ЛГР5
| ЛГР5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | LGR5 , FEX, GPR49, GPR67, GRP49, HG38, богатый лейцином повтор, содержащий рецептор 5, связанный с G-белком, богатый лейцином повтор, содержащий рецептор 5, связанный с G-белком | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 606667 ; МГИ : 1341817 ; Гомологен : 20807 ; Генные карты : LGR5 ; OMA : LGR5 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Содержащий богатые лейцином повторы рецептор 5, связанный с G-белком ( LGR5 ), также известный как рецептор 49, связанный с G-белком ( GPR49 ), или рецептор 67, связанный с G-белком ( GPR67 ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном LGR5 . [5] [6] Он является членом белков рецепторов класса А GPCR . Белки R-спондины являются биологическими лигандами LGR5. LGR5 экспрессируется в самых разных тканях, таких как мышцы, плацента , спинной и головной мозг, и особенно в качестве биомаркера взрослых стволовых клеток в определенных тканях. [7]
Ген
[ редактировать ]До своего нынешнего названия LGR5 был также известен как FEX, HG38, GPR49 и GPR67. [8] Ген LGR5 человека имеет длину 144 810 оснований и расположен на хромосоме 12 в положении 12q22-q23. [8] Гомологи человека, крысы и мыши содержат 907 аминокислот и семь трансмембранных доменов . [9] После трансляции сигнальный пептид (аминокислоты 1–21) отщепляется, и зрелый пептид (аминокислоты 22–907) встраивает свой трансмембранный домен в транслоконовую мембрану перед упаковкой по направлению к плазматической мембране.
Структура белка
[ редактировать ]LGR5 высоко консервативен в кладе млекопитающих . Анализ последовательностей показал, что трансмембранные области и цистеиновое соединение между TM1 и внеклеточным доменом были высококонсервативными у актинии ( Anthopleura eleganissima ), мухи ( Drosophila melanogaster ), червя ( Caenorhabditis elegans ), улитки ( Lymnaea stagnalis ), крысы ( Rattus ) . rattus ) и человека ( Homo sapiens ). [7] Гомология среди многоклеточных животных предполагает, что она сохранилась у животных и была выдвинута гипотезой как химерное слияние предкового GPCR и богатого лейцином повторяющегося мотива.
Шео Сюй, Шан Лян и Аарон Сюэ впервые идентифицировали LGR5 вместе с LGR4 в 1998 году в Медицинской школе Университета Стэнфорда, Калифорния, используя метки последовательностей экспрессии , основанные на предполагаемых рецепторах гликопротеиновых гормонов у дрозофилы . [7]
Экспериментальные данные показывают, что зрелый рецепторный белок содержит до 17 богатых лейцином повторов, каждый из которых состоит из 24 аминокислот, охватывающих внеклеточный домен, окруженный богатыми цистеином N-концевыми и C-концевыми областями. Напротив, другие рецепторы гликопротеиновых гормонов, такие как лютеинизирующий гормон , фолликулостимулирующий гормон и тиреотропный гормон, содержат только 9 повторов. [7] Выравнивание последовательностей показало, что второй сайт N-гликозилирования в LGR5 ( Asn 208) совпадает с сайтом шестого повтора рецепторов гонадотропина и ТТГ. Остатки цистеина, фланкирующие эктодомен, образуют стабилизирующие дисульфидные связи , которые поддерживают вторичную структуру богатых лейцином повторов.
Функция
[ редактировать ]LGR5 является членом сигнального пути Wnt . Хотя его лиганд остается неуловимым, было показано, что костимуляция с помощью R-spondin 1 и Wnt-3a индуцирует повышенную интернализацию LGR5. LGR5 также коинтернализуется с LRP6 и FZD5 по клатрин -зависимому пути с образованием тройного комплекса при связывании лиганда Wnt. Более того, быстрая коинтернализация LRP6 с помощью LGR5 вызывает более высокие темпы деградации первого. Было показано, что C-концевая область LGR5 имеет решающее значение как для динамической интернализации, так и для деградации, хотя C-концевое усечение не ингибирует взаимодействие и интернализацию LRP6, а, скорее, усиливает активность рецептора. Т.о., только начальное взаимодействие с его неизвестным лигандом и др. мембраносвязанными рецепторами имеет решающее значение для его роли в передаче сигналов Wnt, а не сама интернализация. [10] LGR5 имеет решающее значение во время эмбриогенеза, поскольку исследования отсутствия LGR на мышах привели к 100% неонатальной смертности, сопровождающейся несколькими черепно-лицевыми искажениями, такими как анкилоглоссия и желудочно-кишечная дилатация. [11]
Лиганд
[ редактировать ]LGR5 принадлежит к классу орфанных рецепторов GPCR класса А. Таким образом, его лиганды остаются неуловимыми. Однако было показано, что Lgr2, ортолог LGR5 млекопитающих, связывается с «высоким сродством и специфичностью» с бурсиконом , гетеродимерным нейрогормоном насекомых, принадлежащим к тому же классу, что и ФСГ, ЛГ и ТТГ, которые, в свою очередь, являются гомологичными. к морфогенетическим факторам костей млекопитающих (BMP), таким как гремлин и цербер . Следовательно, LGR5 может быть рецептором члена большого семейства антагонистов костных морфогенетических белков . [12] Более того, было показано, что белки R-спондина взаимодействуют с внеклеточным доменом LRG5. [13] Комплекс LGR5/R-спондин действует путем связывания и последующей интернализации RNF43 и ZNRF3 . RNF43 и ZNRF3 представляют собой трансмембранные лигазы E3, которые отрицательно регулируют передачу сигналов wnt путем убиквитинирования завитых рецепторов. [14] [15] Таким образом, связывание R-спондина с LGR5 усиливает передачу сигнала wnt. [16]
Клиническая значимость
[ редактировать ]LGR5 являются хорошо зарекомендовавшими себя маркерами стволовых клеток в определенных типах тканей, полностью благодаря тому, что они значительно обогащены действительно мультипотентными стволовыми клетками по сравнению с их непосредственными потомками, транзитно-амплифицирующими клетками.
Кишечник
[ редактировать ]
Отслеживание показало, что LGR5 является маркером стволовых клеток кишечника взрослых. Высокая скорость обновления слизистой оболочки кишечника обусловлена специальной популяцией стволовых клеток, обнаруженных в основании кишечных крипт. В тонком кишечнике эти LGR5 +ве Столбчатые клетки основания крипт (клетки CBC) имеют широкую базальную поверхность и очень мало цитоплазмы и органелл и расположены среди окончательно дифференцированных клеток Панета. [12] Эти клетки CBC генерируют множество функциональных клеток в ткани кишечника: клетки Панета, энтероэндокринные клетки, бокаловидные клетки, пучковые клетки, столбчатые клетки и М-клетки на протяжении всей жизни взрослого человека. Аналогичным образом, экспрессия LGR5 в толстой кишке точно напоминает экспрессию в тонкой кишке. [12]
Печень
[ редактировать ]В нормальной печени экспрессия LGR5 очень низкая, но при повреждении этого органа появляется LGR5-положительный компартмент, который играет важную роль в регенерации печени . [17] вероятно, как следствие усиления Wnt передачи сигналов [18] .Процесс рака печени, по-видимому, зависит от раковых стволовых клеток, экспрессирующих LGR5. человека Гепатоцеллюлярная карцинома , а также рак печени мышей характеризуются наличием LGR5-положительного компартмента, отсутствующего в здоровой печени. Эти экспрессирующие LGR5 превосходно инициируют органоиды и формируют опухоли при экспериментальном раке печени, в то время как абляция линии LGR5 значительно ингибирует инициацию органоидов и рост опухоли. [19]
Почка
[ редактировать ]Отслеживание линий in vivo показало, что LGR5 экспрессируется в зарождающемся кластере клеток нефрона внутри развивающейся почки . В частности, LGR5. +ве стволовые клетки участвуют в формировании толстого восходящего колена петли Генле и дистального извитого канальца . Однако экспрессия в конечном итоге прекращается после 7-го дня постнатального развития, что резко контрастирует с факультативной экспрессией LGR5 в активно обновляющихся тканях, таких как кишечник. [20]
Желудок
[ редактировать ]Слизистая оболочка желудка также содержит популяции LGR5. +ве стволовые клетки, хотя существуют две противоречивые теории: одна состоит в том, что LGR5 +ве стволовые клетки располагаются в перешейке, области между ямочными клетками и железистыми клетками, где происходит большая часть клеточной пролиферации. Однако отслеживание происхождения выявило LGR5. +ве стволовые клетки в нижней части железы, [21] архитектура напоминает устройство кишечника. Это предполагает, что стволовые клетки LGR5 дают начало транзитно-амплифицирующим клеткам, которые мигрируют в направлении перешейка, где они пролиферируют и поддерживают эпителий желудка . [12]
Ухо
[ редактировать ]ЛГР5 +ве стволовые клетки были определены как предшественники сенсорных волосковых клеток, выстилающих улитку . [13]
Волосяной фолликул
[ редактировать ]
Обновление волосяного фолликула регулируется передачей сигналов Wnt, которые действуют на стволовые клетки волосяного фолликула, расположенные в выпуклости фолликула. Хотя эти клетки хорошо охарактеризованы маркерами CD34 и цитокератина, все больше соглашается с тем, что LGR5 является предполагаемым маркером стволовых клеток волосяного фолликула. [22] LGR5 в сочетании с LRG6 выражается удивительным образом: LRG6. +ве стволовые клетки поддерживают верхнюю часть сальной железы, в то время как LRG5 +ве стволовые клетки подпитывают стержень волосяного фолликула при миграции транзиторно-амплифицированных клеток в дермальный сосочек. Между этими двумя различными популяциями стволовых клеток находится мультипотентная LRG5/6. +ве стволовые клетки, которые в конечном итоге поддерживают эпидермальный волосяной фолликул у взрослых. [12]
Рак
[ редактировать ]Гипотеза раковых стволовых клеток утверждает, что выделенная небольшая популяция раковых стволовых клеток [23] которому удается уклоняться от противораковой терапии, сохраняются доброкачественные и злокачественные опухоли. Это объясняет рецидивы злокачественных новообразований даже после хирургического удаления опухолей . [6] ЛГР5 +ве Было идентифицировано, что стволовые клетки поддерживают активность стволовых клеток в аденомах кишечника мышей посредством ошибочной активации сигнального пути проклеточного цикла Wnt в результате последовательных мутаций, таких как образование аденомы посредством мутации аденоматозного полипоза coli (APC). [24] Исследования LGR5 при колоректальном раке выявили довольно запутанный механизм: потеря LGR5 фактически увеличивает опухолегенность и инвазию, тогда как сверхэкспрессия приводит к снижению опухолегенности и клоногенности. Это означает, что LGR5 является не онкогеном, а геном -супрессором опухолей , и что его основная роль заключается в ограничении экспансии стволовых клеток в их соответствующих нишах. [25] Различный профиль экспрессии LGR5 также наблюдался на разных стадиях рака желудочно-кишечного тракта, что позволяет предположить, что гистоанатомическое распределение LGR5 +ве стволовые клетки определяют, как развивается рак. [26] Результаты денситометрии экспрессии LGR5 методом вестерн-блоттинга в различных клеточных линиях показали, что высокие уровни экспрессии LGR5 были очевидны в клеточных линиях BHK, AGS, VERO и NIH3T3 по сравнению с другими клеточными линиями. [27]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000139292 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020140 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Макдональд Т., Ван Р., Бэйли В., Се Дж., Чен Ф., Кэски КТ, Лю Ц. (июль 1998 г.). «Идентификация и клонирование сиротского рецептора, связанного с G-белком, из подсемейства рецепторов гликопротеиновых гормонов». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 247 (2): 266–70. дои : 10.1006/bbrc.1998.8774 . ПМИД 9642114 .
- ^ Jump up to: а б МакКланахан Т., Косеоглу С., Смит К., Грейн Дж., Густафсон Э., Блэк С., Киршмайер П., Саматар А.А. (апрель 2006 г.). «Идентификация сверхэкспрессии рецептора GPR49, связанного с орфанным G-белком, в первичных опухолях толстой кишки и яичников человека» . Рак Биол. Там . 5 (4): 419–26. дои : 10.4161/cbt.5.4.2521 . ПМИД 16575208 .
- ^ Jump up to: а б с д Сюй С.Ю., Лян С.Г., Сюэ А.Дж. (декабрь 1998 г.). «Характеристика двух генов LGR, гомологичных рецепторам гонадотропина и тиреотропина, с внеклеточными богатыми лейцином повторами и связанной с G-белком семитрансмембранной областью» . Мол. Эндокринол . 12 (12): 1830–45. дои : 10.1210/mend.12.12.0211 . ПМИД 9849958 .
- ^ Jump up to: а б «Рецептор 5, содержащий богатые лейцином повторы LGR5 и связанный с G-белком» . Энтрез Джин .
- ^ «Богатый лейцином повтор LGR5, содержащий рецептор 5, связанный с G-белком» . База данных ИЮФАР .
- ^ Кармон К.С., Линь Q, Гонг X, Томас А., Лю Q (июнь 2012 г.). «LGR5 взаимодействует и коинтернализуется с рецепторами Wnt, модулируя передачу сигналов Wnt/β-катенина» . Мол. Клетка. Биол . 32 (11): 2054–64. дои : 10.1128/MCB.00272-12 . ПМЦ 3372227 . ПМИД 22473993 .
- ^ Морита Х., Мазербург С., Були Д.М., Луо К.В., Кавамура К., Кувабара Ю., Барибо Х., Тянь Х., Сюэ А.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Неонатальная смертность мышей с нулевым LGR5 связана с анкилоглоссией и растяжением желудочно-кишечного тракта» . Мол. Клетка. Биол . 24 (22): 9736–43. дои : 10.1128/MCB.24.22.9736-9743.2004 . ПМК 525477 . ПМИД 15509778 .
- ^ Jump up to: а б с д и Баркер Н., Клеверс Х. (май 2010 г.). «Богатые лейцином повторы, связанные с G-белком, как маркеры взрослых стволовых клеток». Гастроэнтерология . 138 (5): 1681–96. дои : 10.1053/j.gastro.2010.03.002 . ПМИД 20417836 .
- ^ Jump up to: а б Раффнер Х., Спрунгер Дж., Шарлат О., Лейтон-Дэвис Дж., Гроссханс Б., Салате А. и др. (2012). «R-спондин усиливает передачу сигналов Wnt/β-катенина через орфанные рецепторы LGR4 и LGR5» . ПЛОС ОДИН . 7 (7): e40976. Бибкод : 2012PLoSO...740976R . дои : 10.1371/journal.pone.0040976 . ПМЦ 3397969 . ПМИД 22815884 .
- ^ Ку Б.К., Спит М., Йорденс И., Лоу Т.И., Штанге Д.Е., ван де Ветеринг М., ван Эс Дж.Х., Мохаммед С., Хек А.Дж., Морис М.М., Клеверс Х. (август 2012 г.). «Опухолевый супрессор RNF43 представляет собой лигазу E3 стволовых клеток, которая индуцирует эндоцитоз рецепторов Wnt». Природа . 488 (7413): 665–9. Бибкод : 2012Natur.488..665K . дои : 10.1038/nature11308 . ПМИД 22895187 . S2CID 4386072 .
- ^ Хао ХХ, Се Ю, Чжан Ю, Шарла О, Остер Э, Авелло М, Лей Х, Миканин С, Лю Д, Раффнер Х, Мао Х, Ма Q, Зампони Р, Баумистер Т, Финан ПМ, Киршнер МВ, Портер Дж.А. , Серлука, Конг Ф (апрель 2012 г.). «ZNRF3 способствует обновлению рецептора Wnt R-спондин-чувствительным образом». Природы . 485 (7397): 195–200. Бибкод : 2012Natur.485..195H . дои : 10.1038/nature11019 . ПМИД 22575959 . S2CID 4342686 .
- ^ де Лау W, Пэн WC, Грос П, Клеверс Х (февраль 2014 г.). «Модуль R-спондин/Lgr5/Rnf43: регулятор силы сигнала Wnt» . Гены и развитие . 28 (4): 305–16. дои : 10.1101/gad.235473.113 . ПМЦ 3937510 . ПМИД 24532711 .
- ^ Цао В, Чен К, Болкештейн М, Инь Ю, Верстеген ММ, Бийвелдс МДж, Ван В, Туйсуз Н, Тен Берге Д, Шпренгерс Д, Метселаар Х.Дж., ван дер Лаан Л.Дж., Квеккебум Дж., Смитс Р., Пеппеленбош М.П., Пан К. (октябрь 2017 г.). «Динамика пролиферативных и покоящихся стволовых клеток при гомеостазе и повреждении печени». Гастроэнтерология . 153 (4): 1133–1147. дои : 10.1053/j.gastro.2017.07.006 . ПМИД 28716722 .
- ^ Ван В., Ли С., Лю П., Сидерас К., ван де Веркен Х.Дж., ван дер Хайде М., Цао В., Лаврийсен М., Пеппеленбош М.П., Бруно М., Пан К., Смитс Р. (февраль 2019 г.). «Онкогенный STRAP поддерживает рост гепатоцеллюлярной карциномы путем усиления передачи сигналов Wnt/β-катенина» . Мол Рак Рес . 17 (2): 521–531. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-18-0054 . ПМИД 30257989 .
- ^ Цао В, Ли М, Лю Дж, Чжан С, Ноордам Л, Верстеген ММ, Ван Л, Ма Б, Ли С, Ван В, Болкестейн М, Дукас М, Чен К, Ма З, Бруно М, Шпренгерс Д, Квеккебум Дж , ван дер Лаан Л.Дж., Смитс Р., Пеппеленбош, член парламента, Пан К. (апрель 2020 г.). «LGR5 маркирует целевые клетки, инициирующие опухоль, при раке печени у мышей» . Природные коммуникации . 11 (1): 1961. Бибкод : 2020NatCo..11.1961C . дои : 10.1038/s41467-020-15846-0 . ПМК 7181628 . ПМИД 32327656 .
- ^ Баркер Н., Рукмакер М.Б., Куджала П., Нг А., Леушаке М., Снипперт Х., ван де Ветеринг М., Тан С., Ван Эс Дж.Х., Хуч М., Поулсом Р., Верхаар М.С., Петерс П.Дж., Клеверс Х. (сентябрь 2012 г.). «Lgr5 +ве стволовые клетки/клетки-предшественники способствуют образованию нефронов во время развития почек» . Cell Rep . 2 (3): 540–52. doi : 10.1016/j.celrep.2012.08.018 . PMID 22999937 .
- ^ Баркер Н., Хуч М., Куджала П., ван де Ветеринг М., Снипперт Х.Дж., ван Эс Дж.Х., Сато Т., Штанге Д.Е., Бегтел Х., ван ден Борн М., Даненберг Э., ван ден Бринк С., Корвинг Дж., Або А., Петерс П.Дж., Райт Н., Поулсом Р., Клеверс Х. (январь 2010 г.). «Lgr5 +ве стволовые клетки стимулируют самообновление в желудке и создают долгоживущие желудочные единицы in vitro» . Cell Stem Cell . 6 (1): 25–36. doi : 10.1016/j.stem.2009.11.013 . PMID 20085740 .
- ^ Хегебарт А., Клеверс Х (март 2009 г.). «Передача сигналов Wnt, lgr5 и стволовые клетки в кишечнике и коже» . Являюсь. Дж. Патол . 174 (3): 715–21. дои : 10.2353/ajpath.2009.080758 . ПМЦ 2665733 . ПМИД 19197002 .
- ^ Клейст Б., Сюй Л., Ли Г., Керстен С. (апрель 2011 г.). «Экспрессия маркера Lgr5 взрослых кишечных стволовых клеток в метастатическом каскаде колоректального рака» . Int J Clin Exp Pathol . 4 (4): 327–35. ПМК 3093057 . ПМИД 21577318 .
- ^ Шеперс А.Г., Снипперт Х.Дж., Штанге Д.Е., ван ден Борн М., ван Эс Дж.Х., ван де Ветеринг М., Клеверс Х. (август 2012 г.). «Отслеживание происхождения показывает Lgr5 + Активность стволовых клеток в аденомах кишечника мышей». Science . 337 (6095): 730–5. Bibcode : 2012Sci...337..730S doi : 10.1126 /science.1224676 . PMID 22855427. . S2CID 206542571 .
- ^ Уокер Ф., Чжан Х.Х., Одорицци А., Берджесс А.В. (2011). «LGR5 является негативным регулятором онкогенности, противодействует передаче сигналов Wnt и регулирует клеточную адгезию в клеточных линиях колоректального рака» . ПЛОС ОДИН . 6 (7): e22733. Бибкод : 2011PLoSO...622733W . дои : 10.1371/journal.pone.0022733 . ПМК 3145754 . ПМИД 21829496 .
- ^ Саймон Э., Петке Д., Бегер Дж., Беренс Х.М., Варнеке В., Эберт М., Рёкен Дж. (2012). «Пространственное распределение LGR5 + клеток коррелирует с прогрессированием рака желудка» . PLOS ONE . 7 (4): e35486. : 2012PLoSO ...735486S . doi : 10.1371/journal.pone.0035486 . PMC 3329462. . PMID 22530031 Bibcode
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Сюй С.Ю., Кудо М., Чен Т., Накабаяши К., Бхалла А., ван дер Спек П.Дж., ван Дуин М., Сюэ А.Дж. (август 2000 г.). «Три подсемейства богатых лейцином повторов, содержащих рецепторы, связанные с G-белком (LGR): идентификация LGR6 и LGR7 и механизм передачи сигналов для LGR7» . Мол. Эндокринол . 14 (8): 1257–71. дои : 10.1210/mend.14.8.0510 . ПМИД 10935549 .
- Ямамото Ю, Сакамото М, Фуджи Г, Цуйджи Х, Кенетака К, Асака М, Хирохаши С (март 2003 г.). «Сверхэкспрессия сиротского рецептора, связанного с G-белком, Gpr49, при гепатоцеллюлярной карциноме человека с мутациями бета-катенина» . Гепатология . 37 (3): 528–33. дои : 10.1053/jhep.2003.50029 . ПМИД 12601349 . S2CID 28795177 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .