Рецептор формилпептида
| рецептор формилпептида 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ФПР1 | ||
| Альт. символы | ФПР; ФМЛП | ||
| ген NCBI | 2357 | ||
| HGNC | 3826 | ||
| МОЙ БОГ | 136537 | ||
| RefSeq | НМ_002029 | ||
| ЮниПрот | P21462 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 19 q13.41 | ||
| |||
| рецептор формилпептида 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ФПР2 | ||
| Альт. символы | ALXR, FMLPX, FPR2/ALX, FPR2A, FPRH1, FPRL1, HM63, LXA4R, RFP | ||
| ген NCBI | 2358 | ||
| HGNC | 3827 | ||
| МОЙ БОГ | 136538 | ||
| RefSeq | НМ_001462 | ||
| ЮниПрот | P25090 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 19 q13.3-13.4 | ||
| |||
| рецептор формилпептида 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ФПР3 | ||
| Альт. символы | ФПРХ2, ФПРЛ2, ФМЛПИ | ||
| ген NCBI | 2359 | ||
| HGNC | 3828 | ||
| МОЙ БОГ | 136539 | ||
| RefSeq | НМ_002030 | ||
| ЮниПрот | P25089 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 19 q13.3-13.4 | ||
| |||
Рецепторы формилпептида ( FPR ) принадлежат к классу рецепторов, связанных с G-белком, участвующих в хемотаксисе . [ 1 ] [ 2 ] У человека существуют три изоформы рецептора формилпептида, каждая из которых кодируется отдельным геном, который называется FPR1 , FPR2 и FPR3 . [ 1 ] Эти рецепторы первоначально были идентифицированы по их способности связывать N-формилпептиды, такие как N -формилметионин, образующиеся в результате деградации бактериальных клеток или клеток-хозяев. [ 3 ] [ 4 ] Следовательно, рецепторы формилпептида участвуют в опосредовании ответа иммунных клеток на инфекцию. Эти рецепторы могут также подавлять иммунную систему при определенных условиях. [ 5 ] Тесная филогенетическая связь передачи сигналов в хемотаксисе и обонянии была недавно доказана путем обнаружения белков, подобных рецептору формилпептида, в качестве отдельного семейства хемосенсоров вомероназальных органов у мышей. [ 6 ] [ 7 ]
как FPR1 . FPR теперь правильно принят Международным союзом фундаментальной и клинической фармакологии [ 2 ]
Открытие
[ редактировать ]Исследования, проведенные в 1970-х годах, показали, что ряд олигопептидов, содержащих N-формилметионин , включая наиболее мощный и самый известный член этого ряда, N-формилметионин-лейцил-фенилаланин (fMLF или fMet-Leu-Phe), стимулирует кроликов и людей. нейтрофилы посредством очевидного рецептор-зависимого механизма мигрируют по направленной схеме в классических лабораторных анализах хемотаксиса . Поскольку эти олигопептиды продуцировались бактериями или синтетическими аналогами таких продуктов, было высказано предположение, что N-формилолигопептиды являются важными хемотатическими факторами, а их рецепторы — важными рецепторами хемотаксических факторов, которые действуют соответственно как сигнальные и сигналораспознающие элементы, инициируя воспалительные реакции в организме. для защиты от бактериальной инвазии. Дальнейшие исследования определили рецептор для N-формилолигопептидов, рецептор формилпептида (FPR), названный так из-за его способности связываться и активироваться олигопептидами. Два рецептора были впоследствии обнаружены и названы FPR1 и FPR2 на основании сходства предсказанной аминокислотной последовательности их генов с последовательностью FPR, а не на какой-либо способности связываться или активироваться формилолигопептидами. Эти три рецептора были переименованы в FPR1, FPR2 и FPR3, и было обнаружено, что они обладают очень разными специфичностями к формилолигопептидам и очень разными функциями, которые включают инициацию воспалительных реакций на N-формильные пептиды, высвобождаемые не только бактериями, но и множество высвобождаемых элементов. тканями хозяина; смягчение и разрешение воспалительных реакций; и, возможно, способствует развитию некоторых неврологических видов рака и ряда неврологических заболеваний. Заболевания, вызванные амилоидом . [ 2 ]
Структура и функции
[ редактировать ]Рецептор формилпептида (FPR) принадлежит к классу рецепторов, обладающих семью гидрофобными трансмембранными доменами. Конформация . FPR стабилизируется за счет нескольких взаимодействий К ним относятся потенциальное образование солевых мостиков между Arg84-Arg205, Lys85-Arg205 и Lys85-Asp284, которые помогают определить трехмерную структуру трансмембранных доменов, а также положительно заряженные остатки (Arg, Lys), которые взаимодействуют с отрицательно заряженными фосфатами. Кроме того, остаток Arg163 может взаимодействовать с лигандсвязывающим карманом второй внеклеточной петли FPR.
Что касается связывания формильного пептида Met-Leu-Phe, существуют дополнительные потенциальные взаимодействия, которые включают взаимодействия водородных связей между Arg84 и Lys85 первой внеклеточной петли и N-формильной группой лиганда, а также пептидным остовом формильной цепи. Met-Leu-Phe, которые могут образовывать аналогичные взаимодействия. Показано, что формил-Met- фрагмент лиганда образует дисульфидные мостики с остатками Cys, а также показано взаимодействие с Arg163. (Важно отметить, что некоторые взаимодействия, которые стабилизируют конформацию рецептора, могут также влиять на связывание лиганда.) Некоторые олигопептиды также были описаны как характерные компоненты, связанные с Asn-s внеклеточной N-концевой части и с лиганд-связывающим карманом вторая внеклеточная петля. Эти компоненты также могут определять или делать более специфичным взаимодействие лиганд-рецептор. [ 7 ] [ 8 ]
-
Схематическая диаграмма рецептора формилпептида 1. Трансмембранные спирали рецептора представлены сине-зелеными цилиндрами, а клеточная мембрана , в которую встроен рецептор, изображена желтым цветом. Внеклеточная сторона клеточной мембраны находится сверху, а внутриклеточная ( цитоплазматическая ) сторона — снизу. Внеклеточные петли FPR, ответственные за связывание N-for-Met-Leu-Phe (Nfor-MLF), показаны красным. -
Сигнальные пути формилпептидного рецептора (FPR).
Сигнальные пути
[ редактировать ]Индукция FPR запускает множественные изменения в эукариотических клетках, включая перестройку цитоскелета , что, в свою очередь, облегчает миграцию клеток и синтез хемокинов . Важные пути, регулируемые FPR, включают:
- Зависимая от G-белка активация фосфолипазы C (PLC), которая приводит к распаду составляющего мембрану фосфолипида, фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфата (PIP2) на инозитол (1,4,5)-трифосфат (IP3) и диацилглицерин ( ДАГ). IP3 — один из наиболее эффективных индукторов Ca 2+ увеличение из цитоплазматических пулов и снаружи клетки за счет открытия Ca 2+ каналы . ДАГ, в свою очередь, является индуктором протеинкиназы С (ПКС).
- Активация регуляторной малой ГТФазы РАС . Активный RAS, в свою очередь, может активировать RAF , киназу Ser/Thr. На следующем этапе митоген-активируемые протеинкиназы активируются (MAP-киназы). (Также известные как киназы, регулируемые внеклеточными сигналами - ERK или киназа MAP/ERK (MEK)). В результате последнего шага ERK1 и ERK2 активируются . Фосфорилированные формы ERK могут продолжать каскад, запуская активацию более взаимодействующих киназ, что приводит к изменению транскрипционной активности в ядре.
- Связывание лиганда с FPR также может индуцировать активацию CD38 , эктофермента поверхностной мембраны. В результате активации НАД + молекулы проникнут в цитоплазму. НАД + превращается в циклическую АДФ-рибозу (cADPR), второй мессенджер , который взаимодействует с рианодиновыми рецепторами (RyR) на поверхности шероховатой эндоплазматической сети . Общий результат процесса — увеличение цитоплазматического Са. 2+ уровни по прямому пути, описанному выше, а также по косвенным путям, таким как открытие Ca 2+ каналы клеточной мембраны. Устойчивое увеличение Ca 2+ необходим для направленной миграции клеток. [ 9 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Мижотт I, Communi D, Пармантье М (декабрь 2006 г.). «Рецепторы формилпептида: беспорядочное подсемейство рецепторов, связанных с G-белком, контролирующих иммунные реакции». Обзоры цитокинов и факторов роста . 17 (6): 501–19. doi : 10.1016/j.cytogfr.2006.09.009 . ПМИД 17084101 .
- ^ Jump up to: а б с Йе Р.Д., Буле Ф., Ван Дж.М., Дальгрен С., Жерар С., Парментье М., Серхан К.Н., Мерфи П.М. (июнь 2009 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXIII. Номенклатура семейства формилпептидных рецепторов (FPR)» . Фармакологические обзоры . 61 (2): 119–61. дои : 10.1124/пр.109.001578 . ПМЦ 2745437 . ПМИД 19498085 .
- ^ Ле Ю, Мерфи П.М., Ван Дж.М. (ноябрь 2002 г.). «Возвращение к формилпептидным рецепторам». Тенденции в иммунологии . 23 (11): 541–8. дои : 10.1016/S1471-4906(02)02316-5 . ПМИД 12401407 .
- ^ Панаро М.А., Аквафредда А., Систо М., Лиси С., Маффионе А.Б., Митоло В. (2006). «Биологическая роль рецепторов N-формилпептида». Иммунофармакология и иммунотоксикология . 28 (1): 103–27. дои : 10.1080/08923970600625975 . hdl : 11586/115781 . ПМИД 16684671 . S2CID 23082578 .
- ^ Браун М.К., Ван Дж.М., Лэхи Э., Рабин Р.Л., Келсолл Б.Л. (июнь 2001 г.). «Активация рецептора формильного пептида пептидом Т-20, полученным из ВИЧ, подавляет выработку интерлейкина-12 p70 моноцитами человека». Кровь . 97 (11): 3531–6. дои : 10.1182/blood.V97.11.3531 . ПМИД 11369647 .
- ^ Ривьер С., Шалле Л., Флюгге Д., Шпер М., Родригес I (май 2009 г.). «Белки, подобные рецептору формилпептида, представляют собой новое семейство вомероназальных хемосенсоров». Природа . 459 (7246): 574–7. Бибкод : 2009Natur.459..574R . дои : 10.1038/nature08029 . ПМИД 19387439 . S2CID 4302009 .
- ^ Jump up to: а б Юань С., Гошдастидер У., Тшасковски Б., Латек Д., Дебински А., Пулавски В., Ву Р., Герке В., Филипек С. (2012). «Роль воды в механизме активации человеческого рецептора 1 N-формилпептида (FPR1) на основе молекулярно-динамического моделирования» . ПЛОС ОДИН . 7 (11): е47114. Бибкод : 2012PLoSO...747114Y . дои : 10.1371/journal.pone.0047114 . ПМЦ 3506623 . ПМИД 23189124 .
- ^ Лала А., Гвинн М., Де Нардин Э (сентябрь 1999 г.). «Функциональная роль консервативных и неконсервативных заряженных остатков человеческого формилпептидного рецептора» . Европейский журнал биохимии . 264 (2): 495–9. дои : 10.1046/j.1432-1327.1999.00647.x . ПМИД 10491096 .
- ^ Партида-Санчес С., Кокейн Д.А., Монард С., Джейкобсон Э.Л., Оппенгеймер Н., Гарви Б., Кассер К., Гудрич С., Ховард М., Хармсен А., Рэндалл Т.Д., Лунд Ф.Е. (ноябрь 2001 г.). «Циклическое производство АДФ-рибозы с помощью CD38 регулирует внутриклеточное высвобождение кальция, внеклеточный приток кальция и хемотаксис в нейтрофилах и необходимо для бактериального клиренса in vivo». Природная медицина . 7 (11): 1209–16. дои : 10.1038/nm1101-1209 . ПМИД 11689885 . S2CID 13239085 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Формилпептидные рецепторы» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 19 июня 2015 г. Проверено 2 ноября 2007 г.
- Формил + пептид + рецептор Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)