Топотекан
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Гикамтин, Потактасол |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а610007 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутривенно инфузионно , внутрь ( капсулы ) |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 31,4 % у людей [ 2 ] [ 3 ] |
| Связывание с белками | 35% |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | 2–3 часа |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.213.372 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Н 23 Н 3 О 5 |
| Молярная масса | 421.453 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Топотекан под торговой маркой Гикамтин , продаваемый, среди прочего, , представляет собой химиотерапевтический препарат, являющийся ингибитором топоизомеразы . Это синтетический водорастворимый аналог природного химического соединения камптотецина . Он используется в форме гидрохлоридной соли для лечения рака яичников , рака легких и других типов рака.
После того, как компания GlaxoSmithKline получила окончательное одобрение FDA на топотекан 15 октября 2007 г., он стал первым ингибитором топоизомеразы I для перорального применения. [ 4 ]
Использование
[ редактировать ]- Рак яичников (FDA, май 1996 г.). [ 5 ]
- Рак шейки матки (FDA, июнь 2006 г.). [ 6 ] [ 7 ]
- Мелкоклеточная карцинома легких (МРЛ) (FDA, октябрь 2007 г.). [ 8 ] [ 9 ]
Экспериментальное использование
[ редактировать ]По состоянию на 2016 год проводились эксперименты с нейробластомой , глиомой ствола мозга , саркомой Юинга и синдромом Ангельмана . Кроме того, топотекан экспериментально лечит немелкоклеточный рак легких , колоректальный рак , рак молочной железы , неходжкинскую лимфому , рак эндометрия и олигодендроглиому . [ 10 ]
Синдром Ангельмана
[ редактировать ]Синдром Ангельмана — нейрогенетическое заболевание, характеризующееся тяжелой задержкой развития, судорогами, нарушениями речи и физическими нарушениями. Это эпигенетическое заболевание, и другие методы лечения сосредоточены на симптомах. материнского аллеля убиквитинпротеинлигазы Е3А Это вызвано делецией или мутацией . [ 11 ] UBE3A экспрессируется в большинстве тканей организма. Однако в нейронах экспрессируется только материнская копия гена. UBE3A расположен на хромосоме 15 , а отцовская копия гена генетически импринтирована и подавляется транскриптом антисмысловой РНК . Материнский центр контроля копий гена метилирован, подавляя транскрипцию в антисмысловом направлении, в то время как отцовский центр контроля копий неметилирован. [ 12 ]
Лечение включает в себя отключение отцовского аллеля, что позволяет транскрибировать нормальный отцовский аллель UBE3A. UBE3A при нормальном функционировании добавляет цепи убиквитина к белкам, нацеливаясь на ненужные или поврежденные белки для деградации протеасомой . [ 13 ]
16 ингибиторов топоизомеразы подавляют отцовский UBE3A. Топоизомеразы – это ферменты, регулирующие раскручивание ДНК. [ 14 ] Было обнаружено, что из этих 16 ингибиторов топотекан вызывает наиболее сильную активацию UBE3A. [ 15 ] Ферменты связываются с ДНК и разрезают фосфатный остов, позволяя ДНК раскручиваться. Топотекан выключает отцовский аллель UBE2A за счет снижения транскрипции антисмыслового транскрипта. Топотекан ингибирует топоизомеразу I, восстанавливая уровни UBE3A до уровня дикого типа в культивируемых нейронах фарша. [ 11 ]
Трансгенных мышей с флуоресцентно меченным UBE3A использовали для проверки эффективности подавления отцовской копии. [ 12 ] При тестировании на мышах in vivo топотекан поражал гиппокамп , полосатое тело и кору головного мозга , но не мозжечок , если не вводилась более высокая доза (21,6 мкг/час в течение пяти дней). Исследование показало, что ингибиторы топоизомеразы могут производить нормально функционирующий белок UBE3A. Большинство симптомов синдрома Ангельмана традиционно лечатся с помощью логопеда , физиотерапии и трудотерапии . Часто назначают противосудорожные препараты , поскольку судороги являются частым симптомом синдрома Ангельмана. [ 16 ] Эти методы лечения направлены только на симптомы.
Этот препарат назначали онкологическим больным. Он хорошо переносился при назначении детям и взрослым пациентам.
Механизм действия
[ редактировать ]Топотекан – полусинтетическое производное камптотецина . Камптотецин – натуральный продукт, извлекаемый из коры дерева Camptotheca acuminata . Топоизомераза-I — это ядерный фермент, который снимает торсионное напряжение ДНК , открывая однонитевые разрывы. [ 17 ] Как только топоизомераза-I создает разрыв одной цепи, ДНК может вращаться перед продвигающейся репликационной вилкой. В физиологических средах топотекан находится в равновесии со своей неактивной карбоксилатной формой. [ 18 ] Активная лактонная форма топотекана интеркалирует между основаниями ДНК в комплексе расщепления топоизомеразы-I. [ 19 ] Связывание топотекана в комплексе расщепления предотвращает повторное лигирование топоизомеразой-I разорванной цепи ДНК после снятия напряжения. [ 19 ] Таким образом, эта интеркаляция удерживает топоизомеразу-I в комплексе расщепления, связанном с ДНК. [ 19 ] Когда репликационная вилка сталкивается с захваченной топоизомеразой-I, происходит повреждение ДНК. [ 19 ] Неразорванная цепь ДНК разрывается, и клетки млекопитающих не могут эффективно восстанавливать эти двухцепочечные разрывы. [ 20 ] Накопление захваченных комплексов топоизомеразы-I является известным ответом на апоптотические стимулы. [ 21 ] Это нарушение предотвращает репликацию ДНК и в конечном итоге приводит к гибели клеток. Этот процесс приводит к разрывам цепи ДНК, что приводит к апоптозу . Введение топотекана подавляет его мишень, топоизомеразу-I; поэтому его дозируют так, чтобы максимизировать эффективность и минимизировать связанную с этим токсичность. [ 18 ] Топотекан часто назначают в сочетании с паклитакселом на обширной стадии в качестве лечения первой линии при мелкоклеточном раке легкого . [ 18 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]- Миелосупрессия, особенно нейтропения, лейкопения, анемия и тромбоцитопения.
- Диарея, тошнота, рвота, стоматит и запор.
- Повышенная восприимчивость к инфекциям
- Астения [ 18 ]
Общие версии
[ редактировать ]Две генерические версии были одобрены в Европейском Союзе. В ноябре 2010 года FDA США одобрило генерическую версию. [ 22 ] [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Леже Ф., Лоос В.Дж., Бугат Р., Матийссен Р.Х., Гоффине М., Вервей Дж. и др. (декабрь 2004 г.). «Модели, основанные на механизме нейтропении, вызванной топотеканом». Клиническая фармакология и терапия . 76 (6): 567–78. дои : 10.1016/j.clpt.2004.08.008 . ПМИД 15592328 . S2CID 37527965 .
- ^ Гелдерблом Х., Лоос В.Дж., Сиссунг Т.М., Бургер Х., Нутер К., Зопенберг О. и др. (июль 2004 г.). «Влияние генотипа ABCG2 и экспрессии мРНК на биодоступность топотекана». Журнал клинической онкологии . 22 (14 дополнений): 2015. doi : 10.1200/jco.2004.22.90140.2015 . ПМИД 28015603 .
- ^ Дельгадо Дж.Л., Се К.М., Чан Н.Л., Хиаса Х. (январь 2018 г.). «Топоизомеразы как противораковые мишени» . Биохимический журнал . 475 (2): 373–398. дои : 10.1042/BCJ20160583 . ПМК 6110615 . ПМИД 29363591 .
- ^ «FDA одобрило препарат от рака яичников» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 29 мая 1996 г. Архивировано из оригинала 19 января 2009 г.
- ^ «Одобрение FDA на топотекан гидрохлорид» . Национальный институт рака . Архивировано из оригинала 06 апреля 2015 г. Проверено 7 февраля 2009 г.
- ^ «FDA одобрило гидрохлорид топотекана (гикамтин) в сочетании с цисплатином для лечения рецидивирующей или персистирующей карциномы шейки матки стадии IVB» . FDA/Центр оценки и исследования лекарственных средств . Архивировано из оригинала 7 ноября 2008 года . Проверено 7 февраля 2009 г.
- ^ «Оральный топотекан одобрен FDA в США для лечения МРЛ второй линии» . Onc Talk . Архивировано из оригинала 26 июня 2009 года . Проверено 7 февраля 2009 г.
- ^ «GSK получает одобрение на капсулы гикамтина (топотекана) для лечения рецидива мелкоклеточного рака легких» .
- ^ Хаглоф К. (2006). «Последние разработки в области клинической активности ингибиторов топоизомеразы-1». Обновленная информация о лечении рака . 1 (2): 117–145. дои : 10.1016/j.uct.2006.05.010 .
- ^ Jump up to: а б Хуанг Х.С., Аллен Дж.А., Мабб А.М., Кинг И.Ф., Мирияла Дж., Тейлор-Блейк Б. и др. (декабрь 2011 г.). «Ингибиторы топоизомеразы выводят из строя спящий аллель Ube3a в нейронах» . Природа . 481 (7380): 185–9. дои : 10.1038/nature10726 . ПМЦ 3257422 . ПМИД 22190039 .
- ^ Jump up to: а б Боде А.Л. (декабрь 2011 г.). «Синдром Ангельмана: лекарства, пробуждающие отцовский ген» . Природа . 481 (7380): 150–2. дои : 10.1038/nature10784 . ПМЦ 3638729 . ПМИД 22190038 .
- ^ Мальзак П., Уэббер Х., Монкла А., Грэм Дж.М., Куколич М., Уильямс С. и др. (июнь 1998 г.). «Анализ мутации UBE3A у пациентов с синдромом Ангельмана» . Американский журнал генетики человека . 62 (6): 1353–60. дои : 10.1086/301877 . ПМЦ 1377156 . ПМИД 9585605 .
- ^ (Миллер)
- ^ Малпасс К. (январь 2012 г.). «Нарушения нервно-психического развития: выключение спящего Ube3a – надежда на синдром Ангельмана?» . Обзоры природы. Неврология . 8 (2): 62. doi : 10.1038/nrneurol.2012.2 . ПМИД 22270025 . S2CID 858183 .
- ^ Дагли А.И., Мюллер Дж., Уильямс, Калифорния (1 января 1993 г.). Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). Синдром Ангельмана . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301323 .
- ^ Помье Ю., Лео Э., Чжан Х., Маршан С. (май 2010 г.). «ДНК-топоизомеразы и их отравление противораковыми и антибактериальными препаратами» . Химия и биология . 17 (5): 421–33. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.04.012 . ПМЦ 7316379 . ПМИД 20534341 .
- ^ Jump up to: а б с д Корделл Дж., изд. (2003). Алкалоиды: химия и биология . Калифорния: Академическая пресса. стр. 1 –50. ISBN 978-0080521497 .
- ^ Jump up to: а б с д Помье Ю. (октябрь 2006 г.). «Ингибиторы топоизомеразы I: камптотецины и не только» . Обзоры природы. Рак . 6 (10): 789–802. дои : 10.1038/nrc1977 . ПМИД 16990856 . S2CID 25135019 .
- ^ Стейкер Б.Л., Хьеррилд К., Физ М.Д., Бенке К.А., Бургин А.Б., Стюарт Л. (ноябрь 2002 г.). «Механизм отравления топоизомеразы I аналогом камптотецина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (24): 15387–92. Бибкод : 2002PNAS...9915387S . дои : 10.1073/pnas.242259599 . ПМК 137726 . ПМИД 12426403 .
- ^ Бертран Р., Солари Э., О'Коннор П., Кон К.В., Помье Ю. (апрель 1994 г.). «Индукция общего пути апоптоза стауроспорином». Экспериментальные исследования клеток . 211 (2): 314–21. дои : 10.1006/excr.1994.1093 . ПМИД 8143779 .
- ^ «Федеральный топотекан компании APP Pharma одобрен FDA для лечения мелкоклеточного рака легких и рака шейки матки» . 30 ноября 2010 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2016 г. Проверено 7 декабря 2010 г.
- ^ Помье Ю, изд. (2012). ДНК-топоизомеразы и рак . Нью-Йорк: Humana Press. ISBN 978-1-4614-0322-7 .
Источники
[ редактировать ]- Бэйлус Би Джей, Сигал Диджей (июнь 2014 г.). «Перспективы молекулярной терапии синдрома Ангельмана и других моногенных неврологических заболеваний» . BMC Нейронаука . 15:76 . дои : 10.1186/1471-2202-15-76 . ПМК 4069279 . ПМИД 24946931 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Топотекан» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Топотекана гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Определение топотекана в словаре лекарств NCI
- Топотекана гидрохлорид
