Дефицит орнитина транскарбамилазы
| Дефицит орнитина транскарбамилазы | |
|---|---|
| Другие имена | ОТСКАЯ ДЕЯСТИТАНИЧЕСКИЙ, ОРНИТИНА Карбамоилтрансфераза Дефицит дефицита. |
 | |
| Структура L-аортина | |
| Специальность | Медицинская генетика , метаболический синдром , педиатрия  |
| Симптомы | Тахипноя , рвота , летаргия , потеря аппетита , ранние утренние головные боли и растерянность . [ 1 ] |
| Осложнения | Печеночная недостаточность , тяжелая гипераммонемическая энцефалопатия , кома , смерть, интеллектуальные и физические нарушения . [ 1 ] |
| Причины | Генетическая мутация . [ 1 ] |
| Диагностический метод | Тесты функции печени , генетическое тестирование и биопсия печени . [ 1 ] |
| Дифференциальный диагноз | Расстройства цикла мочевины , фулминантный гепатит , дефицит цитрина и гиперорнитинемия-гипераммонемия-гомоцитраллинурия синдром . [ 2 ] |
| Уход | Гидратация, аргинин и гемодиализ . [ 1 ] |
| Прогноз | 50% детей с безрезультатным дефицитом умирают. [ 1 ] |
| Частота | 1 на 14 000 до 1 из 77 000 человек. [ 3 ] |
Дефицит орнитина транскарбамилазы, также известный как дефицит OTC, является наиболее распространенным расстройством цикла мочевины у людей. Орнитин -транскарбамилаза , дефектный фермент при этом расстройстве, является конечным ферментом в проксимальной части цикла мочевины , ответственным за преобразование карбамоилфосфата и орнитина в цитруллин . Дефицит OTC наследуется рецессионным способом, то есть означает, что мужчины чаще поражаются, чем женщины.
У людей с тяжелыми поражениями концентрации аммиака быстро увеличиваются, вызывая атаксию , летаргию и смерть без быстрого вмешательства. Дефицит OTC диагностируется с использованием комбинации клинических результатов и биохимического тестирования, в то время как подтверждение часто выполняется с использованием методов молекулярной генетики.
После того, как человеку диагностировали, цель лечения состоит в том, чтобы избежать ускоряющих эпизодов, которые могут вызвать повышенную концентрацию аммиака. Наиболее распространенное лечение сочетает в себе диету с низким белком с агентами по удалению азота. Пересадка печени считается лечебной для этого заболевания. Экспериментальные испытания генной терапии с использованием аденовирусных векторов привели к гибели одного участника Джесси Гелсингер и были прекращены.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Как и в нескольких других метаболических состояниях, дефицит безрезультатно может иметь переменные представления, касающиеся возраста начала и тяжести симптомов. Это составляется при рассмотрении гетерозиготных женщин и возможность нелупинговой инактивации . В классической и наиболее известной презентации мужской ребенок появляется изначально, но ко второму дню жизни они раздражительны, вялые и перестают кормить. Развивается метаболическая энцефалопатия , и это может прогрессировать до комы и смерти без лечения. [ 4 ] Аммиак является только токсичным для мозга, другие ткани могут справиться с повышенными концентрациями аммиака без проблем. [ 5 ]
Более поздние формы дефицита OTC могут иметь переменные презентации. Хотя поздние формы заболевания часто считаются более мягкими, чем классическая детская презентация, любой пострадавший человек подвергается риску эпизода гипераммонемии, который все еще может быть опасным для жизни, если ему представлено соответствующие стрессоры. [ 6 ] Эти пациенты часто бывают с головными болями, тошнотой, рвотой, отсроченным ростом и различными психиатрическими симптомами (путаница, бред, агрессия или самоповреждение ). [ 5 ] Детальная история диетического рациона пораженного человека с недиагностированным дефицитом OTC часто выявляет историю избегания белка. [ 6 ]
Прогноз пациента с тяжелым дефицитом OTC хорошо коррелирует с продолжительностью периода гипераммонемии, а не степени гиперамонемии или наличием других симптомов, таких как судороги. [ 6 ] Даже для пациентов с поздним началом форм заболевания, их общая клиническая картина зависит от степени гиперамонемии, которую они испытали, даже если она остается нераспознанной. [ 5 ]
Генетика
[ редактировать ]Дефицит OTC вызван мутациями в гене OTC , который расположен на Х -хромосоме . [ 7 ] OTC -коды для митохондриального фермента -орнитина транскарбамилазы , которая экспрессируется только в печени. Функциональный фермент состоит из трех идентичных субъединиц. [ 8 ] OTC является последним ферментом в проксимальной части цикла мочевины, который состоит из реакций, которые происходят в митохондриях. Субстраты орнитин реакции, катализируемой орнитин -транскарбамилазой, представляют собой и карбамилфосфат, а продукт - цитруллин . [ 5 ]
Нет общих мутаций, которые вызывают заболевание, однако 10-15% заболеваний, вызывающих мутации, являются делециями. [ 7 ] Он унаследован в рецессионном рецессионном манере, а это означает, что мужчины чаще поражаются, чем женщины. Женщины, которые несут дефектную копию гена, могут быть серьезно затронуты или бессимптомно, в значительной степени в зависимости от случайной природы X. Инактивации [ 7 ] Существует некоторая степень генотипа - корреляция фенотипа с дефицитом OTC, но это зависит от ряда ситуаций. Люди с более мягкими мутациями, часто связанными с заболеванием позднего начала, все еще могут иметь тяжелые заболевания при воздействии достаточного метаболического стресса. Корреляции труднее установить у женщин, поскольку остаточная активность OTC в печени влияет не только природа мутации, но и случайной паттерной инактивацией X. [ 6 ] ОТСУД о дефиците OTC, по оценкам, является наиболее распространенным расстройством цикла мочевины . [ 6 ] Точную частоту трудно рассчитать из -за различных клинических представлений о более поздних форм заболевания. Ранние оценки заболеваемости достигли 1: 14 000 живорождений, однако более поздние исследования снизили эти оценки до приблизительно 1: 60 000 - 1: 72 000. [ 6 ]
Диагноз
[ редактировать ]У лиц с заметной гипераммонемией расстройство цикла мочевины обычно высокое в списке возможных причин. Хотя непосредственное внимание уделяется снижению концентраций аммиака пациента, также является выявление специфической причины повышенного уровня аммиака.
Диагностическое тестирование на дефицит OTC или любой человек с гиперамонемией включает в себя анализ аминокислот плазмы и мочи, анализ органических кислот мочи (для определения наличия или отсутствия оротивной кислоты , а также исключить органическую ацилкарнитины (будут нормальными. при безрезультатном дефиците, но может идентифицировать некоторые другие причины гипераммонемии). Человек с необработанным дефицитом OTC будет показывать снижение концентрации цитруллина и аргинина (потому что блок фермента является проксимальным к этим промежуточным соединениям) и увеличивает оротивную кислоту. [ 4 ] Повышенные концентрации ороатичной кислоты являются результатом накопления карбамоилфосфата . Этот биохимический фенотип (повышенный аммиак, низкий цитруллин и повышенная ороатическая кислота) является классическим для безрецептурного дефицита, но также можно увидеть в неонатальных презентациях дефицита орнитин аминотрансферазы . [ 4 ] Только сильно пораженные мужчины последовательно демонстрируют этот классический биохимический фенотип.
Гетерозиготных женщин могут быть трудно диагностировать. С ростом методов секвенирования молекулярное тестирование стало предпочтительным, особенно когда известно болезнь, вызывающую мутации в семье. [ 7 ] Исторически, гетерозиготные женщины часто диагностировали с использованием вызова аллопуринола . У самки с пониженной ферментной активностью доза перорального аллопуринола будет метаболизирована на рибонуклеотид оксипуринола, который блокирует путем биосинтеза пиримидина . Когда этот индуцированный ферментативный блок объединяется с пониженной физиологической активностью фермента, как это наблюдается у гетерозигот, повышение ороистичной кислоты может использоваться для дифференциации гетерозигот от незатронутых индивидуумов. Этот тест не был универсально эффективным, так как он имел как ложноотрицательные , так и ложно положительные результаты. [ 5 ]
Орнитин -транскарбамилаза экспрессируется только в печени, тем самым выполняя анализ ферментов, чтобы подтвердить диагноз, требует биопсии печени. До того, как молекулярное генетическое тестирование было обычно доступно, это был один из единственных методов подтверждения подозрений на диагноз. В тех случаях, когда был запрошен пренатальный диагноз , была необходима биопсия печени плода, чтобы подтвердить, был ли затронут плод. [ 4 ] Современные молекулярные методы устранили эту потребность, и секвенирование генов в настоящее время является предпочтительным методом диагностики у бессимптомных членов семейства после того, как диагноз был подтвержден в пробанде . [ 6 ] [ 7 ]
Уход
[ редактировать ]Целью лечения для людей, пострадавших от безрецептурного дефицита, является избегание гипераммонемии. Это может быть достигнуто с помощью строго контролируемой диеты с низким содержанием белка, а также профилактического лечения агентами по удалению азота, такими как бензоат натрия . Цель состоит в том, чтобы свести к минимуму потребление азота, позволяя выделить отходы азота с помощью альтернативных путей. [ 7 ] Аргинин, как правило, также дополняется, чтобы улучшить общую функцию цикла мочевины. [ 7 ] Если происходит гипераммонемический эпизод, целью лечения является снижение уровня аммиака человека как можно скорее. В крайних случаях это может включать гемодиализ . [ 4 ]
Генная терапия считалась возможностью для лечения дефицита безрецептуры, и клинические испытания в Университете Пенсильвании проводились в Университете Пенсильвании в конце 1990 -х годов . Они были остановлены после смерти Джесси Гелсингера , молодого человека, участвующего в испытании I фазы, с использованием аденовирусного вектора. [ 9 ] В настоящее время единственным вариантом лечения дефицита OTC является пересадка печени , которая восстанавливает нормальную активность фермента. [ 10 ] Обзор 51 пациента с дефицитом безрецептурного дефицита в 2005 году, перенесших пересадку печени, оценил 5-летнюю выживаемость более 90%. [ 10 ] Тяжелые случаи дефицита OTC обычно оцениваются для пересадки печени в возрасте 6 месяцев. [ 6 ]
Прогноз
[ редактировать ]Ретроспективное исследование в 1999 году 74 случая начала новорожденных показало, что 32 (43%) пациентов умерли во время первого эпизода гипераммонемического. Из тех, кто выжил, менее 20% выжили до 14 лет. Немногие из этих пациентов получали пересадку печени. [ 11 ]
В поп -культуре
[ редактировать ]Дефицит орнитина транскарбамилазы был окончательным диагнозом пациента, получавшего лечение в 15 -м эпизоде 1 -го сезона дома , MD , это также был окончательным диагнозом пациента, который умер в 3 -м эпизоде 3 -го сезона Чикаго Мед .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон Донован, Кэтлин; Гусман, Нилмари (8 августа 2022 г.). «Дефицит орнитина транскарбамилазы» . Statpearls Publishing. PMID 30725942 . Получено 22 октября 2023 года .
- ^ Lichter-Konecki, UTA; Caldovic, Ljubica; Моризоно, Хироки; Симпсон, Кара; Мью, Николас Ах; Маклеод, Эрин (26 мая 2022 г.). «Дефицит орнитина транскарбамилазы» . Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID 24006547 . Получено 22 октября 2023 года .
- ^ «Дефицит орнитина транскарбамилазы: MedlinePlus Genetics» . MedlinePlus . 1 октября 2017 года . Получено 22 октября 2023 года .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и Wraith, JE (2001). «Орнитин карбамоилтрансфераза дефицит» . Архив болезни в детстве . 84 (1): 84–88. doi : 10.1136/adc.84.1.84 . PMC 1718609 . PMID 11124797 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и Уокер, В. (2009). «Токсичность аммиака и ее профилактика в унаследованных дефектах цикла мочевины». Диабет, ожирение и метаболизм . 11 (9): 823–835. doi : 10.1111/j.1463-1326.2009.01054.x . PMID 19531057 . S2CID 25998574 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон глин час Lichter-Konecki, U.; Caldovic, L.; Morizono, H.; Симпсон, К.; Булавка, Ра; Адам, депутат; Птица, ТД; Долан, кр; Fong, Ct; Стивенс К. (1993). «Дефицит орнитина транскарбамилазы». PMID 24006547 .
{{cite journal}}: CITE Journal требует|journal=( помощь ) - ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон глин «#311250 - дефицит орнитина транскарбамилазы, гипераммонемия из -за» . Университет Джона Хопкинса . Получено 2014-01-01 .
- ^ «МРНК человеческого орнитина транскарбамилазы (OTC), полная кодирующая последовательность». Национальная библиотека медицины США.
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|url=( помощь ) - ^ Дикин, CT; Александр, т.е.; Керридж И. (2009). «Принимая риск в клинических исследованиях: становится ли область генной терапии слишком не склонен к риску?» Полем Молекулярная терапия . 17 (11): 1842–1848. doi : 10.1038/mt.2009.223 . PMC 2835028 . PMID 19773741 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Мориока, Д.; Касахара, М.; Takada, Y.; Shirouzu, Y.; Тайра, К.; Sakamoto, S.; Uryuhara, K.; Egawa, H.; Shimada, H.; Танака, К. (2005). «Текущая роль трансплантации печени для лечения расстройств цикла мочевины: обзор всемирной английской литературы и 13 случаев в Киотском университете». Трансплантация печени . 11 (11): 1332–1342. doi : 10.1002/lt.20587 . PMID 16237708 . S2CID 25787334 .
- ^ Maestri, NE; Clissold, D.; Brusilow, SW (1999-03-01). «Неонатальный дефицит орнитина транскарбамилазы: ретроспективный анализ» . Журнал педиатрии . 134 (3): 268–272. doi : 10.1016/s0022-3476 (99) 70448-8 . ISSN 0022-3476 . PMID 10064660 .