полем OCLC 802051297 .
- ^ Guo Y, Shi M, Shen X, Yang C, Yang L, Zhang J (июнь 2014 г.). «Капецитабин плюс иринотекан против 5-FU/лейковорин плюс иринотекан в лечении колоректального рака: метаанализ». Клинический колоректальный рак . 13 (2): 110–118. doi : 10.1016/j.clcc.2013.12.004 . PMID 24461997 .
- ^ Kotaka M, Xu R, Muro K, Park YS, Morita S, Iwasa S, et al. (Декабрь 2016 г.). "Протокол исследования азиатского проекта Xeliri (Axept): многонациональное рандомизированное, неполноценность, фаза III исследования химиотерапии второй линии для метастатического колоректального рака, сравнивая эффективность и безопасность Xeliri с или без бевацизумаба против Folfiri с или без него. Бевацизумаб " . Китайский журнал рака . 35 (1): 102. DOI : 10.1186/S40880-016-0166-3 . PMC 5178089 . PMID 28007025 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон «FDA одобряет липосому иринотекана для первой линии лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . 13 февраля 2024 года . Получено 19 февраля 2024 года .
Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном доступе .
- ^ Jump up to: а беременный «Onivyde: Epar - информация о продукте» (PDF) . Европейское агентство лекарств . 25 октября 2016 года. Архивировал (PDF) из оригинала 16 января 2017 года.
- ^ Jump up to: а беременный Haberfeld H, ed. Австрия кодекс (на немецком языке). Вена: австрийский издатель фармацевтов. Иринотекан Каби 20 мг/мл концентрат для производства инфузионного раствора.
- ^ Jump up to: а беременный Иринотекан монография . Доступ 18 сентября 2021 года.
- ^ «Нирмала, М. Джойс, А. Самундесвари и П. Дипа Санкар. 2011 .
- ^ Jump up to: а беременный Pommier Y (январь 2013 г.). «Топоазомеразы наркотиков: уроки и проблемы» . ACS Химическая биология . 8 (1): 82–95. doi : 10.1021/cb300648v . PMC 3549721 . PMID 23259582 .
- ^ Jump up to: а беременный Reyhanoglu G, Smith T (2021). «Иринотекан» . Statpearls . Остров сокровищ (Флорида): Statpearls Publishing. PMID 32119328 . Получено 14 июня 2021 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий De Man FM, Goey AK, Van Schaik RH, Mathijssen RH, Bins S (октябрь 2018 г.). «Индивидуализация лечения иринотекана: обзор фармакокинетики, фармакодинамики и фармакогенетики» . Клиническая фармакокинетика . 57 (10): 1229–1254. doi : 10.1007/s40262-018-0644-7 . PMC 6132501 . PMID 29520731 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Kciuk M, Marciniak B, Kontek R (июль 2020 г.). «Иринотекан-стиль-важный игрок в химиотерапии рака: всесторонний обзор» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (14): 4919. DOI : 10.3390/IJMS21144919 . PMC 7404108 . PMID 32664667 .
- ^ Jump up to: а беременный Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, Chen PX, Das S, Kocherginsky M, et al. (Апрель 2004 г.). «Генетические варианты в гене UDP-глюкуронозилтрансферазе 1A1 предсказывают риск тяжелой нейтропении иринотекана» . Журнал клинической онкологии . 22 (8): 1382–1388. doi : 10.1200/jco.2004.07.173 . PMID 15007088 .
- ^ O'Dwyer PJ, Catalano RB (октябрь 2006 г.). «Уридин дифхосфат глюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1 и иринотекан: практическая фармакогеномика приходит в терапию рака» . Журнал клинической онкологии . 24 (28): 4534–4538. doi : 10.1200/jco.2006.07.3031 . PMID 17008691 .
- ^ «Камптозар: одобренные FDA препараты» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Получено 25 мая 2020 года .
- ^ «Пакет одобрения наркотиков: Camptosar (гидрохлорид иринотекана) NDA# 20-571/S-008» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Получено 25 мая 2020 года .
- ^ «Новый рак препарат одобрен» . New York Times . 18 июня 1996 года. Архивировано с оригинала 31 мая 2016 года . Получено 1 сентября 2017 года .
- ^ Храм R (22 октября 1998 г.). «Новое применение лекарств» (PDF) . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Письмо Уолкеру JS. Архивировано (PDF) из оригинала 30 января 2012 года . Получено 26 июля 2011 года .
- ^ "Onivyde" . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . 29 сентября 2016 года . Получено 25 мая 2020 года .
- ^ Загородная релиз (22 октября 2015 г.). «FDA одобряет новое лечение передового рака поджелудочной железы» (пресс -релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Архивировано с оригинала 24 октября 2015 года.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Дин Л (2015). «Иринотеканская терапия и генотип UGT1A1» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Краткое описание медицинской генетики . Национальный центр информации о биотехнологии (NCBI). PMID 28520360 . Идентификатор книжной полки: NBK294473.
