✖


Jump to content

Азатиоприн

(Перенаправлено с Имурана )

Азатиоприн
Клинические данные
Произношение / ˌ æ z ə ˈ θ aɪ ə ˌ p r iː n / [ 1 ]
Торговые названия Азасан, Имуран, Джаемпи и другие
Другие имена НЕ
AHFS / Drugs.com Монография
МедлайнПлюс а682167
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : Д
Маршруты
администрация 		Внутрь , внутривенно
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 60±31%
Связывание с белками 20–30%
Метаболизм Активируется неферментативно, деактивируется преимущественно ксантиноксидазой .
Период полувыведения 26–80 минут (азатиоприн)
3–5 часов (препарат плюс метаболиты)
Экскреция Почки , 98% в виде метаболитов
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.006.525 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C9H7N7O2C9H7N7O2S
Молярная масса 277.26  g·mol −1
3D model ( JSmol )
Температура плавления От 238 до 245 ° C (от 460 до 473 ° F)
  (проверять)

Азатиоприн , продаваемый под торговой маркой Imuran , среди прочего, является иммунодепрессантом . [ 5 ] Применяют для лечения ревматоидного артрита , гранулематоза с полиангиитом , болезни Крона , язвенного колита , системной красной волчанки ; и при трансплантации почек для предотвращения отторжения . Международным агентством по изучению рака он внесен в список канцерогенов для человека первой группы . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Его принимают внутрь или вводят в вену . [ 5 ]

Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга и рвоту . [ 5 ] Подавление функции костного мозга особенно часто встречается у людей с генетическим дефицитом фермента тиопурин-S-метилтрансферазы . [ 5 ] Другие серьезные факторы риска включают повышенный риск развития некоторых видов рака . [ 5 ] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [ 5 ] Азатиоприн принадлежит к аналогов пуринов подклассу антиметаболитов . семейства [ 5 ] [ 9 ] Он действует через 6-тиогуанин , разрушая производство РНК и ДНК . клетками [ 5 ] [ 9 ]

Азатиоприн был впервые изготовлен в 1957 году. [ 9 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 10 ] В 2018 году это было 358-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 800 000 рецептов. [ 11 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Азатиоприн используется отдельно или в сочетании с другой иммуносупрессивной терапией для предотвращения отторжения после трансплантации органов и для лечения ряда аутоиммунных заболеваний , включая ревматоидный артрит , пузырчатку , системную красную волчанку, болезнь Бехчета и другие формы васкулита , аутоиммунный гепатит , атопический дерматит , миастения , оптикомиелит (болезнь Девича), рестриктивные заболевания легких и другие. [ 12 ] Он также является важным терапевтическим и стероидосберегающим средством при воспалительных заболеваниях кишечника (таких как болезнь Крона и язвенный колит) и рассеянном склерозе . [ 13 ]

В США он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для использования при трансплантации почек от доноров-людей и при ревматоидном артрите. [ 14 ]

Трансплантация

[ редактировать ]

Азатиоприн используется для предотвращения отторжения аллотрансплантатов почек или печени , обычно в сочетании с другими методами лечения, включая кортикостероиды , другие иммунодепрессанты и местную лучевую терапию . [ 15 ] [ 16 ] Протокол введения начинается либо во время трансплантации, либо в течение следующих двух дней. [ 14 ]

Ревматоидный артрит

[ редактировать ]

Азатиоприн, модифицирующий течение заболевания противоревматический препарат (БПВП), используется для лечения признаков и симптомов ревматоидного артрита у взрослых . [ 17 ] Нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды можно комбинировать или продолжать (если они уже применялись) с азатиоприном, но комбинация с другими БПВП не рекомендуется. [ 14 ]

Воспалительное заболевание кишечника

[ редактировать ]

Азатиоприн использовался для лечения хронической активной болезни Крона от умеренной до тяжелой степени. [ 18 ] для поддержания клинической ремиссии (отсутствия активности заболевания) у кортикостероидозависимых пациентов, [ 19 ] и принести пользу людям с фистулизирующейся болезнью Крона. [ 20 ] Действие начинается медленно, и для достижения клинического ответа может потребоваться несколько месяцев. [ 18 ]

Лечение азатиоприном связано с повышенным риском развития лимфомы , но неясно, связано ли это с приемом препарата или предрасположенностью к болезни Крона. [ 21 ] Более низкие дозы азатиоприна используются в качестве терапии у детей с рефрактерной или кортикостероид-зависимой болезнью Крона, не вызывая при этом многих побочных эффектов. [ 22 ] Его также можно использовать для предотвращения обострений у людей с язвенным колитом . [ 23 ]

Другие

[ редактировать ]

Азатиоприн иногда используется при системной красной волчанке, требуя поддерживающей дозы преднизолона 15 мг или выше у тех, у кого наблюдаются рецидивирующие обострения. [ 24 ]

Он используется в качестве дополнительной терапии при пероральном применении стероидов при пузырчатке и миастении, в качестве «стероидосберегающего» средства. [ 12 ] [ 25 ] [ 26 ] Азатиоприн также используется для поддержания ремиссии у людей, больных гранулематозом с полиангиитом. [ 7 ]

Он может быть очень эффективен при экземе и атопическом дерматите, хотя обычно не используется. [ 12 ] Британское национальное общество по борьбе с экземой называет его средством третьей линии лечения тяжелых и умеренных случаев этих кожных заболеваний. [ 27 ]

Он широко использовался для лечения рассеянного склероза до первой половины 1990-х годов. Обеспокоенность по поводу повышенного риска злокачественных новообразований привела к сокращению использования, однако он все еще используется в поддерживающем лечении людей, у которых часто случаются рецидивы . [ 28 ] 2007 года Кокрейновский обзор показал, что азатиоприн снижает количество рецидивов в первый год лечения и прогрессирование заболевания в первые два-три года и не выявил увеличения заболеваемости раком, а также отметил необходимость прямого сравнения азатиоприна и интерферона бета . противоречивые выводы относительно рака и потенциальных долгосрочных рисков. [ 29 ]

Широко используемой терапией идиопатического легочного фиброза был азатиоприн в сочетании с преднизолоном и N - ацетилцистеином . Исследование 2012 года показало, что результаты при использовании этой комбинации были хуже, чем при использовании плацебо. [ 30 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]
Две генерические таблетки азатиоприна для перорального применения по 50 мг каждая.

Тошнота и рвота являются частыми побочными эффектами, особенно в начале лечения. Такие случаи наблюдаются при приеме азатиоприна после еды или при кратковременном внутривенном введении. Побочные эффекты, которые, вероятно, являются реакциями гиперчувствительности, включают головокружение, диарею, усталость и сыпь . Выпадение волос часто наблюдается у пациентов, перенесших трансплантацию, получающих препарат, но редко происходит при других показаниях. Поскольку азатиоприн подавляет работу костного мозга , у пациентов может развиться анемия и они становятся более восприимчивыми к инфекциям ; регулярный контроль показателей крови . Во время лечения рекомендуется [ 14 ] [ 31 ] Также может возникнуть острый панкреатит , особенно у пациентов с болезнью Крона. [ 32 ] Лечение прекращается у 30% пациентов из-за этих эффектов, но терапевтический лекарственный мониторинг биологически активных метаболитов, т.е. тиопуриновых нуклеотидов, может помочь оптимизировать эффективность и безопасность. Клинически большинство больниц прибегают к ионообменной ЖХ-МС (жидкостная хроматография – масс-спектрометрия), но недавно разработанный подход пористой графитовой углеродной хроматографии, соединенной с масс-спектрометрией, кажется, превосходит в уходе за пациентами в этом отношении. [ 33 ]

он внесен в список Международным агентством по изучению рака ( канцерогенов 1 группы канцерогенен для человека). [ 34 ]

Фармакогенетика

[ редактировать ]

Фермент тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT) отвечает за различные этапы активации и дезактивации механизма действия азатиоприна. [ 35 ] Первым метаболическим этапом, которому азатиоприн подвергается в организме, является превращение в 6-меркаптопурин (6-МП; см. «Фармакокинетика» ), который сам по себе является иммунодепрессантным пролекарством . [ 36 ] [ 37 ] Фермент TPMT частично отвечает за метилирование 6 -MP в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин – это метилирование предотвращает дальнейшее превращение 6-MP в активные цитотоксические метаболиты тиогуаниннуклеотида (TGN). [ 36 ] [ 38 ] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут привести к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, а у людей, гомозиготных или гетерозиготных по этим типам генетических вариаций, могут наблюдаться повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелого угнетения костного мозга ( миелосупрессии ) при прием азатиоприна. [ 39 ] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT , которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой примерно 5%, а это означает, что около 0,25% пациентов гомозиготны по этим вариантам. [ 39 ] [ 40 ] Однако анализ активности TPMT в эритроцитах TPMT или генетический тест могут выявить пациентов со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу азатиоприна или полностью отказаться от приема препарата. [ 39 ] [ 41 ] На этикетке азатиоприна, одобренной FDA, рекомендуется тестирование на активность ТПМТ для выявления пациентов с риском миелотоксичности . [ 42 ] Действительно, тестирование активности ТПМТ является одним из немногих примеров применения фармакогенетики в повседневной клинической практике. [ 43 ] Миссенс-SNP в NUDT15 (например, rs116855232, индуцирующий R139C)) был идентифицирован как причинный фактор AZA-индуцированной лейкопении посредством полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) у жителей Восточной Азии. [ 44 ]

Рак

[ редактировать ]

Азатиоприн внесен в список канцерогенов для человека в 12-м отчете о канцерогенах Национальной токсикологической программы Министерства здравоохранения и социальных служб США , в котором утверждается, что он «известен как канцероген для человека на основании достаточных доказательств канцерогенности, полученных в ходе исследований на людях». [ 45 ] С августа 2009 года FDA США требует размещения на упаковке предупреждений о повышенном риске развития некоторых видов рака. [ 46 ]

Риски, связанные с этим, по-видимому, связаны как с продолжительностью, так и с используемой дозировкой. Люди, которые ранее лечились алкилирующими агентами, могут иметь повышенный риск развития рака при лечении азатиоприном. Эпидемиологические исследования Международного агентства по изучению рака предоставили «достаточные» доказательства канцерогенности азатиоприна у человека ( группа 1 ). [ 47 ] хотя методология прошлых исследований и возможные основные механизмы подвергаются сомнению. [ 48 ]

Различные заболевания, требующие трансплантации, сами по себе могут увеличивать риск развития неходжкинской лимфомы , плоскоклеточного рака кожи, гепатобилиарной карциномы и мезенхимальных опухолей , к которым азатиоприн может добавить дополнительный риск. Те, кто получает азатиоприн от ревматоидного артрита, могут иметь меньший риск, чем те, кто перенес трансплантацию. [ 34 ]

о случаях гепатоселезеночной Т-клеточной лимфомы – редкого типа лимфомы Сообщалось – у пациентов, принимавших азатиоприн. Большинство из них наблюдалось у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника . Подростки и молодые взрослые мужчины составляли большинство случаев. [ 49 ] У них было очень агрессивное течение заболевания, и, за одним исключением, они умерли от лимфомы. FDA потребовало внести изменения в маркировку, чтобы информировать пользователей и врачей о проблеме. [ 50 ]

Рак кожи

[ редактировать ]

У пациентов, перенесших трансплантацию, рак кожи встречается в 50–250 раз чаще, чем в общей популяции, и от 60 до 90% пациентов заболевают через 20 лет после трансплантации. Использование иммунодепрессантов, в том числе азатиоприна, при трансплантации органов связано с повышенным уровнем развития рака кожи. [ 51 ] Азатиоприн вызывает накопление 6-тиогуанина (6-ТГ) в ДНК пациентов, что может спровоцировать рак, когда пациент впоследствии подвергается воздействию ультрафиолетового света . Было обнаружено, что пациенты, принимавшие азатиоприн, были аномально чувствительны к УФА-излучению. [ 52 ]

Передозировка

[ редактировать ]

Большие разовые дозы обычно хорошо переносятся; у пациента, принимавшего азатиоприн в дозе 7,5 г (150 таблеток), не наблюдалось никаких значимых симптомов, кроме рвоты, незначительного снижения количества лейкоцитов и незначительных изменений показателей функции печени. Основными симптомами длительной передозировки являются инфекции неясного происхождения, язвы во рту и спонтанные кровотечения, которые являются последствиями подавления функции костного мозга. [ 31 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Другие аналоги пурина, такие как аллопуринол , ингибируют ксантиноксидазу , фермент, расщепляющий азатиоприн, тем самым увеличивая токсичность азатиоприна. [ 53 ] Однако было показано, что низкие дозы аллопуринола безопасно повышают эффективность азатиоприна, особенно у лиц, не реагирующих на воспалительные заболевания кишечника. [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] Это все еще может привести к снижению количества лимфоцитов и более высокому уровню инфекции, поэтому комбинация требует тщательного мониторинга. [ 57 ] [ 58 ]

Азатиоприн снижает действие антикоагулянта варфарина и недеполяризующих миорелаксантов , но усиливает эффект деполяризующих миорелаксантов. [ 31 ] Он также может влиять на ниацин (витамин B 3 ), что приводит по крайней мере к одному случаю пеллагры и фатальной медуллярной аплазии. [ 59 ]

Беременность и кормление грудью

[ редактировать ]

Азатиоприн может вызвать врожденные дефекты. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] Популяционное исследование 2003 года в Дании показало, что использование азатиоприна и родственного ему меркаптопурина привело к семикратному увеличению частоты аномалий развития плода, а также к 20-кратному увеличению числа выкидышей . [ 63 ] Сообщалось также о врожденных дефектах у ребенка, отец которого принимал азатиоприн. [ 64 ] Хотя адекватных и хорошо контролируемых исследований на людях не проводилось, при введении животным в дозах, эквивалентных дозам для человека, наблюдался тератогенез. [ 65 ] Пациентам, перенесшим трансплантацию, которые уже принимают этот препарат, не следует прекращать прием после наступления беременности. Это контрастирует с разработанными позже препаратами такролимус и микофенолат, которые противопоказаны во время беременности. [ 60 ]

Традиционно, как и для всех цитотоксических препаратов , производитель советует не кормить грудью во время приема азатиоприна, но в «категории риска лактации», о которой сообщил Томас Хейл в своей книге «Лекарства и материнское молоко» , азатиоприн указан как «L3», что называется «умеренно безопасным». [ 66 ]

Фармакология

[ редактировать ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]
Метаболический путь азатиоприна (АЗА). [ 67 ] [ 68 ] Активные метаболиты выделены.

Азатиоприн всасывается из кишечника примерно на 88%. Биодоступность сильно различается у разных пациентов, от 30 до 90%, поскольку препарат частично инактивируется в печени. Наивысшие концентрации в плазме крови, считая не только самого препарата, но и его метаболитов, достигаются через 1–2 часа, а средний период полувыведения из плазмы составляет 26–80 минут для азатиоприна и 3–5 часов для препарата плюс метаболиты. От 20 до 30% связываются с белками плазмы во время циркуляции в кровотоке. [ 12 ] [ 31 ] [ 69 ] [ 70 ]

Азатиоприн — это пролекарство , вещество, которое само по себе не является активным лекарственным средством, но активируется в организме. Это происходит в несколько этапов; сначала он медленно и почти полностью превращается в 6-меркаптопурин (6-МП) путем восстановительного расщепления тиоэфира ( –S– ) . Это опосредуется глутатионом и подобными соединениями в стенке кишечника, печени и эритроцитах без помощи ферментов. 6-MP метаболизируется аналогично природным пуринам, образуя тиогуанозинтрифосфат ( TGTP) и тиодезоксигуанозинтрифосфат ( TdGTP) через тиоинозинмонофосфат (TIMP) и несколько других промежуточных продуктов. На втором пути атом серы 6-МП и ТИМП метилируется . Конечными продуктами метаболизма азатиоприна являются тиомочевая кислота (38%) и различные метилированные и гидроксилированные пурины, которые выводятся с мочой. [ 40 ] [ 69 ] [ 70 ]

Механизм действия

[ редактировать ]

Азатиоприн ингибирует синтез пуринов . Пурины необходимы для производства ДНК и РНК. Ингибируя синтез пуринов, меньше ДНК и РНК вырабатывается для синтеза лейкоцитов , что вызывает иммуносупрессию.

Азатиоприн превращается в тканях в 6-МП, часть которого, в свою очередь, превращается в 6-тиогуанин путем присоединения аминогруппы. И 6-МП, и 6-тиогуанин конъюгируются с рибозой , а затем фосфорилируются с образованием нуклеотидов тиоинозиновой кислоты и тиогуаниловой кислоты соответственно. [ 13 ] Эти нуклеотиды маскируются соответственно под инозиновую кислоту и гуаниловую кислоту ; первый является отправной точкой биосинтеза пуриновых нуклеотидов, а второй является одним из строительных блоков ДНК и РНК.

  • Нуклеотиды включаются во вновь синтезированную (но нефункциональную) ДНК, останавливая репликацию .
  • Нуклеотиды ингибируют глутамин- фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу (GPAT), один из ферментов, участвующих в биосинтезе пуринов , одном из ранних этапов синтеза ДНК и РНК. Они достигают ингибирования GPAT посредством формы отрицательной обратной связи, называемой ингибированием продукта . [ 71 ] Поскольку активно реплицирующиеся клетки (такие как раковые клетки, Т-клетки и В-клетки иммунной системы ) наиболее активно синтезируют пурины и создают новую ДНК, эти клетки подвергаются наиболее сильному воздействию. [ 72 ] [ 12 ]
  • Часть нуклеотидов дополнительно фосфорилируется до трифосфатных форм. Они связываются с GTP -связывающим белком Rac1 , блокируя синтез белка Bcl-xL , тем самым отправляя активированные Т-клетки и мононуклеарные клетки в апоптоз (запрограммированную гибель клеток). Повышенный апоптоз мононуклеарных клеток наблюдается у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, получающих азатиоприн. [ 72 ]

Химия

[ редактировать ]

Азатиоприн представляет собой тиопурин, связанный со вторым гетероциклом ( производным имидазола ) через тиоэфир . Это бледно-желтое твердое вещество со слегка горьким вкусом и температурой плавления 238–245 °C. Он практически нерастворим в воде и лишь незначительно растворим в липофильных растворителях, таких как хлороформ, этанол и диэтиловый эфир. Растворяется в щелочных водных растворах, где гидролизуется до 6-меркаптопурина. [ 69 ]

Азатиоприн синтезируют из 5-хлор-1-метил-4-нитро-1Н - имидазола и 6-меркаптопурина в диметилсульфоксиде . [ 73 ] Синтез первого начинается с амида из метиламина и диэтилоксалата , который затем циклизуется и хлорируется пентахлоридом фосфора ; [ 74 ] нитрогруппа серной вводится с и азотной кислотой .

Весь процесс синтеза азатиоприна

История

[ редактировать ]

Азатиоприн был синтезирован Джорджем Гербертом Хитчингсом и Гертрудой Элион в 1957 году (названный BW 57-322) для производства 6-МП в метаболически активной, но замаскированной форме, и сначала использовался в качестве химиотерапевтического препарата. [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]

Роберт Шварц исследовал влияние 6-МП на иммунный ответ в 1958 году и обнаружил, что он глубоко подавляет образование антител при введении кроликам вместе с антигенами . [ 78 ] После работы сэра Питера Медавара и Гертруды Элион по открытию иммунологической основы отторжения пересаженных тканей и органов, а также исследований Шварца по 6-MP, сэр Рой Калн , британский пионер трансплантологии, представил 6-MP в качестве экспериментального иммунодепрессанта. для почек и трансплантации сердца . [ 79 ] Когда Кальн попросил Элион предоставить для исследования родственные соединения, она предложила азатиоприн, который впоследствии оказался более эффективным (как эффективный и менее токсичный для костного мозга). [ 75 ] [ 12 ]

В апреле 1962 года при использовании схем, состоящих из азатиоприна и преднизолона, трансплантация почек неродственным реципиентам (аллотрансплантация) впервые оказалась успешной. [ 12 ] [ 80 ] В течение многих лет такая двойная терапия азатиоприном и глюкокортикоидами была стандартной схемой лечения отторжения, пока в 1978 году в клиническую практику не был введен циклоспорин (в том числе Калне).

Циклоспорин в настоящее время частично заменил азатиоприн из-за более длительного времени выживания, особенно при трансплантациях сердца. [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] Более того, несмотря на значительно более высокую стоимость, микофенолата мофетил все чаще используется вместо азатиоприна при трансплантации органов, поскольку он связан с меньшим подавлением костного мозга, меньшим количеством оппортунистических инфекций и меньшей частотой острого отторжения. [ 16 ] [ 84 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Азатиоприн» . Словарь Merriam-Webster.com . Мерриам-Вебстер.
  2. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  3. ^ «Джаемпи ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 20 апреля 2021 г. Проверено 4 марта 2023 г.
  4. ^ «Информация о продукте Джаемпи» . Союзный реестр лекарственных средств . Проверено 3 марта 2023 г.
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Азатиоприн» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 августа 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  6. ^ Аксельрад Дж. Э., Лихтигер С., Яйник В. (май 2016 г.). «Воспалительные заболевания кишечника и рак: роль воспаления, иммуносупрессии и лечения рака» . Всемирный журнал гастроэнтерологии (обзор). 22 (20): 4794–4801. дои : 10.3748/wjg.v22.i20.4794 . ПМЦ   4873872 . ПМИД   27239106 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Певица О, МакКьюн WJ (май 2017 г.). «Новая информация о поддерживающей терапии гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом». Современное мнение в ревматологии . 29 (3): 248–253. doi : 10.1097/BOR.0000000000000382 . ПМИД   28306595 . S2CID   35805200 .
  8. ^ Джордан Н., Д'Круз Д. (2016). «Текущие и новые варианты лечения волчанки» . Иммуномишени и терапия . 5 :9–20. дои : 10.2147/ITT.S40675 . ПМЦ   4970629 . ПМИД   27529058 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с Сами Н (2016). Аутоиммунные буллезные заболевания: подход и лечение . Спрингер. п. 83. ИСБН  9783319267289 . Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 г.
  10. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ «Азатиоприн – статистика применения препарата» . КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  12. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Патель А.А., Сверлик Р.А., МакКолл, Колорадо (сентябрь 2006 г.). «Азатиоприн в дерматологии: прошлое, настоящее и будущее». Журнал Американской академии дерматологии . 55 (3): 369–389. дои : 10.1016/j.jaad.2005.07.059 . ПМИД   16908341 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Эванс МЫ (апрель 2004 г.). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и тиопуриновая терапия». Терапевтический лекарственный мониторинг . 26 (2): 186–191. дои : 10.1097/00007691-200404000-00018 . ПМИД   15228163 . S2CID   34015182 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с д Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (январь 2012 г.). «Азатиоприн, Азатиоприн натрия». Информация о препаратах AHFS, 2012 г. Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. ISBN  978-1-58528-267-8 .
  15. ^ Нюйттенс Дж., Харпер Дж., Дженретт Дж. М., Турриси А. Т. (январь 2005 г.). «Результаты лучевой терапии при отторжении почечного трансплантата, рефрактерном к химической иммуносупрессии». Лучевая терапия и онкология . 74 (1): 17–19. дои : 10.1016/j.radonc.2004.08.011 . ПМИД   15683663 .
  16. ^ Перейти обратно: а б Ремуцци Г., Лести М., Готти Е., Ганева М., Димитров Б.Д., Эне-Иордаке Б. и др. (август 2004 г.). «Микофенолата мофетил по сравнению с азатиоприном для профилактики острого отторжения при трансплантации почки (MYSS): рандомизированное исследование». Ланцет . 364 (9433): 503–512. дои : 10.1016/S0140-6736(04)16808-6 . ПМИД   15302193 . S2CID   22033113 .
  17. ^ Суарес-Альмасор М.Э., Спунер С., Белсек Э. (2000). Суарес-Альмасор М.Э. (ред.). «Азатиоприн для лечения ревматоидного артрита» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2010 (4): CD001461. дои : 10.1002/14651858.CD001461 . ПМЦ   8406472 . ПМИД   11034720 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Сэндборн WJ (1998). «Азатиоприн: современное состояние лечения воспалительных заболеваний кишечника». Скандинавский журнал гастроэнтерологии. Добавка . 225 (234): 92–99. дои : 10.1080/003655298750027290 . ПМИД   9515759 .
  19. ^ Бьянконе Л., Тости С., Фина Д., Фантини М., Де Нигрис Ф., Джеремия А. и др. (июнь 2003 г.). «Обзорная статья: поддерживающее лечение болезни Крона». Алиментарная фармакология и терапия . 17 (Приложение 2): 31–37. дои : 10.1046/j.1365-2036.17.s2.20.x . ПМИД   12786610 . S2CID   23554085 .
  20. ^ Рутгертс П. (октябрь 2004 г.). «Обзорная статья: лечение перианальных свищей при болезни Крона» . Алиментарная фармакология и терапия . 20 (Приложение 4): 106–110. дои : 10.1111/j.1365-2036.2004.02060.x . ПМИД   15352905 . S2CID   71968695 .
  21. ^ Кандиел А., Фрейзер А.Г., Корелитц Б.И., Бренсингер С., Льюис Дж.Д. (август 2005 г.). «Повышенный риск лимфомы среди пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, получающих азатиоприн и 6-меркаптопурин» . Гут . 54 (8): 1121–1125. дои : 10.1136/gut.2004.049460 . ПМЦ   1774897 . ПМИД   16009685 .
  22. ^ Киршнер Б.С. (октябрь 1998 г.). «Безопасность азатиоприна и 6-меркаптопурина у педиатрических пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника» . Гастроэнтерология . 115 (4): 813–821. дои : 10.1016/S0016-5085(98)70251-3 . ПМИД   9753482 .
  23. ^ Тиммер А., Паттон П.Х., Чанд Н., Макдональд Дж.В., Макдональд Дж.К. (май 2016 г.). «Азатиоприн и 6-меркаптопурин для поддержания ремиссии при язвенном колите» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2016 (5): CD000478. дои : 10.1002/14651858.CD000478.pub4 . ПМК   7034525 . ПМИД   27192092 .
  24. ^ Абу-Шакра М., Шенфельд Ю. (2001). «Терапия азатиоприном больных системной красной волчанкой». Волчанка . 10 (3): 152–153. дои : 10.1191/096120301676669495 . ПМИД   11315344 . S2CID   71558242 .
  25. ^ Ольшевска М., Колацинска-Страз З., Сулей Дж., Лабекка Х., Цвикла Дж., Наторска У. и др. (2007). «Эффективность и безопасность циклофосфамида, азатиоприна и циклоспорина (циклоспорина) в качестве вспомогательных препаратов при пузырчатке обыкновенной». Американский журнал клинической дерматологии . 8 (2): 85–92. дои : 10.2165/00128071-200708020-00004 . ПМИД   17428113 . S2CID   10699017 .
  26. ^ Ричман Д.П., Агиус М.А. (декабрь 2003 г.). «Лечение аутоиммунной миастении». Неврология . 61 (12): 1652–1661. дои : 10.1212/01.wnl.0000098887.24618.a0 . ПМИД   14694025 . S2CID   24755812 .
  27. ^ Меггитт С.Дж., Грей Дж.К., Рейнольдс, Нью-Джерси (март 2006 г.). «Азатиоприн, дозированный за счет активности тиопуринметилтрансферазы, при атопической экземе средней и тяжелой степени: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 367 (9513): 839–846. дои : 10.1016/S0140-6736(06)68340-2 . ПМИД   16530578 . S2CID   1616660 .
  28. ^ Казетта I, Юлиано Дж., Филиппини Дж. (февраль 2009 г.). «Азатиоприн при рассеянном склерозе». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 80 (2): 131–2, обсуждение 132. doi : 10.1136/jnnp.2008.144972 . ПМИД   19151017 . S2CID   207001537 .
  29. ^ Казетта I, Юлиано Дж., Филиппини Дж. (октябрь 2007 г.). «Азатиоприн при рассеянном склерозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2007 (4): CD003982. дои : 10.1002/14651858.CD003982.pub2 . ПМК   6823213 . ПМИД   17943809 .
  30. ^ Рагху Дж., Анстром К.Дж., Кинг Т.Э., Ласки Дж.А., Мартинес Ф.Дж. (май 2012 г.). «Преднизолон, азатиоприн и N-ацетилцистеин при фиброзе легких» . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (21): 1968–1977. дои : 10.1056/NEJMoa1113354 . ПМЦ   3422642 . ПМИД   22607134 .
  31. ^ Перейти обратно: а б с д Ясек, В., изд. Австрийский кодекс (на немецком языке) (62-е изд.). Вена: Издательство австрийского фармацевта. стр. 4103–9. ISBN  978-3-85200-181-4 .
  32. ^ Веерсма Р.К., Петерс Ф.Т., Остенбруг Л.Е., ван ден Берг А.П., ван Хаастерт М., Плог Р.Дж. и др. (октябрь 2004 г.). «Повышенная заболеваемость панкреатитом, вызванным азатиоприном, при болезни Крона по сравнению с другими заболеваниями». Алиментарная фармакология и терапия . 20 (8): 843–850. дои : 10.1111/j.1365-2036.2004.02197.x . ПМИД   15479355 . S2CID   21873238 .
  33. ^ Печер Д., Зелинкова З., Лусеникова Дж., Пеппеленбош М., Докупилова С., Микусова В. и др. (ноябрь 2020 г.). «Хроматография на основе пористого графита, соединенная с масс-спектрометрией: новая стратегия определения профиля тиопуриновых нуклеотидов у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Аналитика Химика Акта . 1137 (1137): 64–73. Бибкод : 2020AcAC.1137...64P . дои : 10.1016/j.aca.2020.08.064 . ПМИД   33153610 . S2CID   225287631 .
  34. ^ Перейти обратно: а б Международное агентство по исследованию рака (IARC) (1987). «Азатиоприн» . Резюме и оценки (приложение 7): 119. Архивировано из оригинала 4 июня 2006 г.
  35. ^ Дин Л. (2012). «Азатиоприновая терапия и генотип ТПМТ» . В Пратт В.М., МакЛеод Х.Л., Рубинштейн В.С. и др. (ред.). Краткое изложение медицинской генетики . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). ПМИД   28520349 . Идентификатор книжной полки: NBK100661.
  36. ^ Перейти обратно: а б Заза Г., Чеок М., Кринецкая Н., Торн С., Стокко Г., Хеберт Дж.М. и др. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь» . Фармакогенетика и геномика . 20 (9): 573–574. дои : 10.1097/FPC.0b013e328334338f . ПМК   3098750 . ПМИД   19952870 .
  37. ^ Стокко Г., Пелин М., Франка Р., Де Юдицибус С., Куццони Е., Фавретто Д. и др. (апрель 2014 г.). «Фармакогенетика азатиоприна при воспалительных заболеваниях кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (13): 3534–3541. дои : 10.3748/wjg.v20.i13.3534 . ПМЦ   3974520 . ПМИД   24707136 .
  38. ^ Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака» . Современный метаболизм лекарств . 8 (6): 554–562. дои : 10.2174/138920007781368890 . ПМИД   17691917 . Архивировано из оригинала 12 января 2013 г.
  39. ^ Перейти обратно: а б с Реллинг М.В., Гарднер Э.Э., Сэндборн В.Дж., Шмигелов К., Пуи Ч., Йи С.В. и др. (март 2011 г.). «Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопуринметилтрансферазы и дозированию тиопурина» . Клиническая фармакология и терапия . 89 (3). Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики: 387–391. дои : 10.1038/clpt.2010.320 . ПМК   3098761 . ПМИД   21270794 .
  40. ^ Перейти обратно: а б Мучлер Э., Шефер-Кортинг М (2001). Эффекты лекарств (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Научное издательство. стр. 107, 936. ISBN.  978-3-8047-1763-3 .
  41. ^ Пейн К., Ньюман В., Фаргер Э., Трикер К., Брюс И.Н., Оллиер В.Е. (май 2007 г.). «Тестирование ТПМТ в ревматологии: что лучше, чем рутинный мониторинг?» . Ревматология . 46 (5): 727–729. doi : 10.1093/ревматология/kel427 . ПМИД   17255139 .
  42. ^ «Этикетка: Имуран – таблетка азатиоприна» . Архивировано из оригинала 20 октября 2014 года . Проверено 19 октября 2014 г.
  43. ^ Ван Л., Пеллимаунтер Л., Вайншильбоум Р., Джонсон Дж.А., Хеберт Дж.М., Альтман Р.Б. и др. (июнь 2010 г.). «Очень важное резюме фармакогена: тиопурин-S-метилтрансфераза» . Фармакогенетика и геномика . 20 (6): 401–405. дои : 10.1097/FPC.0b013e3283352860 . ПМК   3086840 . ПМИД   20154640 .
  44. ^ Ян С.К., Хонг М., Пэк Дж., Чой Х., Чжао В., Юнг Ю. и др. (сентябрь 2014 г.). «Распространенный миссенс-вариант NUDT15 приводит к восприимчивости к тиопурин-индуцированной лейкопении» . Природная генетика . 46 (9): 1017–1020. дои : 10.1038/ng.3060 . ПМЦ   4999337 . ПМИД   25108385 .
  45. ^ Национальная программа токсикологии (10 июня 2011 г.). «Доклад о канцерогенах – двенадцатое издание – 2011 г.» . Национальная программа токсикологии . Архивировано (PDF) из оригинала 16 июля 2012 года . Проверено 20 июня 2012 г.
  46. ^ «FDA: Для блокаторов TNF необходимы предупреждения о раке» . FDA. 4 августа 2009 года. Архивировано из оригинала 3 июля 2012 года . Проверено 20 июня 2012 г.
  47. ^ Международное агентство по исследованию рака (IARC) (1981). «Азатиоприн – 5. Краткое изложение представленных данных и оценка» . Резюме и оценки . 26 : 47. Архивировано из оригинала 06 сентября 2006 г.
  48. ^ Гомбар В.К., Энслейн К., Блейк Б.В. (май 1993 г.). «Канцерогенность азатиоприна: исследование S-AR». Мутационные исследования . 302 (1): 7–12. дои : 10.1016/0165-7992(93)90083-8 . ПМИД   7683109 .
  49. ^ Макговерн Д.П., Джуэлл Д.П. (август 2005 г.). «Риски и преимущества терапии азатиоприном» . Гут . 54 (8): 1055–1059. дои : 10.1136/gut.2004.053231 . ПМЦ   1774869 . ПМИД   16009676 .
  50. ^ «Имуран (азатиоприн) таблетки и инъекции» . FDA. Май 2011. Архивировано из оригинала 2 марта 2012 года . Проверено 20 июня 2012 г.
  51. ^ «Предупреждение о раке кожи для органных препаратов» . Би-би-си онлайн . Новости Би-би-си . 15 сентября 2005 года. Архивировано из оригинала 14 октября 2012 года . Проверено 10 июня 2012 г.
  52. ^ О'Донован П., Перретт С.М., Чжан Х., Монтанер Б., Сюй Ю.З., Харвуд Калифорния. и др. (сентябрь 2005 г.). «Азатиоприн и УФА-излучение вызывают мутагенное окислительное повреждение ДНК» . Наука . 309 (5742): 1871–1874. Бибкод : 2005Sci...309.1871O . дои : 10.1126/science.1114233 . ПМК   2426755 . ПМИД   16166520 .
  53. ^ Сахасранаман С., Ховард Д., Рой С. (август 2008 г.). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии . 64 (8): 753–767. дои : 10.1007/s00228-008-0478-6 . ПМИД   18506437 . S2CID   27475772 .
  54. ^ Чокайр П., Дули Дж., Симмондс Х.А., Кэмерон Дж.С., Янез Л., Арап С. и др. (июль 1993 г.). «Низкие дозы аллопуринола плюс азатиоприн/циклоспорин/преднизолон, новый режим иммуносупрессии». Ланцет . 342 (8863): 83–84. дои : 10.1016/0140-6736(93)91287-В . ПМИД   8100914 . S2CID   13419507 .
  55. ^ Воробей М.П., ​​Ханде С.А., Фридман С., Лим В.К., Редди С.И., Као Д. и др. (сентябрь 2005 г.). «Аллопуринол безопасно и эффективно оптимизирует метаболиты тиогуанина у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, не реагирующих на азатиоприн и меркаптопурин» . Алиментарная фармакология и терапия . 22 (5): 441–446. дои : 10.1111/j.1365-2036.2005.02583.x . ПМИД   16128682 . S2CID   9356163 .
  56. ^ Воробей М.П., ​​Ханде С.А., Фридман С., Цао Д., Ханауэр С.Б. (февраль 2007 г.). «Влияние аллопуринола на клинические результаты при воспалительных заболеваниях кишечника, не реагирующих на азатиоприн или 6-меркаптопурин» . Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 5 (2): 209–214. дои : 10.1016/j.cgh.2006.11.020 . ПМИД   17296529 .
  57. ^ Говани С.М., Хиггинс П.Д. (октябрь 2010 г.). «Комбинация тиопуринов и аллопуринола: побочные эффекты и клиническая польза при ВЗК» . Журнал Крона и колита . 4 (4): 444–449. дои : 10.1016/j.crohns.2010.02.009 . ПМК   3157326 . ПМИД   21122542 .
  58. ^ Ансари А., Патель Н., Сандерсон Дж., О'Донохью Дж., Дули Дж.А., Флорин Т.Х. (март 2010 г.). «Низкие дозы азатиоприна или меркаптопурина в сочетании с аллопуринолом могут обойти многие побочные реакции на лекарства у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника» . Алиментарная фармакология и терапия . 31 (6): 640–647. дои : 10.1111/j.1365-2036.2009.04221.x . ПМИД   20015102 . S2CID   6000856 .
  59. ^ Оливейра А., Санчес М., Селорес М. (октябрь 2011 г.). «Пеллагра, вызванная азатиоприном». Журнал дерматологии . 38 (10): 1035–1037. дои : 10.1111/j.1346-8138.2010.01189.x . ПМИД   21658113 . S2CID   3396280 .
  60. ^ Перейти обратно: а б Мехта Д.К. и др. ( Фармацевтическое общество Великобритании ) (март 2003 г.). Британский национальный формуляр, выпуск 45 . Лондон : Британская медицинская ассоциация . ISBN  978-0-85369-555-4 .
  61. ^ Клири Б.Дж., Каллин Б. (июль 2009 г.). «Использование азатиоприна на ранних сроках беременности и исходы беременности». Исследование врожденных дефектов. Часть A. Клиническая и молекулярная тератология . 85 (7): 647–654. дои : 10.1002/bdra.20583 . ПМИД   19343728 .
  62. ^ Тагац Г.Е., Симмонс Р.Л. (январь 1975 г.). «Беременность после трансплантации почки». Анналы внутренней медицины . 82 (1): 113–114. дои : 10.7326/0003-4819-82-1-113 . ПМИД   799904 .
  63. ^ Норгорд Б., Педерсен Л., Фонагер К., Расмуссен С.Н., Соренсен Х.Т. (март 2003 г.). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование» . Алиментарная фармакология и терапия . 17 (6): 827–834. дои : 10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x . ПМИД   12641505 . S2CID   25314258 .
  64. ^ Таллент М.Б., Симмонс Р.Л., Наджарян Дж.С. (март 1970 г.). «Врожденные дефекты у ребенка мужского пола, перенесшего трансплантат почки». ДЖАМА . 211 (11): 1854–1855. дои : 10.1001/jama.211.11.1854 . ПМИД   4905893 .
  65. ^ Полифка Дж. Э., Фридман Дж. М. (май 2002 г.). «Обновление тератогена: азатиоприн и 6-меркаптопурин». Тератология . 65 (5): 240–261. CiteSeerX   10.1.1.566.7676 . дои : 10.1002/тера.10043 . ПМИД   11967923 .
  66. ^ Хейл Т.В. (апрель 2010 г.). Лекарства и материнское молоко: Руководство по лактационной фармакологии . Хейл Паб. ISBN  978-0-9823379-9-8 .
  67. ^ Кронштейн Б.Н. (ноябрь 2004 г.). «Фармакогенетика при ревматических заболеваниях» . Анналы ревматических болезней . 63 (Приложение 2): ii25–ii27. дои : 10.1136/ard.2004.028217 . ПМЦ   1766779 . ПМИД   15479867 .
  68. ^ Карран П., Аттард Н. (январь 2008 г.). «Тиопурины в современной медицинской практике: молекулярные механизмы и вклад в лечение рака». Обзоры природы. Рак . 8 (1): 24–36. дои : 10.1038/nrc2292 . ПМИД   18097462 . S2CID   23327335 .
  69. ^ Перейти обратно: а б с Диннендал В., Фрике У., ред. (2011). Профили лекарств (на немецком языке). Том 2 (25-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN  978-3-7741-9846-3 .
  70. ^ Перейти обратно: а б Штайнхильбер Д., Шуберт-Жсилавеч М., Рот Х.Дж. (2005). Медицинская химия (на немецком языке). Штутгарт: Издательство немецкого фармацевта. п. 340. ИСБН  978-3-7692-3483-1 .
  71. ^ «Путь азатиоприна» . База данных путей малых молекул. Архивировано из оригинала 2 июля 2012 года . Проверено 31 августа 2012 г.
  72. ^ Перейти обратно: а б Мальцман Дж. С., Корецкий Г. А. (апрель 2003 г.). «Азатиоприн: старый препарат, новые действия» . Журнал клинических исследований . 111 (8): 1122–1124. дои : 10.1172/JCI18384 . ПМК   152947 . ПМИД   12697731 .
  73. ^ Патент США 3056785 , GH Hitchings; Yonkers & GB Elion, «Производные пурина», выпущено 6 октября 1962   г.
  74. ^ Бликке Ф.Ф., Годт Х.К. (1954). «Диуретики. I. 3-замещенные параксантины». Журнал Американского химического общества . 76 (14): 3653–3655. дои : 10.1021/ja01643a015 .
  75. ^ Перейти обратно: а б Элион ГБ (апрель 1989 г.). «Пуриновый путь к химиотерапии». Наука . 244 (4900): 41–47. Бибкод : 1989Sci...244...41E . дои : 10.1126/science.2649979 . ПМИД   2649979 .
  76. ^ Элион ГБ, Каллахан С.В., Хитчингс Г.Х., Рандлс Р.В. (июль 1960 г.). «Метаболизм 2-амино-6-[(1-метил-4-нитро-5-имидазолил)тио]пурина (BW 57-323) у человека». Отчеты о химиотерапии рака . 8 : 47–52. ПМИД   13849699 .
  77. ^ Тирш Дж. Б. (декабрь 1962 г.). «Влияние 6-(1'-метил-4'-нитро-5'-имидазолил)меркаптопурина и 2-амино-6-(1'-метил-4'-нитро-5'-имидазолил)меркаптопурина на крысиный помет внутриутробно». Журнал репродукции и фертильности . 4 (3): 297–302. дои : 10.1530/jrf.0.0040297 . ПМИД   13980986 .
  78. ^ Шварц Р., Стек Дж., Дамешек В. (октябрь 1958 г.). «Влияние 6-меркаптопурина на выработку антител». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 99 (1): 164–167. дои : 10.3181/00379727-99-24281 . ПМИД   13601801 . S2CID   8043359 .
  79. ^ Кальн Р.Ю. (февраль 1960 г.). «Отторжение гомотрансплантатов почек. Ингибирование у собак 6-меркаптопурином». Ланцет . 1 (7121): 417–418. дои : 10.1016/S0140-6736(60)90343-3 . ПМИД   13807024 .
  80. ^ Мюррей Дж. Э., Меррилл Дж. П., Харрисон Дж. Х., Уилсон Р. Э., Даммин Г. Дж. (июнь 1963 г.). «Длительная выживаемость гомотрансплантатов почек человека при иммуносупрессивной лекарственной терапии». Медицинский журнал Новой Англии . 268 (24): 1315–1323. дои : 10.1056/NEJM196306132682401 . ПМИД   13936775 .
  81. ^ Баккер Р.К., Холландер А.А., Маллат М.Дж., Брюйн Дж.А., Пол Л.К., де Фейтер Дж.В. (сентябрь 2003 г.). «Переход с циклоспорина на азатиоприн через три месяца снижает частоту хронической нефропатии аллотрансплантата» . Почки Интернешнл . 64 (3): 1027–1034. дои : 10.1046/j.1523-1755.2003.00175.x . ПМИД   12911553 .
  82. ^ Генри М.Л., Соммер Б.Г., Фергюсон Р.М. (ноябрь 1985 г.). «Положительное воздействие циклоспорина по сравнению с азатиоприном при трансплантации трупной почки». Американский журнал хирургии . 150 (5): 533–536. дои : 10.1016/0002-9610(85)90431-3 . ПМИД   2998215 .
  83. ^ Модри Д.Л., Ойер П.Е., Джеймисон С.В., Стинсон Э.Б., Болдуин Дж.К., Рейтц Б.А. и др. (май 1985 г.). «Циклоспорин при трансплантации сердца и сердце-легких». Канадский журнал хирургии. Журнал Canadien de Chirurgie . 28 (3): 274–80, 282. PMID   3922606 .
  84. ^ Вудрофф Р., Яо Г.Л., Мидс С., Бэйлисс С., Риди А., Рафтери Дж. и др. (май 2005 г.). «Клиническая и экономическая эффективность новых режимов иммуносупрессии при трансплантации почки: систематический обзор и исследование моделирования» . Оценка технологий здравоохранения . 9 (21): 1–194. дои : 10.3310/hta9210 . ПМИД   15899149 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Azathioprine&oldid=1233750859"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: d489beffb546f1eb579db7bfa3dcfafd__1720624140
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d4/fd/d489beffb546f1eb579db7bfa3dcfafd.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Azathioprine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)