Дефицит орнитинтранскарбамилазы
| Дефицит орнитинтранскарбамилазы | |
|---|---|
| Другие имена | Дефицит безрецептурного препарата, болезнь дефицита орнитинкарбамоилтрансферазы. |
 | |
| Структура L-орнитина | |
| Специальность | Медицинская генетика , метаболический синдром , педиатрия  |
| Симптомы | Тахипноэ , рвота , летаргия , потеря аппетита ранним утром , головные боли и спутанность сознания . [ 1 ] |
| Осложнения | Печеночная недостаточность , тяжелая гипераммониемическая энцефалопатия , кома , смерть, умственные и физические нарушения . [ 1 ] |
| Причины | Генетическая мутация . [ 1 ] |
| Метод диагностики | Функциональные тесты печени , генетическое тестирование и биопсия печени . [ 1 ] |
| Дифференциальный диагноз | нарушения цикла мочевины , молниеносный гепатит , дефицит цитрина и синдром гиперорнитинемии-гипераммониемии-гомоцитруллинурии . [ 2 ] |
| Уход | Гидратация, аргинин и гемодиализ . [ 1 ] |
| Прогноз | 50% детей с дефицитом безрецептурного препарата умирают. [ 1 ] |
| Частота | От 1 из 14 000 до 1 из 77 000 человек. [ 3 ] |
Дефицит орнитинтранскарбамилазы, также известный как дефицит OTC, является наиболее распространенным нарушением цикла мочевины у людей. Орнитинтранскарбамилаза , дефектный фермент при этом заболевании, является конечным ферментом проксимальной части цикла мочевины , ответственным за превращение карбамоилфосфата и орнитина в цитруллин . Дефицит ОТК наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, то есть мужчины болеют чаще, чем женщины.
У тяжелобольных людей аммиака концентрация быстро увеличивается, вызывая атаксию , летаргию и смерть без быстрого вмешательства. Дефицит безрецептурного препарата диагностируется с использованием сочетания клинических данных и биохимических тестов, а подтверждение часто осуществляется с использованием методов молекулярной генетики.
После постановки диагноза цель лечения состоит в том, чтобы избежать провоцирующих эпизодов, которые могут вызвать повышение концентрации аммиака. Наиболее распространенное лечение сочетает в себе диету с низким содержанием белка и средства, улавливающие азот. Трансплантация печени считается средством лечения этого заболевания. Экспериментальные испытания генной терапии с использованием аденовирусных векторов привели к смерти одного участника, Джесси Гелсингера , и были прекращены.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Как и в случае с некоторыми другими метаболическими состояниями, дефицит безрецептурного препарата может иметь различные проявления в зависимости от возраста начала и тяжести симптомов. Это усугубляется при рассмотрении гетерозиготных женщин и возможности неслучайной Х-инактивации . В классическом и наиболее известном представлении младенец мужского пола вначале выглядит хорошо, но ко второму дню жизни становится раздражительным, вялым и перестает есть. Развивается метаболическая энцефалопатия , которая без лечения может прогрессировать до комы и смерти. [ 4 ] Аммиак токсичен только для мозга, другие ткани без проблем справляются с повышенными концентрациями аммиака. [ 5 ]
Более поздние формы дефицита безрецептурных препаратов могут иметь различные проявления. Хотя формы заболевания с поздним началом часто считаются более легкими, чем классические детские проявления, любой больной человек подвергается риску эпизода гипераммониемии, который все равно может быть опасным для жизни, если ему подвергнуты соответствующие стрессоры. [ 6 ] У этих пациентов часто наблюдаются головные боли, тошнота, рвота, задержка роста и различные психиатрические симптомы (путаница сознания, делирий, агрессия или членовредительство ). [ 5 ] Подробный анамнез диеты больного с невыявленным дефицитом безрецептурных препаратов часто выявляет историю избегания белка. [ 6 ]
Прогноз для пациента с тяжелым дефицитом ОТС хорошо коррелирует с продолжительностью периода гипераммониемии, а не со степенью гипераммониемии или наличием других симптомов, таких как судороги. [ 6 ] Даже у пациентов с поздними формами заболевания общая клиническая картина зависит от степени гипераммониемии, даже если она осталась нераспознанной. [ 5 ]
Генетика
[ редактировать ]Дефицит ОТК вызван мутациями гена ОТК , который расположен на Х-хромосоме . [ 7 ] OTC кодирует митохондриальный фермент орнитинтранскарбамилазу , который экспрессируется только в печени. Функциональный фермент состоит из трех идентичных субъединиц. [ 8 ] ОТЦ — последний фермент проксимальной части цикла мочевины, который состоит из реакций, происходящих в митохондриях. Субстратами реакции , катализируемой орнитинтранскарбамилазой, являются орнитин и карбамилфосфат, а продуктом — цитруллин . [ 5 ]
Не существует распространенных мутаций, вызывающих заболевания, однако 10–15% мутаций, вызывающих заболевание, представляют собой делеции. [ 7 ] Он наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, то есть мужчины болеют чаще, чем женщины. Женщины, несущие дефектную копию гена, могут быть серьезно поражены или протекать бессимптомно, во многом в зависимости от случайного характера Х-инактивации . [ 7 ] Существует некоторая степень корреляции генотип-фенотип с дефицитом ОТК, но это зависит от ряда ситуаций. У людей с более легкими мутациями, часто связанными с поздним началом заболевания, все еще может наблюдаться тяжелое заболевание при воздействии достаточного метаболического стресса. У женщин корреляции установить сложнее, поскольку на остаточную активность ОТС в печени влияет не только природа мутации, но и случайный характер Х-инактивации. [ 6 ] Дефицит безрецептурного препарата считается наиболее распространенным нарушением цикла мочевины . [ 6 ] Точную заболеваемость трудно подсчитать из-за различных клинических проявлений более поздних форм заболевания. Ранние оценки заболеваемости достигали 1:14 000 живорождений, однако более поздние исследования снизили эти оценки примерно до 1:60 000–1:72 000. [ 6 ]
Диагностика
[ редактировать ]У лиц с выраженной гипераммониемией нарушение цикла мочевины обычно занимает одно из первых мест в списке возможных причин. Хотя первоочередной задачей является снижение концентрации аммиака у пациента, ключевым моментом также является выявление конкретной причины повышенного уровня аммиака.
Диагностическое тестирование на дефицит безрецептурных препаратов или у любого человека с гипераммониемией включает анализ аминокислот плазмы и мочи, анализ органических кислот мочи (чтобы определить наличие или отсутствие оротовой кислоты , а также исключить органическую ацидемию ) и ацилкарнитины плазмы (будет в норме). при дефиците ОТС, но позволяет выявить и некоторые другие причины гипераммониемии). У человека с нелеченым дефицитом безрецептурных препаратов будет наблюдаться снижение концентрации цитруллина и аргинина (поскольку блок фермента находится проксимальнее этих промежуточных продуктов) и увеличение оротовой кислоты. [ 4 ] Повышенная концентрация оротовой кислоты является результатом накопления карбамоилфосфата . Этот биохимический фенотип (повышенное содержание аммиака, низкий уровень цитруллина и повышенный уровень оротовой кислоты) является классическим для дефицита безрецептурных препаратов, но также может наблюдаться при неонатальных проявлениях дефицита орнитинаминотрансферазы . [ 4 ] Только мужчины с тяжелым поражением последовательно демонстрируют этот классический биохимический фенотип.
Гетерозиготных женщин бывает трудно диагностировать. С появлением методов секвенирования предпочтение отдается молекулярному тестированию, особенно когда известны мутации, вызывающие заболевание в семье. [ 7 ] Исторически сложилось так, что гетерозиготным женщинам часто диагностировали с помощью введения аллопуринола . У женщин со сниженной активностью ферментов пероральная доза аллопуринола метаболизируется до рибонуклеотида оксипуринола, который блокирует путь биосинтеза пиримидина . Когда этот индуцированный ферментативный блок сочетается со сниженной физиологической активностью ферментов, как это наблюдается у гетерозигот, повышение уровня оротовой кислоты можно использовать для дифференциации гетерозигот от здоровых людей. Этот тест не был универсальным, поскольку давал как ложноотрицательные , так и ложноположительные результаты. [ 5 ]
Орнитинтранскарбамилаза экспрессируется только в печени, поэтому для проведения ферментного анализа для подтверждения диагноза требуется биопсия печени. До того, как молекулярно-генетическое тестирование стало общедоступным, это был один из единственных методов подтверждения предполагаемого диагноза. Раньше в тех случаях, когда требовалась пренатальная диагностика , требовалась биопсия печени плода, чтобы подтвердить, поражен ли плод. [ 4 ] Современные молекулярные методы устранили эту необходимость, и теперь секвенирование генов является предпочтительным методом диагностики у бессимптомных членов семьи после подтверждения диагноза у пробанда . [ 6 ] [ 7 ]
Уход
[ редактировать ]Целью лечения лиц с дефицитом безрецептурных препаратов является предотвращение гипераммониемии. Этого можно достичь с помощью строго контролируемой диеты с низким содержанием белка, а также профилактического лечения агентами, поглощающими азот, такими как бензоат натрия . Цель состоит в том, чтобы свести к минимуму потребление азота, одновременно позволяя выводить отработанный азот альтернативными путями. [ 7 ] Обычно также добавляют аргинин , чтобы улучшить общую функцию цикла мочевины. [ 7 ] Если возникает эпизод гипераммониемии, цель лечения — как можно скорее снизить уровень аммиака у человека. В крайних случаях это может включать гемодиализ . [ 4 ]
Генная терапия рассматривалась как возможность лечения дефицита безрецептурных препаратов, и клинические испытания проводились в Пенсильванском университете в конце 1990-х годов . Эти исследования были остановлены после смерти Джесси Гелсингера , молодого человека, принимавшего участие в I фазе испытаний с использованием аденовирусного вектора. [ 9 ] В настоящее время единственным вариантом лечения дефицита безрецептурных препаратов является трансплантация печени , которая восстанавливает нормальную активность ферментов. [ 10 ] Обзор 51 пациента с дефицитом безрецептурного препарата, перенесшего трансплантацию печени в 2005 году, показал, что 5-летняя выживаемость превышает 90%. [ 10 ] Тяжелые случаи дефицита безрецептурных препаратов обычно оценивают при трансплантации печени в возрасте 6 месяцев. [ 6 ]
Прогноз
[ редактировать ]Ретроспективное исследование 74 случаев неонатального развития, проведенное в 1999 году, показало, что 32 (43%) пациента умерли во время первого эпизода гипераммониемии. Из тех, кто выжил, менее 20% дожили до 14 лет. Лишь немногим из этих пациентов была произведена трансплантация печени. [ 11 ]
В поп-культуре
[ редактировать ]Дефицит орнитинтранскарбамилазы был окончательным диагнозом пациента, которого лечили в 15-м эпизоде 1-го сезона сериала «Хаус, доктор медицинских наук». Это также был окончательный диагноз пациента, который умер в 3-м эпизоде 3-го сезона Chicago Med .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж Донован, Кэтлин; Гусман, Нилмари (8 августа 2022 г.). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы» . Издательство StatPearls. ПМИД 30725942 . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Лихтер-Конецкий, Ута; Кальдович, Любица; Моризоно, Хироки; Симпсон, Кара; Мяу, Николас Ах; Маклауд, Эрин (26 мая 2022 г.). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы» . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 24006547 . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Дефицит орнитинтранскарбамилазы: MedlinePlus Genetics» . МедлайнПлюс . 1 октября 2017 года . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и Призрак, Дж. Э. (2001). «Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы» . Архив болезней в детстве . 84 (1): 84–88. дои : 10.1136/adc.84.1.84 . ПМЦ 1718609 . ПМИД 11124797 .
- ^ Jump up to: а б с д и Уокер, В. (2009). «Аммиачная токсичность и ее профилактика при наследственных дефектах цикла мочевины». Диабет, ожирение и обмен веществ . 11 (9): 823–835. дои : 10.1111/j.1463-1326.2009.01054.x . ПМИД 19531057 . S2CID 25998574 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Лихтер-Конецкий, У.; Калдович, Л.; Моризоно, Х.; Симпсон, К.; Пагон, РА; Адам, член парламента; Берд, Т.Д.; Долан, ЧР; Фонг, Коннектикут; Стивенс, К. (1993). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы». ПМИД 24006547 .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Jump up to: а б с д и ж г «# 311250 — Дефицит орнитин-транскарбамилазы, гипераммониемия из-за» . Университет Джонса Хопкинса . Проверено 1 января 2014 г.
- ^ «МРНК орнитинтранскарбамилазы человека (ОТС), полная кодирующая последовательность». Национальная медицинская библиотека США.
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|url=( помощь ) - ^ Дикин, Коннектикут; Александр, ИП; Керридж, И. (2009). «Принятие риска в клинических исследованиях: становится ли область генной терапии слишком склонной к риску?» . Молекулярная терапия . 17 (11): 1842–1848. дои : 10.1038/mt.2009.223 . ПМК 2835028 . ПМИД 19773741 .
- ^ Jump up to: а б Мориока, Д.; Касахара, М.; Такада, Ю.; Ширузу, Ю.; Тайра, К.; Сакамото, С.; Урюхара, К.; Эгава, Х.; Симада, Х.; Танака, К. (2005). «Текущая роль трансплантации печени в лечении нарушений цикла мочевины: обзор мировой англоязычной литературы и 13 случаев в Киотском университете». Трансплантация печени . 11 (11): 1332–1342. дои : 10.1002/lt.20587 . ПМИД 16237708 . S2CID 25787334 .
- ^ Маэстри, Северная Каролина; Клиссолд, Д.; Брусилов, SW (1 марта 1999 г.). «Неонатальный дефицит орнитинтранскарбамилазы: ретроспективный анализ» . Журнал педиатрии . 134 (3): 268–272. дои : 10.1016/s0022-3476(99)70448-8 . ISSN 0022-3476 . ПМИД 10064660 .