Флоксуридин

Флоксуридин
Клинические данные
AHFS / Drugs.com	Монография
МедлайнПлюс	а682006
Маршруты ; администрация	Внутриартериальный
код АТС	L01BC09 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	50-91-9 ;
ПабХим CID	5790 ;
ИЮФАР/БПС	4801 ;
Лекарственный Банк	ДБ00322 ;
ХимическийПаук	5586 ;
НЕКОТОРЫЙ	039ЛУ44И5М ;
КЕГГ	D04197 ;
КЭБ	ЧЕБИ:60761 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ917 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID3023057 ;
Информационная карта ECHA	100.000.066
Химические и физические данные
Формула	С 9 Ч 11 Ф Н 2 О 5
Молярная масса	246.194 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Температура плавления	150,5 ° С (302,9 ° F)
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(проверять)

Флоксуридин (также 5-фтордезоксиуридин ) — онкологический препарат, относящийся к классу антиметаболитов . В частности, флоксуридин представляет собой аналог пиримидина , классифицируемый как дезоксиуридин . ^{[ 2 ]} Препарат обычно вводят через артерию и чаще всего применяют при лечении колоректального рака . Качество жизни и выживаемость людей, получающих постоянную в печеночную артерию инфузию флоксуридина колоректального рака по поводу метастазов , значительно выше, чем в контрольных группах. ^{[ 3 ]} Флоксуридин также можно назначать для лечения рака почек и желудка . ^{[ 4 ]} in vitro Использование флоксуридина включает 5-минутную обработку фторурацилом , флоксуридином и митомицином для увеличения пролиферации клеток в капсулы Тенона фибробластах . ^{[ 5 ]}

Биосинтез

Иммобилизованная Aeromonas Salmonicida ATCC 27013 при воздействии тимидина и 5-фторурацила в фосфатном буфере при комнатной температуре в течение одного часа может синтезировать флоксуридин и тимин . ^{[ 6 ]}

Фармакология

Флоксуридин в первую очередь действует, останавливая рост новых клеток. ^{[ 7 ]} Препарат по существу останавливает образование ДНК в новых и быстро развивающихся клетках, что является признаком раковой клетки. Таким образом, флоксуридин убивает раковые клетки. При колоректальном раке и метастазах в печени среднестатистическому взрослому человеку следует назначать внутриартериально дозу 0,1–0,6 мг/кг/день в виде непрерывной инфузии , продолжаемой до тех пор, пока не будет достигнута непереносимая токсичность ( количество лейкоцитов < 3500/мкл). ³ или количество тромбоцитов < 100 000/мм ³). ^{[ 8 ]} Смертельные дозы для других видов указаны ниже. ^{[ 9 ]} LD50 — смертельная доза, при которой погибает половина организмов, подвергшихся воздействию препарата.

Разновидность	ЛД ₅₀ (мг/кг +/- SE)
Мышь	880 +/- 51
Крыса	670 +/- 73
Кролик	94 +/- 19.6
Собака	157 +/- 46

Фармакодинамика

Флоксуридин – аналог пиримидина , который действует как ингибитор S-фазы деления клеток. Это избирательно убивает быстро делящиеся клетки. Антиметаболиты маскируются под пиримидин -подобные молекулы, что предотвращает включение нормальных пиримидинов в ДНК во время S-фазы клеточного цикла. Фторурацил (конечный продукт катаболизма флоксуридина) блокирует фермент , превращающий нуклеозиды цитозина в дезоксипроизводное . Кроме того, синтез ДНК дополнительно ингибируется, поскольку фторурацил блокирует включение тимидинового нуклеотида в цепь ДНК.

Механизм действия

Флоксуридин быстро катаболизируется до 5-фторурацила , который является активной формой препарата. Основным эффектом является вмешательство в синтез ДНК и, в меньшей степени, ингибирование образования РНК за счет включения препарата в РНК , что приводит к образованию поддельной РНК. Фторурацил также ингибирует урацилрибозидфосфорилазу , что предотвращает использование предварительно образованного урацила в синтезе РНК. Кроме того, монофосфат флоксуридина, 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-фосфат (FUDR-MP), ингибирует фермент тимидилатсинтетазу . Это приводит к ингибированию метилирования дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую кислоту , что препятствует синтезу ДНК .

Путь устранения

Препарат выводится в неизмененном виде и в виде мочевины , фторурацила , α-фтор-β-уреидопропионовой кислоты, дигидрофторурацила, α-фтор-β-гуанидопропионовой кислоты и α-фтор-β-аланина с мочой ; он также истекает в виде респираторного углекислого газа .

Побочные эффекты

Побочные эффекты включают в себя: ^{[ 10 ]}

Часто (30% пациентов)

Низкие показатели крови. Количество белых и красных кровяных телец и тромбоцитов может временно снизиться. Это может подвергнуть вас повышенному риску инфекции, анемии и/или кровотечения.
Язвы во рту
Диарея (может быть тяжелой)

Реже (10–29% пациентов)

Плохой аппетит
Тошнота и рвота
Выпадение волос
Повышение активности печеночных ферментов (временное повышение активности щелочной фосфатазы , лактатдегидрогеназы , трансаминазы и билирубина ). Это больше наблюдается при внутриартериальном вливании непосредственно в печень.
Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия или ППЭ) – кожная сыпь, отек , покраснение, боль и/или шелушение кожи на ладонях рук и подошвах ног.
Язвы желудка (это чаще наблюдается при внутриартериальном вливании).

Немедленно обратитесь к своему врачу

Лихорадка 100,4 °F (38 °C) или выше, озноб (возможные признаки инфекции).

Свяжитесь с вашим поставщиком медицинских услуг

Диарея (2 эпизода в течение 24 часов)
Тошнота (нарушает способность есть и не облегчается прописанными лекарствами)
Рвота (рвота более 4–5 раз в течение 24 часов).
Язвы во рту (болезненное покраснение, отек или язвы)
Необычное кровотечение или синяки
Черный или смолистый стул или кровь в стуле
Кровь в моче
Пожелтение кожи или глаз
Покалывание или жжение, покраснение, отек ладоней рук или подошв ног.

Другой

Флоксуридин может влиять на фертильность как мужчин, так и женщин.

Использование в исследованиях

Помимо использования в химиотерапии, флоксуридин также используется в исследованиях старения с использованием модели C. elegans , а именно для остановки роста и предотвращения размножения. Последнее достигается путем обработки личинок, близких к половозрелости, низкими дозами флоксуридина, который, хотя и обеспечивает нормальное созревание, приводит к тому, что размножающиеся особи откладывают яйца, которые не могут вылупиться. ^{[ 11 ]} Это ограничивает популяцию одним поколением, что позволяет количественно оценить процессы старения и измерить продолжительность жизни . ^{[ 12 ]} Однако было указано, что воздействие флоксуридина само по себе увеличивает продолжительность жизни, что может привести к ошибочным данным в соответствующих исследованиях. ^{[ 13 ]}

История

Флоксуридин впервые получил одобрение FDA в декабре 1970 года под торговой маркой FUDR. Первоначально препарат продавался компанией Roche , которая также провела большую часть первоначальной работы над 5-фторурацилом . Национальный институт рака был одним из первых разработчиков препарата. В 2001 году компания Roche продала свою линейку продуктов FUDR компании FH Faulding , которая стала называться Mayne Pharma .

Альтернативные названия

Синонимы флоксуридина включают: ^{[ 14 ]}

5 Фтордезоксиуридин
5-фтордезоксиуридин
5-ФУДР
Флоксуридин
Фтордезоксиуридин
ФУДР
50-91-9
2'-Дезокси-5-фторуридин
5-фтор-2'-дезоксиуридин
5-фтордезоксиуридин
ГРЯЗНЫЙ
5 Фтордезоксиуридин
Фтордезоксиуридин
Флоксуридин
Фторуридин дезоксирибоза
Дезоксифторуридин
Флоксиридин
Флоксуридин
5-фторурацил дезоксирибозид
5-фтор-2-дезоксиуридин
5ФдУ
5-фтор-2-дезоксиуридин
бета-5-фтор-2'-дезоксиуридин
ФдУР
5-фтор-1-((2r,4s,5r)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1h,3h)-дион
ФдУрд
1-(2-дезокси-бета-D-рибофуранозил)-5-фторурацил
Уридин, 2'-дезокси-5-фтор-
1бета-D-2'-дезоксирибофуранозил-5-фторурацил
1-бета-D-2'-дезоксирибофуранозил-5-фторурацил
УНИИ-039ЛУ44И5М
5-фторурацил-2'-дезоксирибозид
Флоксуридин [МНН-лат.]
Флоксиридин [МНН-испанский]
5-ФдУрд

Ссылки

^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
^ «Флоксуридин» . ПабХим . Проверено 18 апреля 2017 г. .
^ Аллен-Мерш Т.Г., Эрлам С., Форди С., Абрамс К., Хоутон Дж. (ноябрь 1994 г.). «Качество жизни и выживаемость при постоянной инфузии флоксуридина в печеночную артерию при колоректальных метастазах в печень». Ланцет . 344 (8932): 1255–1260. дои : 10.1016/S0140-6736(94)90750-1 . ПМИД 7526096 . S2CID 35318063 .
^ «Флоксуридин» . Химиотерапия . Chemocare.com. Архивировано из оригинала 24 апреля 2017 года . Проверено 17 апреля 2017 г.
^ Хоу П.Т., Шервуд М.Б., Маккей С.Л., Росси М.Дж., Шульц Г. (август 1992 г.). «Пятиминутная обработка фторурацилом, флоксуридином и митомицином оказывает долгосрочное воздействие на фибробласты капсулы Тенона человека». Архив офтальмологии . 110 (8): 1150–1154. doi : 10.1001/archopht.1992.01080200130040 . ПМИД 1386726 .
^ Риверо CW, Бритос CN, Лозано ME, Sinisterra JV, Trelles JA (июнь 2012 г.). «Зеленый биосинтез флоксуридина иммобилизованными микроорганизмами» . Письма FEMS по микробиологии . 331 (1): 31–36. дои : 10.1111/j.1574-6968.2012.02547.x . hdl : 11336/189232 . ПМИД 22428623 .
^ «Флоксуридин» . Наркобанк . Канадские институты медицинских исследований . Проверено 18 апреля 2017 г. .
^ «Флоксуридин» . Наркотики.com .
^ «Флоксуридин» . Бедфордские лаборатории.
^ «Флоксуридин» . Химиотерапия . Chemocare.com. Архивировано из оригинала 24 апреля 2017 года . Проверено 17 апреля 2017 г.
^ Хосоно Р. (1 января 1978 г.). «Стерилизация и подавление роста Caenorhabditis elegans 5-фтордезоксиуридином». Экспериментальная геронтология . 13 (5): 369–374. дои : 10.1016/0531-5565(78)90047-5 . ПМИД 153845 . S2CID 46489154 .
^ Ганди С., Сантелли Дж., Митчелл Д.Х., Стайлз Дж.В., Санади Д.Р. (февраль 1980 г.). «Простой метод поддержания больших стареющих популяций Caenorhabditis elegans». Механизмы старения и развития . 12 (2): 137–150. дои : 10.1016/0047-6374(80)90090-1 . ПМИД 6445025 . S2CID 44987472 .
^ Айтлхадж Л., Штюрценбаум С.Р. (май 2010 г.). «Использование FUdR может привести к увеличению продолжительности жизни мутантных нематод». Механизмы старения и развития . 131 (5): 364–365. дои : 10.1016/j.mad.2010.03.002 . ПМИД 20236608 . S2CID 39908205 .
^ «Флоксуридин» . Наркобанк . Канадские институты медицинских исследований . Проверено 18 апреля 2017 г. .

[FDA-AllBoxedWarnings-1] «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.

[2] «Флоксуридин» . ПабХим . Проверено 18 апреля 2017 г. .

[3] Аллен-Мерш Т.Г., Эрлам С., Форди С., Абрамс К., Хоутон Дж. (ноябрь 1994 г.). «Качество жизни и выживаемость при постоянной инфузии флоксуридина в печеночную артерию при колоректальных метастазах в печень». Ланцет . 344 (8932): 1255–1260. дои : 10.1016/S0140-6736(94)90750-1 . ПМИД 7526096 . S2CID 35318063 .

[4] «Флоксуридин» . Химиотерапия . Chemocare.com. Архивировано из оригинала 24 апреля 2017 года . Проверено 17 апреля 2017 г.

[5] Хоу П.Т., Шервуд М.Б., Маккей С.Л., Росси М.Дж., Шульц Г. (август 1992 г.). «Пятиминутная обработка фторурацилом, флоксуридином и митомицином оказывает долгосрочное воздействие на фибробласты капсулы Тенона человека». Архив офтальмологии . 110 (8): 1150–1154. doi : 10.1001/archopht.1992.01080200130040 . ПМИД 1386726 .

[6] Риверо CW, Бритос CN, Лозано ME, Sinisterra JV, Trelles JA (июнь 2012 г.). «Зеленый биосинтез флоксуридина иммобилизованными микроорганизмами» . Письма FEMS по микробиологии . 331 (1): 31–36. дои : 10.1111/j.1574-6968.2012.02547.x . hdl : 11336/189232 . ПМИД 22428623 .

[7] «Флоксуридин» . Наркобанк . Канадские институты медицинских исследований . Проверено 18 апреля 2017 г. .

[8] «Флоксуридин» . Наркотики.com .

[9] «Флоксуридин» . Бедфордские лаборатории.

[10] «Флоксуридин» . Химиотерапия . Chemocare.com. Архивировано из оригинала 24 апреля 2017 года . Проверено 17 апреля 2017 г.

[11] Хосоно Р. (1 января 1978 г.). «Стерилизация и подавление роста Caenorhabditis elegans 5-фтордезоксиуридином». Экспериментальная геронтология . 13 (5): 369–374. дои : 10.1016/0531-5565(78)90047-5 . ПМИД 153845 . S2CID 46489154 .

[12] Ганди С., Сантелли Дж., Митчелл Д.Х., Стайлз Дж.В., Санади Д.Р. (февраль 1980 г.). «Простой метод поддержания больших стареющих популяций Caenorhabditis elegans». Механизмы старения и развития . 12 (2): 137–150. дои : 10.1016/0047-6374(80)90090-1 . ПМИД 6445025 . S2CID 44987472 .

[13] Айтлхадж Л., Штюрценбаум С.Р. (май 2010 г.). «Использование FUdR может привести к увеличению продолжительности жизни мутантных нематод». Механизмы старения и развития . 131 (5): 364–365. дои : 10.1016/j.mad.2010.03.002 . ПМИД 20236608 . S2CID 39908205 .

[14] «Флоксуридин» . Наркобанк . Канадские институты медицинских исследований . Проверено 18 апреля 2017 г. .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]